Der Lean-Mass-Hyper-Responder-Phänotyp: Paradoxe Lipidreaktion auf kohlenhydratarme Diäten

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Einleitung

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, bezeichnet ein Lipidmuster, das bei einigen schlanken, metabolisch gesunden Menschen unter kohlenhydratarmen oder ketogenen Diäten beobachtet wird. LMHR kann erhöhtes LDL-Cholesterin, hohes HDL-Cholesterin und sehr niedrige Triglyceride umfassen. LMHR stellt die konventionelle kardiovaskuläre Risikobewertung infrage und hat eine wissenschaftliche Debatte ausgelöst.

Das Lipid Energy Model legt nahe, dass LMHR eher einen adaptiven Stoffwechselzustand als eine Pathologie widerspiegeln könnte. Bei LMHR kann der Körper Fettenergie effizient über den Blutkreislauf transportieren, wenn Kohlenhydrate eingeschränkt sind. Darüber hinaus haben aktuelle Forschungen mit fortgeschrittenen koronaren Bildgebungsverfahren widersprüchliche Interpretationen hinsichtlich der kardiovaskulären Implikationen hervorgebracht. Diese Unsicherheit betrifft Ärztinnen und Ärzte ebenso wie Patientinnen und Patienten.

Diese Analyse untersucht die Wissenschaft hinter LMHR, fasst neue Erkenntnisse zusammen und skizziert praktische Überlegungen für Menschen, die LMHR erleben oder erforschen.

Überblick über kohlenhydratreduzierte Diäten (CRDs)

Kohlenhydratreduzierte Diäten (CRDs), einschließlich eines breiten Spektrums an Ansätzen von sehr kohlenhydratarmen Diäten (VLCDs) und ketogenen Diäten (KDs), haben erheblich an Aufmerksamkeit und Popularität gewonnen. KDs beschränken die Kohlenhydratzufuhr typischerweise auf weniger als 25–50 Gramm pro Tag und induzieren einen Stoffwechselzustand, der als nutritive Ketose bekannt ist (mehr über Ketose im Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Diese Ernährungsstrategien werden für verschiedene gesundheitliche Ziele eingesetzt, darunter Gewichtsmanagement, die Verbesserung von Typ-2-Diabetes und die Behandlung bestimmter chronischer Erkrankungen wie Epilepsie, bei der ketogene Diäten seit über einem Jahrhundert verwendet werden.(2) Neue Forschung untersucht auch ihre potenziellen therapeutischen Vorteile für ein breiteres Spektrum neurologischer und psychischer Störungen, wie Alzheimer, Parkinson und affektive Störungen.(3)

Trotz ihrer potenziellen Vorteile sind CRDs mit deutlich unterschiedlichen Auswirkungen auf das Lipidprofil im Plasma verbunden, insbesondere auf das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C).(4) Obwohl LDL-C weithin als wesentlicher Risikofaktor für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) anerkannt ist, ist seine Reaktion auf eine kohlenhydratreduzierte Diät bemerkenswert heterogen. Einige Studien berichten über signifikante oder sogar extreme Anstiege von LDL-C nach der Einführung einer CRD. Umgekehrt zeigen andere Untersuchungen keine klinisch bedeutsamen Anstiege oder sogar eine Senkung der LDL-C-Werte. Interessanterweise zeigt die jüngste Metaanalyse (2025) zu CRDs und Dyslipidämie, dass CRDs das Lipidprofil signifikant verbessern und zur Gewichtskontrolle bei Personen mit Dyslipidämie beitragen.(5)

Diese beobachtete Heterogenität scheint mit den Ausgangsmerkmalen der Personen zusammenzuhängen, die die Diät beginnen. Viele Studien, die geringe oder keine signifikanten Anstiege von LDL-C zeigen, umfassten Teilnehmende mit bereits bestehenden Erkrankungen wie Adipositas, metabolischem Syndrom oder Typ-2-Diabetes. Diese Erkrankungen sind häufig mit einem ungünstigen Stoffwechselprofil verbunden, das durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist und typischerweise niedriges High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) sowie hohe Triglyceride (TG) umfasst, ein Muster, das als atherogene Dyslipidämie bekannt ist.(6)

So berichtete eine nicht randomisierte Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes unter einer sehr kalorienarmen Diät (VLCD) nach zwei Jahren nur über einen moderaten mittleren Anstieg von LDL-C um 11 mg/dL.(7) Ebenso führte ein isokalorischer Ersatz von Kohlenhydraten durch Fett bei Teilnehmenden mit Adipositas und metabolischem Syndrom selbst bei erhöhter Aufnahme gesättigter Fette nicht zu einem Anstieg von LDL-C.(8)

Im deutlichen Gegensatz dazu berichteten Studien mit schlanken, metabolisch gesunden Personen nach Einführung von CRDs über erhebliche Anstiege von LDL-C. Eine Beobachtungsstudie, in der ketoadaptierte Ultralangstreckenläufer verglichen wurden, die gewohnheitsmäßig kohlenhydratarm (10% der Kalorien) versus kohlenhydratreich (57% der Kalorien) aßen, fand signifikant höhere LDL-C-Werte in der kohlenhydratarmen Gruppe (161 vs. 88 mg/dL).(9) Darüber hinaus zeigte eine Crossover-Fütterungsstudie bei schlanken, gesunden jungen Frauen unter einer sehr kalorienarmen Diät (VLCD) im Vergleich zu einer Standarddiät einen mittleren Anstieg von LDL-C um 70 mg/dL, wobei alle Teilnehmenden einen Anstieg erlebten.(10)

Obwohl die Teilnehmerzahlen in diesen Studien recht klein waren, legt dieses Muster nahe, dass Personen, die vor Beginn einer CRD schlank und metabolisch gesund sind, paradoxerweise anfälliger für deutliche diätinduzierte Anstiege des LDL-Cholesterins sein könnten.

Die Beschreibung der Ursprünge dieser Heterogenität ist entscheidend, um Personen zu identifizieren, bei denen beim Beginn einer kohlenhydratreduzierten Ernährung das Risiko eines erheblichen Anstiegs des LDL-C besteht.

Einführung des Lean Mass Hyper-Responder (LMHR)-Phänotyps

Der Lean Mass Hyper-Responder (LMHR)-Phänotyp bezeichnet ein spezifisches und besonders ausgeprägtes Muster von Lipidveränderungen, das unter den zuvor dargestellten unterschiedlichen Reaktionen identifiziert wurde. Dieser Phänotyp wurde zunächst anekdotisch in Online-Communities von CRD-Anwendern beobachtet und später in der akademischen Forschung formal vorgeschlagen und untersucht. Er ist durch extrem hohe LDL-C-Werte gekennzeichnet, die sich nach der Einführung einer CRD entwickeln und paradoxerweise zusammen mit Lipidmarkern auftreten, die typischerweise mit einer günstigen kardiovaskulären Gesundheit assoziiert sind: sehr hohe HDL-C-Werte und sehr niedrige Triglyceridwerte.(11)

Die zentrale Frage hervorheben

Dieses einzigartige LMHR-Lipidprofil stellt ein erhebliches klinisches und wissenschaftliches Rätsel dar. Erhöhtes LDL-C gilt weithin als Hauptursache für die Entstehung und das Fortschreiten von ASCVD. Standardisierte klinische Leitlinien empfehlen häufig eine Behandlung auf der Grundlage von LDL-C-Werten, die bestimmte Schwellen überschreiten.(12)

Ärzte messen oft nur LDL-C-Werte, um Kosten für ihre Praxen zu sparen. Der LMHR-Phänotyp umfasst jedoch LDL-C-Erhöhungen, die in einem spezifischen ernährungsbedingten Kontext auftreten (CRD-induziert), typischerweise bei schlanken Personen, und mit hohem HDL-C und niedrigen Triglyceriden (TGs) einhergehen – Faktoren, die im Allgemeinen mit einem geringeren ASCVD-Risiko verbunden sind.

Dies wirft eine entscheidende Frage auf: Geht mit dem deutlich erhöhten LDL-C, das beim LMHR-Phänotyp beobachtet wird, dasselbe kardiovaskuläre Risiko einher wie mit erhöhtem LDL-C in anderen Kontexten, etwa bei familiärer Hypercholesterinämie oder atherogener Dyslipidämie?

Die Beantwortung dieser Frage ist entscheidend, um eine angemessene klinische Orientierung zu ermöglichen, insbesondere angesichts der zunehmenden Anwendung von CRDs aus verschiedenen gesundheitlichen Gründen. Das LMHR-Phänomen macht eine genauere Untersuchung erforderlich, ob der metabolische Kontext, in dem LDL-C erhöht ist, das damit verbundene Risiko beeinflusst.

Definition des Lean Mass Hyperresponder (LMHR)-Phänotyps

Die charakteristische Lipid-Trias

Der LMHR-Phänotyp wird formal durch eine spezifische Trias von Lipidwerten definiert, die gemessen werden, während eine Person eine CRD oder KD befolgt. Diese Kriterien wurden auf der Grundlage empirischer Beobachtungen und der Seltenheit jedes einzelnen Schwellenwerts in der Allgemeinbevölkerung ausgewählt, wie in Tabelle 1 zusammengefasst.

Hinweis: Diese Schwellenwerte entsprechen Werten, die während einer kohlenhydratreduzierten Ernährung erreicht werden.

Das gleichzeitige Vorliegen dieser drei Lipidwerte kennzeichnet den LMHR-Phänotyp. LDL-C-Werte überschreiten häufig die Schwelle von 200 mg/dL deutlich und können in einigen Fällen bei bestimmten Personen 500 mg/dL oder mehr erreichen.(13)

Wichtige Zusammenhänge

Untersuchungen an Personen, die CRDs befolgen, haben starke Zusammenhänge zwischen der LMHR-Lipid-Trias und spezifischen physiologischen Merkmalen aufgezeigt:(14-16)

Schlankheit: Ein konsistenter Befund über Studien hinweg ist eine inverse Beziehung zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und dem Ausmaß der LDL-C-Veränderung, die unter einer CRD auftritt. Schlankere Personen neigen dazu, stärkere Anstiege des LDL-C zu zeigen. Folglich haben Personen, die die LMHR-Kriterien erfüllen, typischerweise einen deutlich niedrigeren BMI als Personen, die CRDs befolgen und diese Kriterien nicht erfüllen. Eine Auswertung einer Umfrage ergab einen mittleren BMI von 22.0 kg/m² für LMHR-Befragte gegenüber 24.6 kg/m² für Nicht-LMHR-Befragte. Obwohl der Begriff "Lean Mass" aufgrund dieser starken empirischen Assoziation Teil des Namens ist, ist zu beachten, dass die formale Definition ausschließlich auf der Lipid-Trias beruht und nicht auf einem bestimmten BMI-Grenzwert.
Metabolische Gesundheit: Der LMHR-Phänotyp ist stark mit Markern assoziiert, die vor Beginn einer CRD auf eine gute metabolische Gesundheit hinweisen. Insbesondere sagt ein niedriges Ausgangsverhältnis von Triglyceriden zu HDL-C (TG/HDL-C), das als Marker für Insulinsensitivität und einen günstigen metabolischen Status gilt, stärkere LDL-C-Anstiege nach Kohlenhydratrestriktion voraus. Personen, die das LMHR-Profil entwickeln, weisen bereits vor Beginn der Ernährung tendenziell niedrigere Triglycerid-(TG-)Werte und höhere Werte des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) auf als Personen, bei denen dies nicht der Fall ist. Während einer CRD behalten LMHR-Personen diese günstige metabolische Signatur bei und zeigen sehr niedrige TG/HDL-C-Verhältnisse, zum Beispiel einen Mittelwert von 0.5 in einer Studienkohorte, zusammen mit ihren erhöhten LDL-C-Werten.
Frühere LDL-C-Werte: Eine entscheidende Beobachtung ist, dass Personen, die den LMHR-Phänotyp entwickeln, vor der Einführung einer CRD im Allgemeinen keine erhöhten LDL-C-Werte aufweisen. Ihre LDL-C-Werte vor der Diät sind typischerweise unauffällig und ähnlich wie bei Personen, die CRDs befolgen und die LMHR-Reaktion nicht zeigen. So ergab eine Studie, dass die mittleren früheren LDL-C-Werte in der LMHR-Gruppe (148 mg/dL) und der Nicht-LMHR-Gruppe (145 mg/dL) nahezu identisch waren. Dies spricht stark dafür, dass die extreme Hypercholesterinämie, die für LMHR charakteristisch ist, bei anfälligen Personen ein erworbenes, diätinduziertes Phänomen ist und nicht eine bereits bestehende Erkrankung. Dieser funktionelle, von der Ernährung abhängige Charakter ist ein wesentlicher Unterschied zu genetischen Erkrankungen wie der familiären Hypercholesterinämie.

Abgrenzung von LMHR gegenüber atherogener Dyslipidämie und familiärer Hypercholesterinämie (FH)

Um den einzigartigen Kontext von LMHR zu verstehen, muss es von anderen Erkrankungen mit abnormen Lipidprofilen abgegrenzt werden, insbesondere von der atherogenen Dyslipidämie, die mit dem metabolischen Syndrom assoziiert ist, sowie von der genetischen Störung der familiären Hypercholesterinämie (FH).

Atherogene Dyslipidämie

Diese häufige Lipidanomalie, die oft bei Adipositas, Insulinresistenz, metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes zu beobachten ist, zeigt sich typischerweise durch hohe Triglyzeride (z. B. >150 mg/dL), niedriges HDL-C (z. B. <40 mg/dL bei Männern, <50 mg/dL bei Frauen) und häufig eine Dominanz kleiner, dichter LDL-Partikel (sdLDL). Die LDL-C-Werte bei atherogener Dyslipidämie können normal oder nur leicht erhöht sein. Das LMHR-Profil ist im Wesentlichen das Gegenbild dazu und weist niedrige Triglyzeride (TGs) und hohes High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) bei deutlich erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) auf. Dieser grundlegende Unterschied bei den begleitenden Lipidmarkern (HDL-C, TG) spricht für möglicherweise unterschiedliche zugrunde liegende Pathophysiologien und möglicherweise unterschiedliche assoziierte Risiken.(17-18)

Familiäre Hypercholesterinämie (FH): FH ist eine erbliche genetische Störung, die am häufigsten durch Mutationen verursacht wird, welche den LDL-Rezeptor-Weg beeinträchtigen, und dadurch die Clearance von LDL-Partikeln aus dem Blut vermindern. Dies führt zu einer lebenslangen Exposition gegenüber sehr hohen LDL-C-Werten, die oft 190 mg/dL übersteigen und insbesondere bei homozygoten Formen manchmal Werte von über 400-600 mg/dL erreichen. Diese chronische Exposition beschleunigt die Atherosklerose erheblich und führt zu einem massiv erhöhten Risiko für eine vorzeitige ASCVD, die sich mitunter bereits im Kindesalter manifestiert. Obwohl sich die LDL-C-Werte bei LMHR mit denen bei FH überschneiden können, bestehen mehrere wesentliche Unterschiede:(19-20)

Ätiologie: LMHR ist diätinduziert, spezifisch durch CRDs bei anfälligen Personen, während FH genetisch bedingt ist.
Reversibilität: Der LMHR-Phänotyp, der durch hohes LDL-C gekennzeichnet ist, ist typischerweise reversibel, wenn Kohlenhydrate wieder in die Ernährung aufgenommen werden. FH erfordert eine lebenslange Behandlung, meist einschließlich Pharmakotherapie; allein durch Ernährung lassen sich die LDL-C-Werte nicht normalisieren.
Begleitende Lipide: LMHR ist durch eine Trias gekennzeichnet, zu der hohes HDL-C und niedrige TGs gehören. Bei FH liegen HDL-C und TGs oft im Normbereich, obwohl Variationen vorkommen.
Genetik: Personen mit dem LMHR-Phänotyp, die sich genetisch testen ließen, zeigten im Allgemeinen keine Mutationen, die typischerweise mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) assoziiert sind.
Klinischer Kontext: Es wurden Bedenken geäußert, dass Personen mit LMHR fälschlicherweise als FH diagnostiziert werden könnten oder umgekehrt, was die Bedeutung der Unterscheidung zwischen diesen Erkrankungen für ein angemessenes Management und die Risikobeurteilung unterstreicht.

Tabelle 2 bietet einen vergleichenden Überblick über diese Lipidprofile (siehe unten).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Hinweis: Direkte Daten zur LDL-Partikelgrößenverteilung, insbesondere solche, die in LMHR-Kohorten gut charakterisiert sind, sind in den bereitgestellten Quellen begrenzt, und es gibt teils widersprüchliche Evidenz.

Untersuchung zugrunde liegender Mechanismen: das Lipid-Energie-Modell (LEM)

Detaillierte Erklärung des LEM

Das Lipid-Energie-Modell (LEM) wurde vorgeschlagen, um die paradoxen Lipidveränderungen zu erklären, die beim LMHR-Phänotyp beobachtet werden. Dieses Modell bietet einen physiologischen Rahmen und legt nahe, dass das LMHR-Profil nicht auf eine Pathologie zurückzuführen ist, sondern auf eine Anpassung an einen veränderten Energiestoffwechsel unter bestimmten Bedingungen.

Die Kernannahme des LEM ist, dass schlanke (geringer Körperfettanteil) und insulin-sensitive Personen, die eine CRD einhalten, die streng genug ist, um die Glykogenspeicher der Leber deutlich zu entleeren, einen wesentlichen metabolischen Umschwung hin zur Nutzung von Fett als primärer Energiequelle erzwingen.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Bild: Das Lipid-Energie-Modell.

Quelle: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Fettgewebe gibt erhöhte Mengen nicht veresterter Fettsäuren (NEFAs) in den Kreislauf ab. Die Leber nimmt diese NEFAs auf und verestert sie erneut zu Triglyceriden, anstatt sie zu speichern, wie dies bei Zuständen von Energieüberschuss oder Insulinresistenz, etwa bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, der Fall sein kann. Diese Triglyceride werden dann in Very Low-Density Lipoprotein (VLDL)-Partikel verpackt und aus der Leber in den Blutkreislauf exportiert.

Nach LEM dient dieser VLDL-Export als entscheidender Mechanismus für den Transport von Energie in Form von Triglyceriden von der Leber zu peripheren Geweben wie Skelettmuskel, Herzmuskel oder Fettgewebe – in Speicher- und Freisetzungszyklen, wenn die Verfügbarkeit von Kohlenhydraten gering ist.

Sobald diese triglyceridreichen VLDL-Partikel im Kreislauf sind, treffen sie auf das Enzym Lipoproteinlipase (LPL), das sich auf dem Kapillarendothel peripherer Gewebe befindet. LEM geht im LMHR-Kontext davon aus, dass die LPL-Aktivität stark ist, was zu einer effizienten Hydrolyse der Triglyceride innerhalb der VLDL-Partikel führt. Dieser Prozess setzt Fettsäuren frei, die von den umliegenden Geweben aufgenommen und genutzt werden, um deren Energiebedarf zu decken.

Die effiziente Entfernung von Triglyceriden aus VLDL wandelt diese Partikel zunächst in Intermediate-Density Lipoproteins (IDL) und anschließend in Low-Density Lipoproteins (LDL) um. LEM schlägt vor, dass die hohe Rate von VLDL-Produktion, Umsatz und Lipolyse zu einer erhöhten Zahl von LDL-Partikeln im Blut führt und folglich zu den hohen gemessenen LDL-C-Werten, die für LMHR charakteristisch sind.

Gleichzeitig werden bei der Lipolyse von VLDL Oberflächenkomponenten (Phospholipide, freies Cholesterin, einige Apolipoproteine) überflüssig und auf Akzeptorpartikel übertragen, wobei vor allem Apolipoprotein A-I (ApoA-I) beteiligt ist. Dies führt zur Bildung und Reifung von High-Density Lipoprotein (HDL)-Partikeln, was die erhöhten HDL-C-Werte erklärt, die bei LMHR beobachtet werden.(22)

Schließlich führt die effiziente Aufnahme von Triglyceriden durch periphere Gewebe über die LPL-Aktivität dazu, dass nur geringe Mengen an Triglyceriden im Kreislauf verbleiben.

Bild: Hohes HDL ist sowohl Folge als auch Ursache eines effizienten, durch Lipoproteinlipase vermittelten Stoffwechsels triglyceridreicher Lipoproteine, und umgekehrt.

Quelle: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Daher liefert LEM eine einheitliche mechanistische Hypothese, die die gesamte LMHR-Lipidtrias (hohes LDL-C, hohes HDL-C, niedrige TG) als Folge eines erhöhten Flusses durch den VLDL-Energietransportweg erklärt, der durch die metabolischen Anforderungen einer kohlenhydratarmen Ernährung bei schlanken, insulinempfindlichen Personen angetrieben wird.

Diese Perspektive betrachtet hohes LDL-C nicht als Folge einer verminderten Clearance (wie bei familiärer Hypercholesterinämie, FH), sondern als Marker eines physiologischen Energieversorgungssystems mit hohem Durchsatz.

Unterstützende Evidenz

Wiedereinführung von Kohlenhydraten

Eine zentrale Vorhersage von LEM ist, dass die Wiederherstellung der Kohlenhydratzufuhr in der Ernährung den LMHR-Phänotyp umkehren sollte. Die Auffüllung der Leberglykogenspeicher würde den Bedarf an umfangreichem, VLDL-vermitteltem Fetttransport zur systemischen Energieversorgung verringern, was wiederum die VLDL-Produktion senken und die Zahl der LDL-Partikel sowie die LDL-C-Werte reduzieren würde. Diese Vorhersage wird durch Fallserien und experimentelle Settings gestützt. Es wurde gezeigt, dass eine moderate Wiedereinführung von Kohlenhydraten bei Personen mit dem LMHR-Profil zu deutlichen Abnahmen von LDL-C führt.(23)

Das "Oreo Cookie Experiment" von Norwitz, N. (2024) ist eine eindrucksvolle Demonstration mit einer einzelnen LMHR-Person unter stabiler ketogener Ernährung, die ihrer Diät 16 Tage lang 12 Oreo-Kekse hinzufügte (was ungefähr 100 g Kohlenhydrate täglich lieferte). Sein LDL-C-Wert fiel von einem Ausgangswert von 384 mg/dL auf 111 mg/dL (eine Reduktion um 71 %), womit er in den Normalbereich gelangte. Die Tatsache, dass dieser dramatische Effekt mit einem verarbeiteten Lebensmittel mit hohem Anteil an einfachen Kohlenhydraten erzielt wurde, das oft als ungesund gilt, unterstreicht LEMs Betonung der Verfügbarkeit von Kohlenhydraten als primärem Regulator statt der Qualität oder Quelle der Kohlenhydrate. Dies legt nahe, dass es ausreicht, der Leber einfach eine ausreichende Kohlenhydratverfügbarkeit zu signalisieren, um den VLDL-Exportweg herunterzuregulieren, der für hohes LDL-C verantwortlich ist.(24)

Inverse BMI-Assoziation

Die inverse BMI-Assoziation bezieht sich auf die konsistente Beobachtung, dass Schlankheit oder ein niedrigerer BMI mit stärkeren Anstiegen von LDL-C unter CRDs verbunden ist. LEM stimmt gut mit der in dieser Beobachtung beschriebenen inversen BMI-Assoziation überein. Das LEM-Modell geht davon aus, dass Personen mit geringeren Körperfettreserven bei einer Kohlenhydratrestriktion stärker auf ein durch VLDL vermitteltes Energietransportsystem angewiesen sein könnten. Das LEM-Modell weist außerdem darauf hin, dass Personen mit niedrigerem BMI leichter erschöpfbare Glykogenspeicher haben können. Unter Kohlenhydratrestriktion können geringere Körperfettreserven und potenziell erschöpfte Glykogenspeicher die Abhängigkeit von einem durch VLDL vermittelten Energietransport erhöhen. Zusätzlich führt eine stärkere Abhängigkeit von einem durch VLDL vermittelten Energietransport zu einem erhöhten VLDL-Fluss. Ein erhöhter VLDL-Fluss ist folglich mit höheren LDL-C-Spiegeln verbunden als die LDL-C-Spiegel, die bei Personen mit höheren Körperfettspeichern zu sehen sind.(25)

Rolle des Nahrungsfetts

Belege dafür stammen aus einem ausführlichen Fallbericht einer LMHR-Person (als LM identifiziert), die extrem hohe LDL-C-Werte entwickelte, mit einem Spitzenwert von 545 mg/dL, während sie eine ketogene Ernährung einhielt, die gezielt arm an gesättigten Fetten und reich an ungesättigten Fetten war. In Phasen, in denen sein LDL-C am höchsten war, wurde berichtet, dass sein Nahrungsfettprofil zu über 80% aus ungesättigten Fetten bestand. Darüber hinaus legten seine Verlaufsdaten nahe, dass Veränderungen seiner LDL-C-Werte enger und inverser mit Veränderungen seines Körpergewichts und BMI als mit Schwankungen seiner gesättigten Fettzufuhr assoziiert waren. Eine Zunahme des Körpergewichts um 6-10 lbs war mit einem Rückgang des LDL-C um über 100 mg/dL verbunden.(26)

Diese Beobachtung stimmt mit der Vorhersage von LEM überein, dass eine Zunahme des Körperfetts die Abhängigkeit vom VLDL-Transport verringern und dadurch LDL-C senken kann, und legt nahe, dass bei dieser Person Veränderungen der Körperzusammensetzung ein dominanterer Faktor waren als die Aufnahme gesättigter Fette. Eine Meta-Analyse fand außerdem, dass ein niedriger BMI (<25 kg/m²) ein deutlich stärkerer Prädiktor für Anstiege des LDL-C unter CRDs war als eine hohe Aufnahme gesättigter Fette.(27)

Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Zusammensetzung des Nahrungsfetts völlig irrelevant ist. Wie erwähnt, könnten Art und Menge von Fett und Protein, die als Ausgleichskalorien bei Kohlenhydratrestriktion verzehrt werden, das Lipidprofil beeinflussen, insbesondere die Triglyceridwerte. Während das Kernphänomen der LMHR mit hohem LDL-C, das durch VLDL-Fluss angetrieben wird, gemäß LEM in erster Linie durch die Verfügbarkeit von Kohlenhydraten und Schlankheit reguliert sein könnte, könnten bestimmte Ernährungsentscheidungen hinsichtlich der Fettquellen weiterhin Aspekte des gesamten Lipidprofils modulieren.

Das kardiovaskuläre Risikodilemma bei LMHR

Das kardiovaskuläre Risikodilemma bei LMHR bezieht sich darauf, ob das „ungesunde“ Signal von LDL-C und ApoB die „gesunden“ Signale von HDL-C, TGs und dem gesamten Stoffwechselstatus überwiegt oder ob dieser günstige Stoffwechselkontext das typischerweise mit derart hohen LDL-Werten verbundene Risiko abmildern kann.

Erkenntnisse aus den Eigenschaften von LDL-Partikeln

Die potenzielle Atherogenität von LDL-Partikeln wird nicht nur durch ihre Konzentration (LDL-C) und Anzahl (ApoB, LDL-P) beeinflusst, sondern auch durch ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften, insbesondere Größe und Dichte.

Allgemeine Konzepte

Der Pool der im Kreislauf zirkulierenden LDL-Partikel ist heterogen. Kleinere, dichtere LDL-Partikel (sdLDL) gelten pro Partikel weithin als atherogener als größere, auftriebsstärkere LDL-Partikel.

Mehrere Faktoren tragen zu dieser erhöhten Atherogenität bei:(28)

sdLDL-Partikel können leichter in die arterielle Intima (innere Gefäßwand) eindringen
Sie zeigen aufgrund einer geringeren Affinität zum LDL-Rezeptor eine verlängerte Verweildauer im Kreislauf
Und sie weisen eine erhöhte Anfälligkeit für oxidative Modifikation auf

Diese Veränderungen erhöhen ihre Aufnahme durch Makrophagen in der Arterienwand und tragen zur Schaumzellbildung und zur Plaquebildung bei. Ein Überwiegen von sdLDL-Partikeln, oft als LDL-Muster B bezeichnet, ist ein zentrales Merkmal der atherogenen Dyslipidämie, typischerweise verbunden mit hohen Triglyceriden und niedrigem HDL-C und oft mit Insulinresistenz verknüpft. Umgekehrt gelten größere, auftriebsstärkere LDL-Partikel (Muster A) als weniger atherogen.(29)

Apolipoprotein B (ApoB) liefert ein direktes Maß für die Gesamtzahl der atherogenen Lipoproteinpartikel (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), da jedes Partikel genau ein Molekül ApoB enthält. Viele Experten betrachten ApoB oder die Anzahl der LDL-Partikel (LDL-P) als bessere Prädiktoren für das ASCVD-Risiko als LDL-C, insbesondere in Situationen, in denen LDL-C von der Partikelzahl abweichen kann, etwa bei Personen mit hohen Triglyceriden oder sehr niedrigen LDL-C-Werten.(30)

LMHR-Kontext

Angesichts der Tatsache, dass der LMHR-Phänotyp durch niedrige Triglyzeride und hohes HDL-C gekennzeichnet ist (das Gegenteil einer atherogenen Dyslipidämie), könnte man intuitiv die Hypothese aufstellen, dass die erhöhten LDL-Partikel bei LMHR-Personen überwiegend vom größeren, auftriebsstarken Typ (Pattern A) sind, was sie möglicherweise weniger atherogen macht. Direkte und umfassende Daten zu LDL-Subfraktionen sowie Partikelgröße/-dichte, speziell innerhalb klar definierter LMHR-Kohorten, sind in den vorliegenden Forschungsmaterialien jedoch rar.

Ein kritischer Kommentar verwies auf eine randomisierte kontrollierte Studie mit jungen, schlanken Frauen (einer Population, die unter CRDs anfällig für ausgeprägte LDL-C-Anstiege ist), in der festgestellt wurde, dass eine CRD zu einem ungünstigen Lipidprofil führte, einschließlich Anstiegen von ApoB und insbesondere kleinen, dichten LDL-Partikeln; dies stellt die Annahme infrage, dass LDL-Partikel in diesem Kontext zwangsläufig harmlos sind.(31-32)

Außerdem berichtete die KETO-CTA-Studie in ihrer LMHR/nahe-LMHR-Kohorte über einen hohen mittleren ApoB-Ausgangswert von 185 mg/dL, was das Vorhandensein vieler ApoB-haltiger Partikel unabhängig von ihrer Größenverteilung bestätigt.(33)

Daher könnte das metabolische Milieu aus niedrigen TG und hohem HDL zwar größere LDL-Partikel begünstigen, doch konkrete Belege dafür, dass bei LMHR überwiegend ein harmloses LDL-Partikelprofil vorliegt, fehlen, und einige Daten deuten auf das Gegenteil hin. Die hohen ApoB-Werte weisen auf eine hohe Last atherogener Partikel hin.

Evidenz aus Bildgebungsstudien

Die Evidenz aus Bildgebungsstudien umfasst Berichte über 80 Personen in der KETO Trial und 100 Personen in der KETOCTA Trial. Die Bildgebungsbefunde in diesen Berichten zeigten in der KETO Trial keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Plaque, und die Schlussfolgerung der KETOCTA lautete, dass ApoB/LDL-C-Ausgangswerte oder Veränderungen dieser Werte über 1 Jahr nicht mit einer Plaqueprogression assoziiert waren.

Erste Fallberichte: Beispielsweise erreichte bei 1 LMHR-Person das LDL-C unter einer ketogenen Ernährung mit wenig gesättigten Fettsäuren einen Spitzenwert von 545 mg/dL. Eine Computertomographie-Angiografie ergab nach 2 Jahren keine nachweisbare Koronarplaque.(34)
KETO Trial: Die KETO Trial verglich 80 LMHR-/nahe-LMHR-Personen mit einem mittleren LDL-C von 272 mg/dL mit 80 gematchten Kontrollen mit einem mittleren LDL-C von 123 mg/dL. Die KETO Trial fand nach fast 5 Jahren höherer LDL-C-Exposition keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der koronaren Plaquebelastung.(35) Siehe Abbildung unten.
KETOCTA Trial: Die KETOCTA Trial verfolgte 100 LMHR-/nahe-LMHR-Personen über 1 Jahr. Die veröffentlichte Schlussfolgerung lautete, dass weder die ApoB/LDL-C-Ausgangswerte noch Veränderungen dieser Werte mit der Progression koronarer Plaque assoziiert waren.(36) Die KETOCTA Trial prüfte keine Kausalität. Die KETOCTA Trial testete, ob bereits hohe LDL-C- und ApoB-Werte über ein weiteres Jahr mehr Plaque vorhersagten.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Kritik an der LMHR-Theorie: Zentrale Punkte von Gene Food (mygenefood.com)

Doch wie bei jeder neuen Theorie, insbesondere zu einem so kontroversen und viel diskutierten Thema, wird es Kritik und hoffentlich weitere objektive Diskussionen geben.(37)

Im Folgenden eine kurze Zusammenfassung der Kritik:

Die Kritik von Gene Food an der Lean Mass Hyper-Responder-(LMHR)-Theorie zeigt, dass Dave Feldmans Lipid Energy Model nicht erklären kann, warum schlanke Menschen unter kohlenhydratarmen Diäten extrem hohe LDL-Cholesterinwerte entwickeln. Besonders belastend ist die KETOCTA-Studie, die von Feldmans Team durchgeführt wurde und unbeabsichtigt eine alarmierende Plaqueprogression (Anstieg der weichen Plaque um 18,8 mm³) sowie die Neubildung von Plaque bei 9 % der Teilnehmenden innerhalb nur eines Jahres zeigte – also Raten, die 3- bis 5-mal höher sind als in Hochrisikopopulationen. Die Kritik hebt hervor, dass das Modell grundlegende Prinzipien der Cholesterin-Homöostase und der Massenbilanz verletzt und plausiblere Erklärungen ignoriert, etwa genetische Varianten, die die Absorption (ABCG5/8), die Synthese (APOE) oder die Clearance (LDLR) beeinflussen. Ironischerweise erkennt Feldmans eigenes Positionspapier die kausale Rolle von LDL bei Herzerkrankungen an, wodurch sein Vorschlag, LMHRs könnten Ausnahmen sein, besonders gefährlich wird, zumal die konventionelle Lipidwissenschaft und nun auch seine Studiendaten darauf hindeuten, dass diese Personen einem erheblichen kardiovaskulären Risiko ausgesetzt sind.

Klinische Überlegungen und Forschungsfelder

Personen mit dem LMHR-Phänotyp überschreiten häufig LDL-C-Schwellenwerte wie 190 mg/dL.

Wichtige Leitlinien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich jener, auf die implizit von ESC und EAS Bezug genommen wird, geben derzeit keine spezifischen Empfehlungen zum Management von LMHR.

Diese Leitlinien priorisieren im Allgemeinen die Senkung von LDL-C zur ASCVD-Prävention. Sie empfehlen häufig eine Pharmakotherapie, typischerweise Statine, wenn LDL-C Schwellenwerte wie 190 mg/dL überschreitet, insbesondere in der Primärprävention.

Menschen mit dem LMHR-Phänotyp überschreiten diese LDL-C-Schwellenwerte häufig. Nach den Standardleitlinien ist dies eine Kategorie, in der typischerweise eine medikamentöse Behandlung erwogen wird.

Die Anwendung dieser allgemeinen Empfehlungen auf den LMHR-Kontext bleibt jedoch hochgradig unsicher und wird weiterhin diskutiert.

Hohes HDL-C, niedrige Triglyceride, eine gute Insulinsensitivität und die ernährungsbedingte, reversible Natur von hohem LDL-C erschweren die direkte Anwendung von Leitlinien.

Diese Leitlinien wurden hauptsächlich anhand von Populationen mit einer anderen zugrunde liegenden Pathophysiologie entwickelt, etwa familiärer Hypercholesterinämie und atherogener Dyslipidämie.

Hinweis: Einige Analysen deuten darauf hin, dass eine Statintherapie bei Menschen mit kohlenhydratarmer Ernährung und erhöhtem LDL-C möglicherweise nicht angezeigt ist, wenn sie ein niedriges TG/HDL-Verhältnis haben.

Diese Analysen argumentieren, dass LDL-C in diesem spezifischen Kontext ein ungeeigneter Prädiktor für das CVD-Risiko ist. Dies schafft ein klinisches Dilemma für Patientinnen und Patienten sowie für Gesundheitsfachkräfte, die das LMHR-Profil behandeln.(38)

Potenzielle Managementstrategien auf Grundlage mechanistischen Verständnisses

LMHR bezieht sich auf Personen, deren Managementansätze derzeit auf klinischem Urteil beruhen, das durch mechanistisches Verständnis und die verfügbare Evidenz informiert ist. Angesichts des Fehlens definitiver Leitlinien und der anhaltenden Unsicherheit hinsichtlich des Risikos gibt es hier keinen einzelnen etablierten Managementansatz. Stattdessen wird klinisches Urteil herangezogen, um Entscheidungen für LMHR-Personen zu leiten. Darüber hinaus wird dieses Urteil durch mechanistisches Verständnis und die verfügbare Evidenz informiert. Dies spiegelt das derzeitige Fehlen definitiver Leitlinien wider, nicht einen gefestigten Konsens über Risiko oder Management.

Potenzielle Strategien umfassen

Monitoring: Eine umsichtige klinische Praxis umfasst die regelmäßige Überwachung des vollständigen Lipidprofils (LDL-C, HDL-C, Triglyceride, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) zusammen mit anderen relevanten kardiovaskulären Risikofaktoren wie Blutdruck, Glukosestoffwechsel und Entzündungsmarkern.

Ernährungsanpassung -> Wiedereinführung von Kohlenhydraten: Auf Grundlage von LEM und empirischer Evidenz ist eine Erhöhung der Kohlenhydratzufuhr über die Ernährung die direkteste und wirksamste bekannte Methode, um den LMHR-Phänotyp umzukehren und die LDL-C-Werte zu senken. Dies bietet einen wirksamen nicht-pharmakologischen Hebel zur Senkung von LDL-C, wenn dies klinisch notwendig erscheint oder von der betroffenen Person gewünscht wird. Die erforderliche Menge und Art der Kohlenhydrate kann von Person zu Person variieren.(39)

Berücksichtigung von Fett/Protein: Laut LEM ist dies zwar möglicherweise nicht der primäre Treiber der LDL-C-Erhöhung selbst, doch kann eine sorgfältige Beurteilung der Art und Menge der aufgenommenen Nahrungsfette und Proteine relevant sein, insbesondere wenn die Triglyceridwerte unerwartet hoch sind und eine Feinabstimmung des gesamten Lipidprofils angestrebt wird.(40)

Anpassung des Körpergewichts: Der in einer Fallstudie zu LMHR beobachtete inverse Zusammenhang zwischen BMI bzw. Körpergewicht und LDL-C deutet darauf hin, dass eine moderate Gewichtszunahme (also ein weniger schlanker Körperbau) die LDL-C-Werte senken könnte. Das gezielte Anstreben einer Gewichtszunahme als Strategie zur Senkung von LDL-C hat jedoch unbekannte weiterreichende gesundheitliche Auswirkungen und kann auf Grundlage der derzeit begrenzten Evidenz im Allgemeinen nicht empfohlen werden.(41)

Pharmakologische Intervention: Die Rolle und der Nettonutzen lipidsenkender Medikamente wie Statine in der LMHR-Population sind unbekannt. Zwar senken Statine LDL-C wirksam über Mechanismen, die sich von der Modulation von Kohlenhydraten in der Ernährung unterscheiden (vor allem durch Hochregulation der LDL-Rezeptoraktivität), ihr Einfluss auf die gesamten kardiovaskulären Ergebnisse speziell innerhalb des einzigartigen metabolischen Milieus von LMHR ist jedoch nicht belegt. Entscheidungen zur Pharmakotherapie erfordern eine sorgfältige Berücksichtigung des gesamten Risikoprofils der betroffenen Person, der Unsicherheit hinsichtlich des LMHR-Risikos, der Präferenzen der Patientin oder des Patienten und möglicher Nebenwirkungen des Medikaments.(42-43)

Die derzeitigen Unklarheiten unterstreichen die dringende Notwendigkeit weiterer rigoroser wissenschaftlicher Untersuchungen, einschließlich langfristiger Outcome-Studien, mechanistischer Studien und Interventionsstudien.

Personalisierte Risikobewertung

Ohne definitive Daten und spezifische Leitlinien ist bei Personen mit dem LMHR-Phänotyp ein personalisierter Ansatz zur kardiovaskulären Risikobewertung angezeigt.

Dieser Ansatz sollte mehrere Faktoren über das Standard-Lipidpanel hinaus einbeziehen:

Erweiterte Lipidanalytik: Die Messung der ApoB-Konzentration liefert eine direkte Zählung atherogener Partikel und wird von vielen Expertinnen und Experten als essenziell angesehen. Die LDL-Partikelzahl (LDL-P) und möglicherweise die Analyse von LDL-Subfraktionen könnten zusätzliche Einblicke bieten, auch wenn ihr spezifischer Nutzen bei LMHR noch weiter validiert werden muss. Die Messung von Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ebenfalls wichtig, da es sich um einen unabhängigen genetischen Risikofaktor handelt.
Metabolische und inflammatorische Marker: Die Beurteilung von Markern der Insulinsensitivität (z. B. Nüchternglukose, Insulin, HbA1c, HOMA-IR) und von Entzündungsmarkern (z. B. hs-CRP) hilft, den gesamten metabolischen Kontext zu charakterisieren.
Direkte Bildgebung der Atherosklerose: Angesichts der möglichen Diskrepanz zwischen Lipidwerten und Plaquebelastung, die durch die KETO-Studie nahegelegt wird, sowie des KETOCTA-Befunds, dass die Ausgangsplaque das Fortschreiten vorhersagt, kann die direkte Bildgebung der Koronararterien mittels CAC-Score oder CCTA besonders wertvoll sein. Diese Methoden helfen, die bestehende atherosklerotische Belastung zu quantifizieren und Managemententscheidungen zu informieren, indem sie Personen mit subklinischer Erkrankung identifizieren, die trotz der anhaltenden Debatte über das inhärente Risiko des LMHR-Lipidprofils selbst eine aggressivere Intervention benötigen könnten.

Fazit

Der LMHR-Phänotyp stellt ein eigenständiges, paradoxes Lipidprofil dar, das durch deutlich erhöhtes LDL-C bei gleichzeitig hohem HDL-C und niedrigen Triglyceriden gekennzeichnet ist. Dieses Muster tritt überwiegend bei schlanken Personen mit einer günstigen metabolischen Ausgangsgesundheit auf, die kohlenhydratreduzierte Ernährungsweisen befolgen.

Die zentrale Frage rund um LMHR ist die Unsicherheit hinsichtlich des damit verbundenen kardiovaskulären Risikos. Während erste querschnittliche bildgebende Daten darauf hindeuteten, dass LMHR die koronare Plaquelast möglicherweise nicht erhöht, sind neuere longitudinale Daten hoch umstritten; einige Analysen deuten auf eine potenziell rasche Progression nicht verkalkter Plaque bei einer Untergruppe der Teilnehmenden hin.

Das LMHR-Phänomen stellt konventionelle Interpretationen von Lipidbiomarkern infrage und unterstreicht, wie wichtig es ist, bei der Beurteilung des kardiovaskulären Risikos einen breiteren metabolischen Kontext zu berücksichtigen.

Der Lean-Mass-Hyper-Responder-Phänotyp: Paradoxe Lipidreaktion auf kohlenhydratarme Diäten

Einleitung

Überblick über kohlenhydratreduzierte Diäten (CRDs)