Biomarkers van veroudering en DNA-methylering bij cellulaire senescentie

Biomarkers of Aging: The Science Tracking Your Biological

Inleiding

Inzicht in de biomarkers van veroudering is essentieel om het verouderingsproces te begrijpen en doeltreffende strategieën te ontwikkelen die de gezondheidsspanne en levensduur bevorderen. Deze biomarkers bieden meetbare aanwijzingen voor de biologische leeftijd, waardoor onderzoekers en clinici kunnen beoordelen hoe goed het lichaam functioneert, los van de chronologische leeftijd.

Het beoordelen van het verouderingsproces vanuit meerdere invalshoeken biedt een volledig beeld, van moleculaire markers zoals telomeerlengte en DNA-methyleringsklokken tot fenotypische indicatoren zoals knijpkracht en loopsnelheid. Dit artikel onderzoekt relevante biomarkers van veroudering, waaronder moleculaire, fenotypische, diagnostische en epigenetische markers, voor het begrijpen, voorspellen en mogelijk beïnvloeden van het verloop van veroudering.

Biomarkers van veroudering kunnen gebaseerd zijn op fenotypische gegevens (fysieke functie en antropometrie) en moleculaire gegevens (bijv. telomeerlengte, epigenetische klokken & laboratoriumbloedbiomarkers). Routinematige laboratoriumbiomarkers worden doorgaans gemeten in geaccrediteerde klinische laboratoria op basis van gestandaardiseerde methoden. Een combinatie van uitgebreide laboratorium-, epigenetische, niet-epigenetische en biomarkers van fysieke capaciteit en orgaanfunctie, evenals markers van senescentie, is waarschijnlijk de sleutel tot het formuleren van een geldige samengestelde biomarker van veroudering.

Een gestandaardiseerde (samengestelde) biomarker van veroudering die specifiek alle belangrijke aspecten van veroudering meet, moet echter nog worden vastgesteld en volledig gevalideerd.

Moleculaire biomarkers van veroudering

Moleculaire biomarkers van veroudering zijn gebaseerd op high-throughputanalyses, waarvan de voorspellende waarde vaak onbekend is en die voornamelijk alleen in een onderzoekscontext worden gebruikt. Dit zijn meestal zogenaamde op het volledige genoom gebaseerde (“omics”) biomarkers.

Biomarkercategorie	Biomarkersubcategorie	Biomarker	Trend met de leeftijd
DNA en chromosoom	Telomeer	Leukocyten-telomeerlengte	Afname
DNA en chromosoom	DNA-herstel	γ-H2A.X-immunohistochemie	Toename
DNA en chromosoom	Epigenetische modificatie	DNA-methylatie	Globale hypomethylering en lokale hypermethylering
RNA-transcriptoom	Transcriptoomprofielen	Heterogeniteit van CD38 in CD4+ & CD27+ T-cellen	Afname
RNA transcriptome		Heterogeniteit van CD197 in CD4+ & CD25+ T-cellen	Toename
RNA transcriptome	Circulerende microRNA's (miRNA's)	miR-34a, miR-21, miR-126-3p	Toename
RNA transcriptome		miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248	Afname
RNA transcriptome	Lange niet-coderende RNA's	MIR31HG	Toename in cellulaire senescentie
RNA transcriptome		AK156230	Afname in cellulaire senescentie
RNA transcriptome		Meg3	Toename in cellulaire senescentie
Metabolisme	Nutriëntensensing	Groeihormoon en insuline/insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1)	Afname
Metabolisme		Mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) en pS6RP	Toename
Metabolisme		NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6	Afname
Metabolisme	Eiwitmetabolisme	Eiwitcarbamylatie, zoals homocitrullinespiegel	Toename
Metabolisme		Geavanceerde glycatie-eindproducten en N-glycanen	Toename
Metabolisme	Lipidemetabolisme	Triglyceriden	Toename
Oxidatieve stress en mitochondriën		o-tyrosine, 3-chlorotyrosine, 3-nitrotyrosine, 8-iso prostaglandin F2α, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-hydroxyguanosine	Toename
Cellulaire senescentie		Senescentie-geassocieerde β-galactosidase	Toename in cellulaire senescentie
Cellulaire senescentie		p16INK4A	Toename in cellulaire senescentie
Ontsteking en intercellulaire communicatie		Senescentie-geassocieerd secretorisch fenotype	Toename

Tabel: Moleculaire biomarkers van veroudering.

Bron: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

GlycanAge bloedtest

GlycanAge is een bloedtest voor thuis die glycanen (suikers die cellen bedekken) in het lichaam analyseert om je biologische leeftijd te bepalen. Ze kijken naar de samenstelling van je IgG-glycome (die laaggradige chronische ontsteking reguleert en veroudering aanstuurt). De technologie van GlycanAge gaat verder dan bestaande biologische leeftijdstests door genetische, epigenetische en omgevingsaspecten van veroudering te integreren.(1)

LEES HIER MEER OVER DE GLYCANAGE-TEST

Fenotypische biomarkers van veroudering

Niet-moleculaire fenotypische biomarkers beschrijven de fysiologische functies van het lichaam, in het bijzonder fysieke capaciteit en orgaanfunctie. Veroudering leidt tot veranderingen op structureel, functioneel en moleculair niveau in de meeste cellen, weefsels en orgaansystemen. Progressief en geleidelijk verlies van de onderhoudsfuncties van weefsels is kenmerkend voor veroudering.(2)

Biomarkercategorie	Biomarker	Trend met de leeftijd
Fysieke functie	Loopsnelheid	Afname
	Opstaan uit stoel	Afname
	Staand evenwicht	Afname
	Grijpkracht	Afname
Antropometrie	Spiermassa	Afname
	Body mass index	Toename
	Tailleomtrek	Toename
Gezichtskenmerken	Mondbreedte	Toename
	Neusbreedte	Toename
	Afstand tussen mond en neus	Toename
	Hellingshoek van de ooghoeken	Afname

Tabel: Fenotypische biomarkers van veroudering.

Bron: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Diagnostische biomarkers van veroudering

Diagnostische biomarkers helpen bij het diagnosticeren, bevestigen of uitsluiten van een ziekte. Ze kunnen prognostisch zijn voor overlijden (sterfte) of voor het ontstaan en de progressie van ziekte (morbiditeit). Diagnostische biomarkers kunnen ook voorspellend zijn voor het monitoren van het succes of falen van een bepaalde behandeling. Deze biomarkers worden ook gebruikt in preventieve gezondheidszorg om het ontstaan van een ziekte te voorspellen en, nog belangrijker, te voorkomen.

Mogelijke biomarker	Leeftijdsgerelateerd proces	Resultaat mogelijk gerelateerd aan veroudering
Lymfocyten/WBC (in volledig bloedbeeld) [PA]	Ontsteking en auto-immuunstoornissen	Chronisch verlaagd of verhoogd
Insuline	Insulineresistentie & diabetische toestand	Chronisch verhoogd
Glucose & nuchtere glucose	Insulineresistentie & diabetische toestand	Chronisch verhoogd
C-reactief proteïne (CRP/hs-CRP) [IA & PA]	Ontsteking, kanker & cardiovasculaire aandoeningen	Chronisch verhoogd
Cholesterol	Cardiovasculaire aandoeningen	Chronisch verlaagd of verhoogd
Albumine [PA]	Nier- en leverfunctiestoornissen	Verlaagd
IL-6 [PA]	Ontsteking	Verhoogd
Tumornecrosefactor alfa (TNF-α)	Ontsteking en kanker	Verhoogd
Hemoglobine	Anemie en andere hematopoëtische aandoeningen	Chronisch verlaagd of verhoogd
Insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1)	Metabole aandoening	Verhoogd
LDL-cholesterol	Cardiovasculaire aandoeningen	Chronisch verlaagd of verhoogd
Triglyceriden	Cardiovasculaire aandoeningen	Chronisch verhoogd
HDL-cholesterol	Cardiovasculaire aandoeningen	Chronisch verlaagd
Creatinine [PA]	Nierfunctiestoornis	Verhoogd
Monocyten	Ontsteking	Chronisch verhoogd
Geglyceerd hemoglobine (HbA1C)	Insulineresistentie & diabetische toestand	Verhoogd
Cystatine C	Nierfunctiestoornis	Verhoogd
NT-proBNP	Hartfalen	Verhoogd
Alkalische fosfatase [PA]	Leverbeschadiging & botaandoeningen	Chronisch verhoogd
Hematocriet/RBC (in volledig bloedbeeld)	Anemie	Chronisch verlaagd of verhoogd
D-dimeer	Hypercoaguleerbare toestand	Verhoogd
IL-8 [IA]	Ontsteking	Verhoogd
Plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI1)	Prothrombotische toestand bij kanker en andere acute fasen	Chronisch verhoogd
Bilirubine	Leverfunctiestoornis	Chronisch verhoogd
Ureum	Nierfunctiestoornis	Chronisch verhoogd
IL-15	Ontsteking	Chronisch verhoogd
MCV (in volledig bloedbeeld)	Anemie en andere hematopoëtische aandoeningen	Chronisch verlaagd of verhoogd
MCHC (in volledig bloedbeeld)	Anemie en andere hematopoëtische aandoeningen	Chronisch verlaagd of verhoogd
CD4/CD8-ratio	Immuundeficiëntie en auto-immuniteit	Chronisch verlaagd
C-peptide (bij voorkeur boven insuline)	Insulineresistentie & diabetische toestand	Chronisch verhoogd
IL1-β	Ontsteking	Chronisch verhoogd

Tabel: Mogelijke routinematige laboratoriumbloedmarkers.

Bron, aangepast van: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Epigenetische laboratoriumbiomarkers

Het epigenoom is een dynamisch systeem dat een belangrijke rol speelt bij veroudering. DNA-methylatie en histonmodificaties veranderen met de chronologische leeftijd en in de loop van de tijd bij chronische ziekten.(3) Veroudering hangt samen met algemene hypomethylatie en lokale hypermethylatie. Om DNA-methylatie goed te analyseren, zijn verschillende “epigenetische klokken” ontwikkeld (zoals de Horvath-klok, de Weidner-klok en de Hannum-klok).(4)

Mogelijke biomarker	Materiaal & methode	Voorspelling
DNA-methylatie en verouderingsklokken:
Horvath’s clock	DNA (methylatieanalyse)	Chronologische leeftijd
Hannum’s klok	DNA (methylatieanalyse)	Chronologische leeftijd
DNAm GrimAge	DNA (methylatieanalyse)	Biologische leeftijd
DNAm PhenoAge	DNA (methylatieanalyse)	Biologische leeftijd
Weidner klok	DNA (methylatieanalyse)	Chronologische leeftijd
EpiTOC	DNA (methylatieanalyse)	Biologische leeftijd
miRNA (microRNA)	RNA (next gen sequencing microarrays)	Morbiditeit, mortaliteit
Niet-coderende RNA-expressieprofielen	RNA (sequencing)	Chronologische leeftijd
exRNA (extracellulair RNA)	Bloed/plasma (next gen sequencing)	Morbiditeit, mortaliteit
Histonmodificaties:
H4K20-methylatie	Bloed/plasma (meerdere methoden)	Cellulaire stress
H4K16-acetylatie	Bloed/plasma (meerdere methoden)	Cellulaire stress
H3K4-methylatie	Eiwitextract (meerdere methoden)	Cellulaire stress
H3K9-methylatie	Weefsel-DNA (meerdere methoden)	Cellulaire stress
H3K27-methylatie	Weefsel-DNA (meerdere methoden)	Cellulaire stress
Chromatine-hermodellering	DNA (assays voor chromatine-hermodellering)	Chronologische leeftijd

Tabel: Mogelijke epigenetische biomarkers.

Bron aangepast van: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Samenvattend: Veroudering is een uiterst complex en sterk individueel proces dat niet volledig wordt begrepen. Daarom raken veel biomarkers die verband houden met veroudering wellicht slechts de oppervlakte en bieden ze slechts een perspectief vanuit een specifieke invalshoek op wat met veroudering samenhangt. Daarom is een combinatie van breed opgezette routinematige laboratoriumtests, epigenetische tests, moleculaire biomarkers en fenotypische markers mogelijk de beste oplossing om een volledig beeld te krijgen van het verouderingsproces van een individu.

DNAm PhenoAge - Een eenvoudig uit te voeren biomarkertest voor biologische veroudering

Een studie van Levine et al. 2018 introduceerde een nieuwe benadering voor de ontwikkeling van een epigenetische biomarker van veroudering met behulp van DNA-methylatie (DNAm). Deze nieuwe biomarker, DNAm PhenoAge, vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang ten opzichte van eerdere markers doordat de nadruk ligt op fenotypische leeftijd in plaats van chronologische leeftijd, wat resulteert in betere voorspellingen van gezonde levensduur en sterfterisico's. DNAm PhenoAge laat een opmerkelijk vermogen zien om een breed scala aan morbiditeits- en mortaliteitsuitkomsten te voorspellen, met name cardiovasculaire aandoeningen en coronaire hartziekte. In tegenstelling tot eerdere biomarkers reikt de voorspellende kracht van DNAm PhenoAge verder dan bloedmonsters en ook naar andere weefsels.(4)

De matig erfelijke aard van de biomarker hangt samen met markers van immunosenescentie, pro-inflammatoire processen en verschillende factoren die met veroudering samenhangen. DNAm PhenoAge overtreft eerdere epigenetische biomarkers dankzij de specifieke selectie van CpG-sites, geoptimaliseerd voor het voorspellen van fysiologische ontregeling. Hoewel het niet bedoeld is om klinische biomarkers te vervangen bij medische beslissingen, biedt DNAm PhenoAge waardevolle inzichten in verouderingsmechanismen en in de beoordeling van interventies tegen veroudering.

Daarnaast maakt het potentiële vermogen van de biomarker om preklinische veroudering en cel- of weefselspecifieke verouderingssnelheden van elkaar te onderscheiden, het tot een waardevol instrument voor diverse leeftijdsgerelateerde onderzoeken. De studie verdiept zich in de verbanden tussen DNAm PhenoAge en transcriptieroutes, en onthult verbindingen met pro-inflammatoire, interferon- en schadeherstelroutes. De erfelijkheid van DNAm PhenoAge is mogelijk, wat verder onderzoek vereist om de genetische architectuur ervan te ontrafelen.

Interessant is dat DNAm PhenoAge in de loop van de tijd relatief stabiel blijft, wat vragen oproept over de invloed van genetica en de persistentie van sociale en gedragskenmerken. De potentiële toepassingen van de biomarker omvatten het beoordelen van interventies tegen veroudering en het verkrijgen van inzicht in de dynamiek van het verouderingsproces. DNAm PhenoAge komt naar voren als een veelbelovende biomarker met implicaties voor fundamenteel onderzoek naar verouderingsmechanismen en praktische translationele toepassingen.

De lijst met biomarkers die in de DNAm PhenoAge-test zijn opgenomen:

Albumine (g/L) – lever
Creatinine (μmol/L) – nier
Glucose, serum (mmol/L) – metabolisch
C-reactief proteïne (mg/dL) – ontsteking
Gemiddeld celvolume (fL) – immuun
Rodebloedcelverdelingsbreedte (%) – immuun
Alkalische fosfatase (U/L) – lever
Aantal witte bloedcellen (1000 cellen/μL) - immuun

Bereken uw DNAm PhenoAge h ier (als u alle hierboven genoemde biomarkers hebt laten testen).

Conclusie

Veroudering is een veelzijdig en sterk geïndividualiseerd proces dat wordt beïnvloed door moleculaire, cellulaire en fysiologische veranderingen. Biomarkers van veroudering, variërend van telomeerlengte en DNA-methylatiepatronen tot fysieke prestatie- en orgaanfunctiemetingen, bieden een waardevol kader om deze complexiteit te bestuderen en te beheersen. Ondanks aanzienlijke vooruitgang vat geen enkele gestandaardiseerde biomarker alle dimensies van veroudering volledig samen, wat de noodzaak benadrukt van integratieve benaderingen waarin meerdere soorten biomarkers worden gecombineerd. Hulpmiddelen zoals DNAm PhenoAge vormen een veelbelovende stap voorwaarts, omdat ze inzicht bieden in de biologische mechanismen van veroudering en in mogelijke interventies. Met verdere ontwikkeling, wetenschappelijk onderzoek en ervaring zullen deze biomarkers een cruciale rol blijven spelen als instrumenten voor de vooruitgang van precisiegeneeskunde, het bevorderen van gezond ouder worden en het optimaliseren van strategieën voor een lang leven.

Wetenschappelijke referenties:

Aanvullende referenties voor tabellen en biomarkers:

Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.