Как повреждение ДНК и сенесцентные клетки формируют науку о старении

Наука о старении изучает 15 отдельных биологических признаков, которые определяют, как человеческое тело меняется со временем. Эти взаимосвязанные механизмы включают повреждение ДНК, укорочение теломер, дисбаланс кишечного микробиома и сбои в клеточной переработке. Кроме того, наука о старении помогает объяснить, как изменения образа жизни могут воздействовать на эти биологические пути. Это руководство переводит сложную науку о долголетии в практические выводы для людей, заботящихся о здоровье и ищущих научно обоснованные способы продлить период здоровой жизни. Понимание этих процессов старения дает потенциальную дорожную карту для замедления биологического угасания. Целенаправленное питание, физическая активность, методы снижения стресса и новые научные вмешательства могут помочь оптимизировать биологический процесс, поддающийся изменению.

«Тот, кто хочет есть много, должен есть мало, ибо, питаясь меньше, он проживет дольше и тем самым сможет есть больше»., Луиджи Корнаро (1484–1566)

Исторические взгляды на старение

Старение и обращение процесса старения вспять интриговали людей на протяжении всей истории. Одна из первых задокументированных попыток обратить старение вспять связана с венецианским дворянином Луиджи Корнаро (1467–1566), который опубликовал книгу "The Art of Living Long", описывающую образ жизни для достижения долголетия. В молодости Корнаро вел жизнь, полную излишеств, что к 35 годам привело к многочисленным проблемам со здоровьем. Изменив свой образ жизни, он прожил почти 100 лет.

Первое формальное исследование старения Мохаммада бин Юсуфа аль-Харави было опубликовано Академией медицинских наук средневековой медицины Ибн Сины в 1582 году в его книге Ainul Hayat ("Источник жизни"). Эта книга рассматривала поведенческие факторы и факторы образа жизни, влияющие на старение, включая питание, окружающую среду, жилищные условия и препараты, которые могут увеличивать или снижать темпы старения.

Недавняя история исследований старения

Новейшая история исследований старения — это история научного изучения старения; за последнее столетие эта область развивалась особенно стремительно.

• 1908: Лауреат Нобелевской премии Илья Мечников (1845–1916) открыл фагоцитоз — важнейшую часть иммунной системы — и ввел термин "геронтология".
• 1915-1917: Томас Осборн провел первые систематические эксперименты, чтобы определить влияние ограничения пищи на продолжительность жизни крыс.
• 1930s: Рудольф Шёнхаймер открыл изотопное мечение биомолекул, показав, что все составляющие организма находятся в постоянном состоянии химического обновления.
• 1956: Денхэм Харман представил свободнорадикальную теорию старения, предположив, что организмы стареют из-за накопления окислительных повреждений.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Отмеченные Нобелевской премией открытия касались молекулярной структуры ДНК; лизосом, позднее признанных критически важными для аутофагии; ключевых регуляторов клеточного цикла; того, как хромосомы защищаются теломерами и ферментом теломеразой; того, что зрелые клетки можно перепрограммировать в плюрипотентные; того, как клетки восстанавливают поврежденную ДНК; механизмов аутофагии; и молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм.
• 2019: Дэвид Синклер популяризировал науку о старении своей книгой Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Изначальные девять признаков старения

Изначальные девять признаков старения — это концепция, опубликованная в 2013 году Карлосом Лопесом-Отином и его коллегами, которая выявила и классифицировала клеточные и молекулярные признаки старения.(1) В статье были предложены девять возможных признаков, вносящих вклад в процесс старения и в совокупности определяющих фенотип старения.

В идеале признак должен соответствовать трем критериям:

1. Он должен проявляться в ходе нормального старения.
2. Его экспериментальное усиление должно ускорять старение.
3. Его экспериментальное ослабление должно замедлять нормальный процесс старения и увеличивать продолжительность здоровой жизни.

1. Геномная нестабильность

Внешние физические, химические и биологические агенты непрерывно подвергают целостность и стабильность ДНК испытаниям, а внутренние угрозы, включая ошибки репликации ДНК, спонтанные гидролитические реакции и образование активных форм кислорода, в конечном итоге приводят к накоплению генетических повреждений на протяжении всей жизни.(2-3)

2. Укорочение теломер

Теломеры особенно подвержены возрастным изменениям. Укорочение теломер наблюдается при нормальном старении как у человека, так и у мышей. Теломеры связаны с мультибелковым комплексом, называемым shelterin, который препятствует доступу белков репарации ДНК к теломерам. Без него теломеры репарировались бы как разрывы ДНК, что приводило бы к слиянию хромосом. Повреждение ДНК в теломерах отличается удивительной постоянностью и очень эффективно вызывает сенесценцию.(4-7)

3. Эпигенетические изменения

Многие эпигенетические изменения затрагивают все клетки и ткани на протяжении жизни, будучи обусловлены питанием, химическими веществами, лекарствами, солнечным светом, теплом/холодом, физическими упражнениями и т. д. Эпигенетические изменения включают изменения паттернов метилирования ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и ремоделирование хроматина. Члены семейства сиртуинов (NAD-зависимые деацетилазы белков и АДФ-рибозилтрансферазы) были тщательно изучены как потенциальные антивозрастные факторы. У человека по меньшей мере три представителя семейства сиртуинов, SIRT1, SIRT3 и SIRT6, способствуют здоровому старению.(8-10)

4. Потеря протеостаза

Протеостаз включает механизмы стабилизации правильно свернутых белков, особенно белков семейства теплового шока, и механизмы деградации белков с помощью протеасомы и лизосомы. Многочисленные исследования показали, что старение изменяет протеостаз, приводя к хроническому накоплению несвернутых, неправильно свернутых и агрегированных белков. Они способствуют развитию некоторых возрастных дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.(11-13)

Изображение: Потеря протеостаза. Неспособность повторно свернуть или разрушить несвернутые белки может приводить к их накоплению и агрегации, вызывая протеотоксические эффекты.
Источник: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Нарушение механизмов восприятия питательных веществ

Сигналинг IGF-1 и инсулина, известный как путь IIS, является наиболее эволюционно консервативным путём, контролирующим старение. Помимо пути IIS, участвующего в распознавании глюкозы, существуют еще три дополнительных, связанных и взаимосвязанных системы восприятия питательных веществ: mTOR, чувствующий высокие концентрации аминокислот, AMPK, чувствующий состояния низкой энергетики за счет обнаружения высоких уровней AMP, и сиртуины, чувствующие состояния низкой энергетики за счет обнаружения высоких уровней NAD+. Существуют убедительные данные, что анаболический сигналинг (mTOR, высокий инсулин) ускоряет старение, тогда как снижение сигналинга питательных веществ (AMPK, низкий инсулин) продлевает продолжительность жизни.(14-16)

6. Митохондриальная дисфункция

Установлено, что митохондриальная дисфункция усиливается в процессе старения. Когда организм стареет, эффективность цепи клеточного дыхания снижается, что приводит к утечке электронов и уменьшению выработки АТФ. Снижение эффективности митохондриального биоэнергетического обмена с возрастом может быть результатом множества пересекающихся механизмов, включая уменьшение биогенеза митохондрий, накопление мутаций и делеций в мтДНК, оксидативный стресс митохондриальных белков, дестабилизацию дыхательной цепи, изменения липидного состава митохондриальных мембран и нарушения динамики митохондрий.(17-19)

7. Клеточная сенесценция

Поскольку число сенесцентных клеток увеличивается с возрастом, предполагается, что сенесценция способствует старению. Однако сенесценция необходима для предотвращения распространения и пролиферации поврежденных клеток путем запуска ответа иммунной системы. Этот клеточный контрольный пункт требует эффективной системы замещения клеток, которая включает как удаление сенесцентных клеток, так и мобилизацию клеток-предшественников для восстановления оптимального числа клеток.

Сенесцентные клетки демонстрируют значительные изменения в своем секретоме, который особенно обогащен провоспалительными цитокинами и матриксными металлопротеиназами. Это явление поэтому называют секреторным фенотипом, ассоциированным с сенесценцией (SASP).(20)

8. Истощение стволовых клеток

Взрослые стволовые клетки способны к самообновлению и дифференцировке в несколько типов клеток в пределах ткани. Хотя фенотипы и механизмы сильно различаются, функция всех популяций стволовых клеток снижается с возрастом. Истощение стволовых клеток является общим следствием различных возраст-ассоциированных повреждений и, вероятно, одной из конечных причин клеточного старения.(21)

Исследования на старых мышах выявили общее снижение активности клеточного цикла у гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), что коррелирует с накоплением повреждений ДНК и сверхэкспрессией белков, ингибирующих клеточный цикл (например, p16INK4a). Укорочение теломер также является значимой причиной снижения функции стволовых клеток в процессе старения.(22-24)

9. Измененная межклеточная коммуникация

Клеточное старение происходит также на уровне межклеточной коммуникации. Оно включает нейрогормональную сигнализацию, усиление воспалительных реакций, иммунный надзор за патогенами и премалигнантными клетками, а также изменения во внеклеточной среде.

Старение, обусловленное воспалением, называется inflammaging. Оно может быть следствием множества причин, таких как накопление провоспалительных повреждений тканей, неспособность дисфункциональной иммунной системы эффективно удалять патогены и дефектные клетки хозяина или недостаточный аутофагический ответ.(25)

Возрастные изменения в одной ткани могут приводить к характерному для старения ухудшению состояния соседней ткани. Сенесцентные клетки могут индуцировать сенесценцию в соседних клетках через межклеточные контакты, опосредованные щелевыми соединениями, и процессы с участием активных форм кислорода. Это явление также называют боковым эффектом сенесцентных клеток.(26)

Повышение жесткости внеклеточного матрикса: новый потенциальный признак?

В 2021 году исследователи Alexander Fedintsev и Alexey Moskalev опубликовали статью, посвященную повышению жесткости внеклеточного матрикса (ECM) и накоплению сшивок между долгоживущими молекулами, такими как коллаген и эластин. Они предполагают, что неферментативные химические реакции, такие как гликация, карбамилирование и карбонилирование, вызывают повышение жесткости ECM. Это может даже быть первопричиной нескольких общепринятых признаков старения, таких как клеточная сенесценция.

Эти изменения приводят к образованию аддуктов и сшивок, которые, в свою очередь, вызывают воспаление, фиброз, нарушение тканевых циркадных часов, старение стволовых клеток, и т.д. Ранее уже было установлено, что конечные продукты гликирования (AGEs) имеют патогенное значение в различных тканях и биологических путях организма. Организмы с исключительно большой продолжительностью жизни, такие как гренландские киты, демонстрируют исключительно низкие скорости накопления AGE.(27)

Расширение с 9 до 12 признаков старения

Расширение с 9 до 12 признаков старения относится к обновлению 2023 года рамочной концепции признаков старения, опубликованному в Cell, в котором López-Otín и коллеги добавили 3 новых признака: дисбиоз, хроническое воспаление и нарушенную макроаутофагию.(28)

Исследование 2023 года, "Hallmarks of aging: expanding universe," представляет эти дополнения как расширение существующей модели, увеличивая число признаков с 9 до 12. В этом контексте дисбиоз, хроническое воспаление и нарушенная макроаутофагия определяются как недавно добавленные признаки в обновленной концепции.(28) Сведения об источнике, приведенные в публикации, таковы: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Изображение: Признаки старения.
Источник: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Дисбиоз

Дисбиоз представляет собой дисбаланс микробного сообщества кишечника, приводящий к хроническому воспалению и другим неблагоприятным последствиям для здоровья. С возрастом индивидуальность нашего кишечного микробиома усиливается, и это явление связано с хорошо известными микробными метаболитами, участвующими в иммунной регуляции, воспалении и старении.

В более позднем возрасте у здоровых людей, как правило, сохраняется траектория в сторону особого микробного состава, тогда как у людей с худшим состоянием здоровья наблюдается ослабленный дрейф или его отсутствие. Это подчеркивает критическую роль кишечной микробиоты в процессе старения и позволяет предположить, что модуляция микробиоты может быть перспективным подходом для поддержания здоровья и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний.(29)

11. Хроническое воспаление

Хроническое, или скрытое, воспаление — еще один недавно добавленный признак старения. Хроническое воспаление возникает, когда иммунная система постоянно активирована, что приводит к повреждению тканей и нарушению их функций. С возрастом уровни воспалительных цитокинов и биомаркеров крови, таких как CRP, как правило, повышаются. Это указывает на наличие вялотекущего воспаления, которое является характерным признаком процесса старения. Примечательно, что повышенные уровни IL-6 в кровотоке служат прогностическим биомаркером смертности от всех причин в стареющих человеческих популяциях.(30)

Это подчеркивает важность мониторинга воспаления как критически важного фактора старения и связанных с ним заболеваний. Хроническое воспаление способствует развитию многих возраст-ассоциированных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, рак и сердечно-сосудистые заболевания.

12. Нарушенная макроаутофагия

Нарушенная макроаутофагия (или просто аутофагия) — третий недавно добавленный признак старения. Макроаутофагия представляет собой клеточный процесс, который удаляет поврежденные или дисфункциональные органеллы и белки. Когда макроаутофагия нарушена, эти поврежденные компоненты накапливаются в клетках, что приводит к клеточной дисфункции и заболеваниям.

Аутофагия способствует поддержанию протеостаза и затрагивает небелковые макромолекулы (например, цитозольную ДНК, липиды, гликоген), а также органеллы, такие как митохондрии (мишень митофагии), лизосомы (лизофагии), эндоплазматический ретикулум (ретикулофагии), пероксисомы (пексофагии) и вторгающиеся патогены (ксенофагии). Одной из наиболее значимых причин снижения обновления органелл является возрастное уменьшение аутофагии.(31)

Интеграция признаков

В своем недавнем исследовании López-Otín et al. выдвигают тезис о том, что эти двенадцать фундаментальных признаков старения функционально взаимосвязаны. Эти признаки указывают на ключевые детерминанты, направляющие процесс старения, и взаимосвязаны с восемью основными характеристиками благополучия. Последние относятся к ряду организационных особенностей, таких как пространственная компартментализация, поддержание гомеостаза в течение длительного времени и реакции на нарушения.

Кроме того, признаки старения связаны с восемью предложенными уровнями организации организма. Упомянутые выше факторы в совокупности создают сложное многомерное пространство взаимодействий, которое проясняет некоторые ключевые особенности процесса старения. Понимая эти взаимосвязи и взаимодействия, исследователи могут получить новые представления о механизмах старения, что, в свою очередь, приведет к разработке более эффективных стратегий содействия здоровому старению и повышению качества жизни пожилых людей.

Изображение: Интеграция признаков.
Источник: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Добавляя еще больше: 3 новейших признака старения

По мере развития науки о старении и долголетии иногда бывает трудно успевать за всеми недавними исследованиями, особенно в этой развивающейся области знаний. Тем не менее, есть три новых предложения, которые можно добавить к 12 признакам старения, представленным выше:

13. Измененные механические свойства

Механобиология исследует концепцию того, как старение изменяет механические свойства тканей. Она изучает, как механические силы и изменения механических свойств клеток и тканей способствуют развитию заболеваний и старению. Методы механотерапии, включая самостоятельные практики, такие как растяжка и упражнения на подвижность, могут способствовать восстановлению тканей.(32-33)

14. Увеличение размеров клеток

Увеличение размеров клеток (клеточная гипертрофия) связано со старением и клеточной сенесценцией. Исследования показали, что по мере старения клетки, как правило, увеличиваются в размере, и это изменение может влиять на клеточную функцию. Однако клетки функционируют лучше всего, когда они не увеличены. Соблюдение полноценного рациона, по-видимому, весьма полезно для эффективного противодействия увеличению размеров клеток.(34-35)

15. Дисрегуляция сплайсинга

Дисрегуляция РНК-сплайсинга — один из признаков старения — связана с процессом переписывания генетического кода в матричную РНК (мРНК) перед её последующей трансляцией в белки. С возрастом точность этого процесса сплайсинга может снижаться, что приводит к различным возраст-ассоциированным заболеваниям, таким как рак и диабет 2 типа. Исследования показали, что средиземноморская диета положительно влияет на проблемы, связанные с дисрегуляцией сплайсинга.(36-38)

Заключение

Эти 15 признаков дают основу для понимания сложных биологических процессов старения. Они имеют ключевое значение для разработки природных и медицинских вмешательств, направленных на замедление и потенциальное обращение вспять отдельных аспектов процесса старения.

🔬 Понимание взаимосвязанной природы этих признаков необходимо для разработки комплексных подходов к здоровому старению. По мере того как исследования продолжают развиваться, наше понимание механизмов старения будет углубляться, что потенциально приведет к прорывам не только в увеличении продолжительности жизни, но и healthspan — периода жизни, проведенного в хорошем состоянии здоровья.

Научные ссылки:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.