Wie DNA-Schäden und seneszente Zellen die Wissenschaft des Alterns prägen

Die Alternsforschung untersucht 15 unterschiedliche biologische Kennzeichen, die steuern, wie sich der menschliche Körper im Laufe der Zeit verändert. Zu diesen miteinander verbundenen Mechanismen gehören DNA-Schäden, verkürzte Telomere, Ungleichgewichte im Darmmikrobiom und Störungen des zellulären Recyclings. Darüber hinaus hilft die Alternsforschung zu erklären, wie Lebensstilinterventionen auf diese biologischen Signalwege abzielen können. Dieser Leitfaden übersetzt komplexe Erkenntnisse der Langlebigkeitsforschung in umsetzbare Einsichten für gesundheitsbewusste Menschen, die evidenzbasierte Wege suchen, ihre gesunde Lebensspanne zu verlängern. Das Verständnis dieser Alterungsprozesse bietet einen möglichen Fahrplan, um den biologischen Abbau zu verlangsamen. Gezielte Ernährung, körperliche Aktivität, Techniken zur Stressreduktion und aufkommende wissenschaftliche Interventionen können helfen, einen veränderbaren biologischen Prozess zu optimieren.

„Wer viel essen will, muss wenig essen, denn wer weniger isst, wird länger leben und so mehr essen können.“, Luigi Cornaro (1484 to 1566)

Historische Perspektiven auf das Altern

Altern und die Umkehr des Alterungsprozesses haben die Menschen im Lauf der Geschichte fasziniert. Einer der ersten dokumentierten Versuche, den Alterungsprozess umzukehren, stammt vom venezianischen Adligen Luigi Cornaro (1467-1566), der "Die Kunst, lange zu leben" veröffentlichte und darin einen Lebensstil zur Erreichung von Langlebigkeit beschrieb. In seiner Jugend führte Cornaro ein ausschweifendes Leben, was bis zum Alter von 35 Jahren zu zahlreichen gesundheitlichen Problemen führte. Durch eine Änderung seines Lebensstils wurde er fast 100 Jahre alt.

Mohammad bin Yousuf al-Harawis erste formale Studie über das Altern wurde 1582 von der Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences in seinem Buch Ainul Hayat ("The Source of Life") veröffentlicht. Dieses Buch behandelte Verhaltens- und Lebensstilfaktoren, die das Altern beeinflussen, einschließlich Ernährung, Umwelt, Wohnbedingungen und Medikamente, die die Alterungsrate erhöhen oder senken können.

Die jüngere Geschichte der Alternsforschung

Die jüngere Geschichte der Alternsforschung gehört zur wissenschaftlichen Untersuchung des Alterns, und das Feld beschleunigte sich im vergangenen Jahrhundert dramatisch.

• 1908: Der Nobelpreisträger Elie Metchnikoff (1845-1916) entdeckte die Phagozytose, einen entscheidenden Teil des Immunsystems, und prägte den Begriff "gerontology".
• 1915-1917: Thomas Osborne führte die ersten systematischen Experimente durch, um die Auswirkungen von Nahrungseinschränkung auf die Lebensdauer von Ratten zu bestimmen.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer entdeckte die Isotopenmarkierung von Biomolekülen und zeigte, dass sich alle Bestandteile eines Organismus in einem ständigen Zustand chemischer Erneuerung befinden.
• 1956: Denham Harman stellte die Free Radical Theory of Aging vor und schlug vor, dass Organismen altern, weil sie oxidative Schäden ansammeln.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Mit Nobelpreisen gewürdigte Entdeckungen umfassten die molekulare Struktur der DNA; Lysosomen, die später als entscheidend für die Autophagie erkannt wurden; zentrale Regulatoren des Zellzyklus; wie Chromosomen durch Telomere und das Enzym Telomerase geschützt werden; dass reife Zellen zu pluripotenten Zellen reprogrammiert werden können; wie Zellen beschädigte DNA reparieren; Mechanismen der Autophagie; und molekulare Mechanismen, die den zirkadianen Rhythmus steuern.
• 2019: David Sinclair popularisierte die Alternsforschung mit seinem Buch Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Die ursprünglichen neun Kennzeichen des Alterns

Die ursprünglichen neun Kennzeichen des Alterns beziehen sich auf ein 2013 von Carlos López-Otín und Kollegen veröffentlichtes Rahmenkonzept, das die zellulären und molekularen Kennzeichen des Alterns identifizierte und kategorisierte.(1) Die Arbeit schlug neun potenzielle Kennzeichen vor, die zum Alterungsprozess beitragen und gemeinsam den Alterungsphänotyp bestimmen.

Ein Kennzeichen sollte idealerweise drei Kriterien erfüllen:

1. Es sollte sich während des normalen Alterns manifestieren.
2. Seine experimentelle Verschlimmerung sollte das Altern beschleunigen.
3. Seine experimentelle Abschwächung sollte den normalen Alterungsprozess verlangsamen und eine gesunde Lebensspanne erhöhen.

1. Genomische Instabilität

Externe physikalische, chemische und biologische Einflüsse stellen die Integrität und Stabilität der DNA fortwährend auf die Probe, und interne Bedrohungen, darunter Fehler bei der DNA-Replikation, spontane hydrolytische Reaktionen und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, führen im Laufe des Lebens schließlich zur Anhäufung genetischer Schäden.(2-3)

2. Telomerverkürzung

Telomere sind besonders anfällig für altersbedingte Verschlechterung. Eine Verkürzung der Telomere wird während des normalen Alterns sowohl beim Menschen als auch bei Mäusen beobachtet. Telomere sind an einen Multiproteinkomplex namens shelterin gebunden, der den Zugang von DNA-Reparaturproteinen zu den Telomeren verhindert. Ohne ihn würden Telomere als DNA-Brüche repariert, was zu Chromosomenfusionen führen würde. DNA-Schäden an Telomeren sind bemerkenswert konstant und sehr effizient bei der Auslösung von Seneszenz.(4-7)

3. Epigenetische Veränderungen

Viele epigenetische Veränderungen betreffen im Laufe des Lebens alle Zellen und Gewebe und werden durch Ernährung, Chemikalien, Medikamente, Sonnenlicht, Hitze/Kälte, Bewegung usw. verursacht. Epigenetische Veränderungen umfassen Veränderungen der DNA-Methylierungsmuster, posttranslationale Modifikationen von Histonen und Chromatin-Remodelling. Mitglieder der Sirtuin-Familie (NAD-abhängige Protein-Deacetylasen und ADP-Ribosyltransferasen) wurden intensiv als potenzielle Anti-Aging-Faktoren untersucht. Beim Menschen tragen mindestens drei Mitglieder der Sirtuin-Familie, SIRT1, SIRT3 und SIRT6, zu gesundem Altern bei.(8-10)

4. Verlust der Proteostase

Die Proteostase umfasst Mechanismen zur Stabilisierung korrekt gefalteter Proteine, insbesondere der Proteine der Hitzeschockfamilie, sowie Mechanismen zum Abbau von Proteinen durch das Proteasom und das Lysosom. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Altern die Proteostase verändert, was zu einem chronischen Auftreten ungefalteter, fehlgefalteter und aggregierter Proteine führt. Diese tragen zur Entstehung einiger altersbedingter degenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit bei.(11-13)

Abbildung: Verlust der Proteostase. Das Unvermögen, ungefaltete Proteine erneut zu falten oder abzubauen, kann zu ihrer Anhäufung und Aggregation führen, was proteotoxische Effekte zur Folge hat.
Quelle: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Deregulierte Nährstoffsensorik

Die IGF-1- und Insulin-Signalübertragung, bekannt als der IIS-Signalweg, ist der evolutionär am stärksten konservierte alterskontrollierende Signalweg. Zusätzlich zum IIS-Signalweg, der an der Glukosesensorik beteiligt ist, gibt es drei weitere verwandte und miteinander verknüpfte Nährstoffsensorik-Systeme: mTOR (Sensorik hoher Aminosäurekonzentrationen), AMPK (Sensorik von Niedrigenergiezuständen durch Erfassung hoher AMP-Spiegel) und Sirtuine (Sensorik von Niedrigenergiezuständen durch Erfassung hoher NAD+-Spiegel). Es gibt eindeutige Belege dafür, dass anabole Signalübertragung (mTOR, hohes Insulin) das Altern beschleunigt, während eine verringerte Nährstoffsignalübertragung (AMPK, niedriges Insulin) die Langlebigkeit verlängert.(14-16)

6. Mitochondriale Dysfunktion

Es wurde festgestellt, dass mitochondriale Dysfunktion im Alterungsprozess zunimmt. Wenn ein Organismus altert, nimmt die Effizienz der zellulären Atmungskette ab, was zu Elektronenleckage und verringerter ATP-Produktion führt. Die mit dem Alter abnehmende Effizienz der mitochondrialen Bioenergetik kann auf mehrere sich überschneidende Mechanismen zurückzuführen sein, darunter eine verringerte Biogenese der Mitochondrien, die Anhäufung von Mutationen und Deletionen in der mtDNA, oxidativer Stress an mitochondrialen Proteinen, eine Destabilisierung der Atmungskette, Veränderungen in der Lipidzusammensetzung mitochondrialer Membranen und Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik.(17-19)

7. Zelluläre Seneszenz

Da die Zahl seneszenter Zellen mit dem Alter zunimmt, wird angenommen, dass Seneszenz zum Altern beiträgt. Allerdings ist Seneszenz notwendig, um die Verbreitung und Proliferation geschädigter Zellen zu verhindern, indem sie eine Reaktion des Immunsystems auslöst. Dieser zelluläre Kontrollpunkt erfordert ein effizientes System zum Zellersatz, das sowohl die Beseitigung seneszenter Zellen als auch die Mobilisierung von Vorläuferzellen umfasst, um die optimale Zellzahl wiederherzustellen.

Seneszente Zellen zeigen ausgeprägte Veränderungen in ihrem Sekretom, das besonders reich an proinflammatorischen Zytokinen und Matrix-Metalloproteinasen ist. Dies wird daher als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet.(20)

8. Stammzellenerschöpfung

Adulte Stammzellen können sich selbst erneuern und in mehrere Zelltypen innerhalb eines Gewebes differenzieren. Obwohl sich Phänotypen und Mechanismen stark unterscheiden, nimmt die Funktion aller Stammzellpopulationen mit dem Alter ab. Die Erschöpfung der Stammzellen ist eine gemeinsame Folge verschiedener altersassoziierter Schäden und stellt wahrscheinlich einen der letztlich ausschlaggebenden Faktoren der zellulären Alterung dar.(21)

Studien an alten Mäusen haben eine allgemeine Abnahme der Zellzyklusaktivität hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) gezeigt, die mit der Akkumulation von DNA-Schäden und der Überexpression zellzyklushemmender Proteine (z. B. p16INK4a) korreliert. Auch die Verkürzung der Telomere ist eine bedeutende Ursache des Stammzellrückgangs im Alter.(22-24)

9. Veränderte interzelluläre Kommunikation

Zelluläre Alterung findet auch auf der Ebene der interzellulären Kommunikation statt. Dazu gehören neurohormonale Signalübertragung, verstärkte entzündliche Reaktionen, die Immunüberwachung von Pathogenen und prämalignen Zellen sowie Veränderungen im extrazellulären Milieu.

Alterung infolge von Entzündungen wird als Inflammaging bezeichnet. Sie kann aus mehreren Ursachen resultieren, etwa aus der Anreicherung proinflammatorischer Gewebeschäden, dem Versagen eines dysfunktionalen Immunsystems, Pathogene und dysfunktionale Wirtszellen wirksam zu beseitigen, oder aus einer unzureichenden autophagischen Antwort.(25)

Alterungsbedingte Veränderungen in einem Gewebe können zu einer alterungsspezifischen Verschlechterung in angrenzendem Gewebe führen. Seneszente Zellen können in benachbarten Zellen über gap-junction-vermittelte Zell-Zell-Kontakte und Prozesse, an denen reaktive Sauerstoffspezies beteiligt sind, Seneszenz auslösen. Dieses Phänomen wird auch als senescent cell bystander effect bezeichnet.(26)

Versteifung der extrazellulären Matrix: ein mögliches neues Kennzeichen?

Im Jahr 2021 veröffentlichten die Forscher Alexander Fedintsev und Alexey Moskalev eine Arbeit, in der sie die Versteifung der extrazellulären Matrix (ECM) und die Ansammlung von Quervernetzungen zwischen langlebigen Molekülen wie Kollagen und Elastin untersuchten. Sie schlagen vor, dass nichtenzymatische chemische Reaktionen wie Glykierung, Carbamylierung und Carbonylierung die ECM-Versteifung verursachen. Dies könnte sogar eine übergeordnete Ursache mehrerer anerkannter Kennzeichen des Alterns sein, wie etwa der zellulären Seneszenz.

Diese Veränderungen führen zur Bildung von Addukten und Quervernetzungen, die wiederum Entzündungen, Fibrose, Beeinträchtigungen der zirkadianen Uhr des Gewebes, Stammzellalterung usw. verursachen. Es ist bereits belegt, dass fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (AGEs) in verschiedenen Geweben und Signalwegen des Körpers pathogene Bedeutung haben. Organismen mit außergewöhnlich langer Lebensspanne, wie Grönlandwale, weisen außergewöhnlich niedrige Raten der AGE-Akkumulation auf.(27)

Von 9 auf 12 Kennzeichen des Alterns erweitern

Die Erweiterung von 9 auf 12 Kennzeichen des Alterns bezieht sich auf das 2023 im Cell veröffentlichte Update des Konzepts der Kennzeichen des Alterns, in dem López-Otín und Kollegen 3 neue Kennzeichen hinzufügten: Dysbiose, chronische Entzündung und beeinträchtigte Makroautophagie.(28)

Die Studie von 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," stellt diese Ergänzungen als Erweiterung des bestehenden Modells dar und entwickelt den Rahmen von 9 auf 12 Kennzeichen weiter. In diesem Zusammenhang werden Dysbiose, chronische Entzündung und beeinträchtigte Makroautophagie im aktualisierten Rahmen als neu hinzugefügte Kennzeichen identifiziert.(28) Die zitierten Publikationsangaben für die Quelle lauten: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Bild: Die Kennzeichen des Alterns.
Quelle: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Dysbiose

Dysbiose ist ein Ungleichgewicht in der mikrobiellen Gemeinschaft des Darms, das zu chronischer Entzündung und anderen nachteiligen Gesundheitsfolgen führt. Mit zunehmendem Alter nimmt die Individualität unserer Darmmikrobiome zu, ein Phänomen, das mit bekannten mikrobiellen Metaboliten in Verbindung steht, die an der Immunregulation, Entzündung und Alterung beteiligt sind.

In späteren Jahren neigen gesunde Menschen dazu, eine Entwicklung hin zu einer ausgeprägten mikrobiellen Zusammensetzung beizubehalten, wohingegen bei Menschen mit schlechterer Gesundheit eine verringerte oder fehlende Verschiebung zu beobachten ist. Dies unterstreicht die entscheidende Rolle der Darmmikrobiota im Alterungsprozess und legt nahe, dass eine Modulation der Mikrobiota vielversprechend sein könnte, um die Gesundheit zu erhalten und altersbedingten Krankheiten vorzubeugen.(29)

11. Chronische Entzündung

Chronische oder stille Entzündung ist ein weiteres neu hinzugefügtes Kennzeichen des Alterns. Chronische Entzündung tritt auf, wenn das Immunsystem ständig aktiviert ist, was zu Gewebeschäden und Funktionsstörungen führt. Mit zunehmendem Alter steigen die Werte entzündungsfördernder Zytokine und Blutbiomarker wie CRP tendenziell an. Dies weist auf das Vorliegen einer niedriggradigen Entzündung hin, die ein Kennzeichen des Alterungsprozesses ist. Bemerkenswerterweise fungieren erhöhte IL-6-Spiegel im Blutkreislauf in alternden menschlichen Populationen als prädiktiver Biomarker für die Gesamtmortalität.(30)

Dies unterstreicht die Bedeutung der Überwachung von Entzündungen als kritischem Faktor des Alterns und der damit verbundenen Krankheiten. Chronische Entzündung trägt zu vielen altersbedingten Krankheiten bei, darunter Alzheimer, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

12. Beeinträchtigte Makroautophagie

Beeinträchtigte Makroautophagie (oder einfach Autophagie) ist das dritte neu hinzugefügte Kennzeichen des Alterns. Makroautophagie ist ein zellulärer Prozess, der beschädigte oder dysfunktionale Organellen und Proteine beseitigt. Wenn die Makroautophagie beeinträchtigt ist, reichern sich diese geschädigten Bestandteile in den Zellen an, was zu zellulären Funktionsstörungen und Krankheiten führt.

Autophagie trägt zur Proteostase bei und wirkt sich auf nicht-proteinartige Makromoleküle (z. B. zytosolische DNA, Lipide, Glykogen) sowie auf Organellen wie Mitochondrien (Ziel der Mitophagie), Lysosomen (Lysophagie), das endoplasmatische Retikulum (Retikulophagie), Peroxisomen (Pexophagie) und eindringende Pathogene (Xenophagie) aus. Einer der wichtigsten Gründe für den verminderten Organellenumsatz ist der altersbedingte Rückgang der Autophagie.(31)

Integration der Kennzeichen

In ihrer jüngsten Studie vertreten López-Otín et al. die Auffassung, dass diese zwölf grundlegenden Marker des Alterns funktionell miteinander verknüpft sind. Diese Marker weisen auf zentrale Determinanten hin, die den Alterungsprozess steuern, und sind mit acht wesentlichen Eigenschaften des Wohlbefindens verknüpft. Letztere beziehen sich auf eine Reihe organisatorischer Merkmale wie räumliche Kompartimentierung, die Aufrechterhaltung der Homöostase über einen längeren Zeitraum und Reaktionen auf Störungen.

Darüber hinaus sind Alterungsmarker mit acht vorgeschlagenen Ebenen der organismischen Organisation verbunden. Die oben genannten Faktoren schaffen gemeinsam einen komplexen multidimensionalen Interaktionsraum, der einige grundlegende Merkmale des Alterungsprozesses veranschaulicht. Durch das Verständnis dieser Verknüpfungen und Wechselwirkungen können Forschende neue Erkenntnisse über den Mechanismus des Alterns gewinnen, was wiederum zur Entwicklung wirksamerer Strategien führen kann, um gesundes Altern zu fördern und die Lebensqualität älterer Menschen zu verbessern.

Bild: Integration der Kennzeichen.
Quelle: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Mehr dazu: die 3 neuesten Kennzeichen des Alterns

Da die Wissenschaft des Alterns und der Langlebigkeit voranschreitet, ist es manchmal schwer, mit der jüngsten Forschung Schritt zu halten, insbesondere in diesem sich entwickelnden Forschungsgebiet. Dennoch gibt es drei neue Vorschläge, die zu den zuvor vorgestellten 12 Kennzeichen des Alterns hinzugefügt werden sollen:

13. Veränderte mechanische Eigenschaften

Die Mechanobiologie untersucht das Konzept, dass das Altern die mechanischen Eigenschaften von Geweben verändert. Sie erforscht, wie mechanische Kräfte und Veränderungen der mechanischen Eigenschaften von Zellen und Geweben zu Krankheiten und zum Altern beitragen. Mechanotherapeutika, einschließlich Selbsttherapien wie Dehnungs- und Mobilitätsübungen, können bei der Reparatur von Gewebe helfen.(32-33)

14. Zellvergrößerung

Zellvergrößerung (zelluläre Hypertrophie) steht mit Alterung und zellulärer Seneszenz in Zusammenhang. Forschungen haben gezeigt, dass Zellen mit zunehmendem Alter dazu neigen, größer zu werden, und dass diese Veränderung die Zellfunktion beeinflussen kann. Zellen funktionieren jedoch am besten, wenn sie nicht vergrößert sind. Eine nährstoffreiche Ernährung scheint sehr vorteilhaft zu sein, um der Zellvergrößerung wirksam entgegenzuwirken.(34-35)

15. Dysregulation des RNA-Splicings

Die Dysregulation des RNA-Splicings, ein Kennzeichen des Alterns, betrifft das Umschreiben des genetischen Codes in messenger RNA (mRNA), bevor diese in Proteine übersetzt wird. Mit zunehmendem Alter kann die Genauigkeit dieses Splicing-Prozesses nachlassen, was zu verschiedenen altersbedingten Erkrankungen wie Krebs und Typ-2-Diabetes führen kann. Forschungen haben gezeigt, dass die Mittelmeerdiät Probleme im Zusammenhang mit der Dysregulation des Splicings positiv beeinflusst.(36-38)

Fazit

Diese 15 Kennzeichen bieten einen Rahmen zum Verständnis der komplexen biologischen Prozesse des Alterns. Sie sind entscheidend für die Entwicklung natürlicher und medizinischer Interventionen, um Aspekte des Alterungsprozesses zu verlangsamen und möglicherweise umzukehren.

🔬 Das Verständnis des vernetzten Zusammenspiels dieser Kennzeichen ist wesentlich für die Entwicklung umfassender Ansätze für gesundes Altern. Während sich die Forschung weiterentwickelt, wird sich unser Verständnis der Alterungsmechanismen vertiefen und möglicherweise zu Durchbrüchen führen, die nicht nur die Lebensspanne, sondern auch die Healthspan — den Zeitraum des Lebens in guter Gesundheit — verlängern.

Wissenschaftliche Referenzen:

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