Hoe DNA-schade en senescente cellen de wetenschap van veroudering vormgeven

De wetenschap van veroudering bestudeert 15 afzonderlijke biologische kenmerken die bepalen hoe het menselijk lichaam in de loop van de tijd verandert. Deze onderling verbonden mechanismen omvatten DNA-schade, verkorte telomeren, verstoringen in het darmmicrobioom en falen van cellulaire recycling. בנוסף helpt de wetenschap van veroudering verklaren hoe leefstijlinterventies op deze biologische routes kunnen aangrijpen. Deze gids vertaalt complexe wetenschap over een lang en gezond leven naar toepasbare inzichten voor gezondheidsbewuste mensen die wetenschappelijk onderbouwde manieren zoeken om de healthspan te verlengen. Inzicht in deze verouderingsprocessen biedt een mogelijke routekaart om biologische achteruitgang te vertragen. Gerichte voeding, lichamelijke activiteit, technieken voor stressvermindering en opkomende wetenschappelijke interventies kunnen helpen een beïnvloedbaar biologisch proces te optimaliseren.

“Hij die veel wil eten, moet weinig eten, want door minder te eten zal hij langer leven en daardoor meer kunnen eten.”, Luigi Cornaro (1484 tot 1566)

Historische perspectieven op veroudering

Veroudering en het terugdraaien van het verouderingsproces hebben door de geschiedenis heen de belangstelling gewekt. Een van de eerste gedocumenteerde pogingen om het verouderingsproces terug te draaien kwam van de Venetiaanse edelman Luigi Cornaro (1467-1566), die "The Art of Living Long" publiceerde, waarin hij een leefstijl beschreef om een lang leven te bereiken. In zijn jeugd leidde Cornaro een losbandig leven, wat tegen zijn 35e tot tal van gezondheidsproblemen leidde. Door zijn leefstijl te veranderen, bereikte hij een leeftijd van bijna 100 jaar.

De eerste formele studie over veroudering van Mohammad bin Yousuf al-Harawi werd in 1582 gepubliceerd door de Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences in zijn boek Ainul Hayat ("De bron van het leven"). Dit boek behandelde gedrags- en leefstijlfactoren die veroudering beïnvloeden, waaronder voeding, omgeving, woonomstandigheden en medicijnen die de verouderingssnelheid kunnen verhogen of verlagen.

Recente geschiedenis van verouderingsonderzoek

De recente geschiedenis van verouderingsonderzoek betreft de wetenschappelijke studie van veroudering, en dit vakgebied heeft zich in de afgelopen eeuw sterk versneld ontwikkeld.

• 1908: Nobelprijswinnaar Elie Metchnikoff (1845-1916) ontdekte fagocytose, een cruciaal onderdeel van het immuunsysteem, en bedacht de term "gerontologie".
• 1915-1917: Thomas Osborne voerde de eerste systematische experimenten uit om de effecten van voedselbeperking op de levensduur bij ratten vast te stellen.
• jaren 1930: Rudolph Schoenheimer ontdekte isotopenlabeling van biomoleculen, waaruit bleek dat alle bestanddelen van een organisme zich in een constante toestand van chemische vernieuwing bevinden.
• 1956: Denham Harman presenteerde de Vrije-radicalentheorie van veroudering, waarin hij stelde dat organismen ouder worden omdat zij oxidatieve schade opstapelen.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: door Nobelprijzen erkende ontdekkingen omvatten de moleculaire structuur van DNA; lysosomen, later cruciaal gebleken voor autofagie; belangrijke regulatoren van de celcyclus; hoe chromosomen worden beschermd door telomeren en het enzym telomerase; dat volwassen cellen kunnen worden geherprogrammeerd om pluripotent te worden; hoe cellen beschadigd DNA repareren; autofagiemechanismen; en moleculaire mechanismen die het circadiane ritme sturen.
• 2019: David Sinclair maakte de wetenschap van veroudering populair met zijn boek Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

De oorspronkelijke negen kenmerken van veroudering

De oorspronkelijke negen kenmerken van veroudering verwijst naar een raamwerk uit 2013, gepubliceerd door Carlos López-Otín en collega's, dat de cellulaire en moleculaire kenmerken van veroudering identificeerde en categoriseerde.(1) Het artikel stelde negen kandidaatkenmerken voor die bijdragen aan het verouderingsproces en samen het verouderingsfenotype bepalen.

Een kenmerk zou idealiter aan drie criteria moeten voldoen:

1. Het moet zich manifesteren tijdens normale veroudering.
2. Experimentele verergering ervan zou veroudering moeten versnellen.
3. Experimentele verbetering ervan zou het normale verouderingsproces moeten vertragen en een gezonde levensduur moeten verlengen.

1. Genomische instabiliteit

Externe fysieke, chemische en biologische agentia tasten voortdurend de integriteit en stabiliteit van DNA aan, en interne bedreigingen, waaronder fouten in de DNA-replicatie, spontane hydrolytische reacties en de productie van reactieve zuurstofsoorten, leiden uiteindelijk gedurende het leven tot de opstapeling van genetische schade.(2-3)

2. Telomeerverkorting

Telomeren zijn bijzonder gevoelig voor leeftijdsgebonden achteruitgang. Verkorting van telomeren wordt waargenomen tijdens normale veroudering bij zowel mensen als muizen. Telomeren zijn gebonden aan een multiproteïnecomplex dat shelterin wordt genoemd, dat verhindert dat DNA-herstelproteïnen toegang krijgen tot telomeren. Zonder dit complex zouden telomeren worden hersteld als DNA-breuken, wat zou leiden tot chromosoomfusies. DNA-schade aan telomeren is opmerkelijk constant en zeer efficiënt in het induceren van senescentie.(4-7)

3. Epigenetische veranderingen

Veel epigenetische veranderingen beïnvloeden alle cellen en weefsels gedurende het hele leven en worden veroorzaakt door voeding, chemicaliën, medicijnen, zonlicht, hitte/koude, lichaamsbeweging, enz. Epigenetische veranderingen omvatten veranderingen in DNA-methylatiepatronen, posttranslationele modificatie van histonen en chromatine-remodellering. Leden van de sirtuïnfamilie (NAD-afhankelijke proteïne-deacetylasen en ADP-ribosyltransferasen) zijn uitgebreid onderzocht als mogelijke anti-verouderingsfactoren. Bij mensen dragen ten minste drie leden van de sirtuïnfamilie (SIRT1, SIRT3 en SIRT6) bij aan gezond ouder worden.(8-10)

4. Verlies van proteostase

Proteostase omvat mechanismen voor het stabiliseren van correct gevouwen eiwitten (vooral de heat-shock-familie van eiwitten) en mechanismen voor de afbraak van eiwitten door het proteasoom en lysosoom. Meerdere studies hebben aangetoond dat veroudering de proteostase verandert, wat leidt tot chronische aanwezigheid van ongevouwen, verkeerd gevouwen en geaggregeerde eiwitten. Deze dragen bij aan het ontstaan van sommige leeftijdsgebonden degeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer.(11-13)

Afbeelding: Verlies van proteostase. Het niet opnieuw vouwen of afbreken van ongevouwen eiwitten kan leiden tot hun opstapeling en aggregatie, wat resulteert in proteotoxische effecten.
Bron: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Ontregelde nutriëntwaarneming

IGF-1- en insulinesignalering, bekend als de IIS-route, is de evolutionair meest geconserveerde route die veroudering reguleert. Naast de IIS-route, die betrokken is bij glucosedetectie, zijn er nog drie aanvullende, verwante en onderling verbonden systemen voor nutriëntwaarneming: mTOR (detectie van hoge aminozuurconcentraties), AMPK (detectie van toestanden met lage energie door hoge AMP-niveaus waar te nemen) en sirtuïnen (detectie van toestanden met lage energie door hoge NAD+-niveaus waar te nemen). Er is overtuigend bewijs dat anabole signalering (mTOR, hoge insuline) veroudering versnelt, terwijl verminderde nutriëntsignalering (AMPK, lage insuline) de levensduur verlengt.(14-16)

6. Mitochondriale disfunctie

Mitochondriale disfunctie blijkt toe te nemen tijdens het verouderingsproces. Wanneer een organisme ouder wordt, neemt de efficiëntie van de cellulaire ademhalingsketen af, wat leidt tot het weglekken van elektronen en een verminderde ATP-productie. De verminderde efficiëntie van de mitochondriale bio-energetica bij het ouder worden kan het gevolg zijn van meerdere elkaar kruisende mechanismen, waaronder verminderde biogenese van mitochondriën, accumulatie van mutaties en deleties in mtDNA, oxidatieve stress van mitochondriale eiwitten, destabilisatie van de ademhalingsketen, veranderingen in de lipidesamenstelling van mitochondriale membranen en veranderingen in de mitochondriale dynamiek.(17-19)

7. Cellulaire senescentie

Omdat het aantal senescente cellen toeneemt met de leeftijd, wordt verondersteld dat senescentie bijdraagt aan veroudering. Senescentie is echter nodig om de verspreiding en proliferatie van beschadigde cellen te voorkomen door een reactie van het immuunsysteem op gang te brengen. Dit cellulaire controlepunt vereist een efficiënt systeem voor celvervanging, waarbij zowel de klaring van senescente cellen als de mobilisatie van progenitorcellen betrokken is om optimale celaantallen te herstellen.

Senescente cellen vertonen aanzienlijke veranderingen in hun secretom, dat bijzonder rijk is aan pro-inflammatoire cytokinen en matrixmetalloproteïnasen. Dit wordt daarom het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) genoemd.(20)

8. Uitputting van stamcellen

Volwassen stamcellen kunnen zichzelf vernieuwen en differentiëren in meerdere celtypen binnen een weefsel. Hoewel de fenotypes en mechanismen sterk variëren, neemt de functie van alle stamcelpopulaties af met de leeftijd. Uitputting van stamcellen is een gemeenschappelijk gevolg van verschillende verouderingsgerelateerde beschadigingen en vormt waarschijnlijk een van de uiteindelijke boosdoeners van cellulaire veroudering.(21)

Studies bij oude muizen hebben een algemene afname laten zien in de celcyclusactiviteit van hematopoëtische stamcellen (HSC's), wat correleert met de ophoping van DNA-schade en overexpressie van celcyclusremmende eiwitten (bijv. p16INK4a). Telomeerverkorting is ook een belangrijke oorzaak van stamcelafname tijdens veroudering.(22-24)

9. Veranderde intercellulaire communicatie

Cellulaire veroudering treedt ook op op het niveau van intercellulaire communicatie. Dit omvat neurohormonale signalering, toegenomen ontstekingsreacties, immunosurveillance van pathogenen en premaligne cellen, en veranderingen in de extracellulaire omgeving.

Veroudering door ontsteking wordt inflammaging genoemd. Dit kan het gevolg zijn van meerdere oorzaken, zoals de ophoping van pro-inflammatoire weefselschade, het onvermogen van een disfunctioneel immuunsysteem om pathogenen en disfunctionele gastheercellen effectief te verwijderen, of een gebrekkige autofagische respons.(25)

Verouderingsveranderingen in één weefsel kunnen leiden tot verouderingsspecifieke achteruitgang in aangrenzend weefsel. Senescente cellen kunnen senescentie induceren in hun aangrenzende cellen via gap junction-gemedieerde cel-celcontacten en processen waarbij reactieve zuurstofspecies betrokken zijn. Dit fenomeen wordt ook wel het senescent cell bystander effect genoemd.(26)

Verstijving van de extracellulaire matrix: een mogelijk nieuw kenmerk?

In 2021 publiceerden onderzoekers Alexander Fedintsev en Alexey Moskalev een artikel waarin zij de verstijving van de extracellulaire matrix (ECM) en de opbouw van crosslinks tussen langlevende moleculen zoals collageen en elastine onderzochten. Zij suggereren dat niet-enzymatische chemische reacties zoals glycatie, carbamylatie en carbonylatie ECM-verstijving veroorzaken. Dit zou zelfs een onderliggende oorzaak kunnen zijn van verschillende aanvaarde kenmerken van veroudering, zoals cellulaire senescentie.

Deze veranderingen leiden tot de vorming van adducten en crosslinks die op hun beurt ontsteking, fibrose, verstoring van de circadiane klok in weefsels, veroudering van stamcellen, enz. veroorzaken. Eerder is vastgesteld dat geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) pathogene betekenis hebben in verschillende weefsels en biologische routes in het lichaam. Organismen met een uitzonderlijk lange levensduur, zoals Groenlandse walvissen, hebben een uitzonderlijk lage snelheid van AGE-accumulatie.(27)

Uitbreiding van 9 naar 12 kenmerken van veroudering

Uitbreiding van 9 naar 12 kenmerken van veroudering verwijst naar de update van 2023 van het framework van kenmerken van veroudering, gepubliceerd in Cell, waarin López-Otín en collega's 3 nieuwe kenmerken toevoegden: dysbiose, chronische ontsteking en uitgeschakelde macro-autofagie.(28)

De studie uit 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," presenteert deze toevoegingen als een uitbreiding van het bestaande model, waarbij het framework van 9 kenmerken naar 12 kenmerken wordt uitgebreid. In die context worden dysbiose, chronische ontsteking en uitgeschakelde macro-autofagie geïdentificeerd als nieuw toegevoegde kenmerken in het geactualiseerde framework.(28) De aangehaalde publicatiegegevens voor de bron zijn López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Afbeelding: De kenmerken van veroudering.
Bron: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Dysbiose

Dysbiose is een onevenwicht in de microbiële gemeenschap van de darm, wat leidt tot chronische ontsteking en andere ongunstige gezondheidsuitkomsten. Naarmate we ouder worden, neemt de individualiteit van ons darmmicrobioom toe, een fenomeen dat in verband wordt gebracht met bekende microbiële metabolieten die betrokken zijn bij immuunregulatie, ontsteking en veroudering.

Op latere leeftijd hebben gezonde mensen de neiging een traject te behouden naar een onderscheidende microbiële samenstelling, terwijl bij mensen met een slechtere gezondheid deze verschuiving verminderd is of ontbreekt. Dit benadrukt de cruciale rol van de darmmicrobiota in het verouderingsproces en suggereert dat het moduleren van de microbiota veelbelovend kan zijn voor het behoud van gezondheid en het voorkomen van leeftijdsgerelateerde ziekten.(29)

11. Chronische ontsteking

Chronische of stille ontsteking is een ander recent toegevoegd kenmerk van veroudering. Chronische ontsteking ontstaat wanneer het immuunsysteem voortdurend geactiveerd is, wat leidt tot weefselschade en disfunctie. Naarmate we ouder worden, nemen de niveaus van inflammatoire cytokinen en bloedbiomarkers zoals CRP doorgaans toe. Dit wijst op de aanwezigheid van laaggradige ontsteking, een kenmerk van het verouderingsproces. Opvallend is dat verhoogde IL-6-niveaus in de bloedbaan dienen als voorspellende biomarker voor sterfte door alle oorzaken in verouderende menselijke populaties.(30)

Dit onderstreept het belang van het monitoren van ontsteking als een kritieke factor bij veroudering en de daarmee samenhangende ziekten. Chronische ontsteking draagt bij aan veel leeftijdsgerelateerde ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, kanker en hart- en vaatziekten.

12. Verstoorde macroautofagie

Verstoorde macroautofagie (of simpelweg autofagie) is het derde nieuw toegevoegde kenmerk van veroudering. Macroautofagie is een cellulair proces dat beschadigde of disfunctionele organellen en eiwitten opruimt. Wanneer macroautofagie verstoord is, hopen deze beschadigde componenten zich op in cellen, wat leidt tot cellulaire disfunctie en ziekte.

Autofagie draagt bij aan proteostase en beïnvloedt niet-eiwitachtige macromoleculen (bijv. cytosolisch DNA, lipiden, glycogeen) evenals organellen zoals mitochondriën (gericht door mitofagie), lysosomen (lysofagie), endoplasmatisch reticulum (reticulofagie), peroxisomen (pexofagie) en binnendringende pathogenen (xenofagie). Een van de belangrijkste redenen voor een afgenomen vernieuwing van organellen is de afname van autofagie met het ouder worden.(31)

Integratie van de kenmerken

In hun recente studie stellen López-Otín et al. dat deze twaalf fundamentele markers van veroudering functioneel met elkaar samenhangen. Deze markers wijzen op belangrijke determinanten die het verouderingsproces sturen en zijn onderling verbonden met acht belangrijke welzijnsattributen. Dit laatste verwijst naar een reeks organisatorische kenmerken zoals ruimtelijke compartimentering, het gedurende langere tijd handhaven van homeostase en reacties op verstoring.

Daarnaast hangen verouderingsmarkers samen met acht voorgestelde lagen van organismische organisatie. De bovengenoemde factoren creëren gezamenlijk een complexe multidimensionale ruimte van interacties die enkele kardinale kenmerken van het verouderingsproces verduidelijkt. Door deze onderlinge verbanden en interacties te begrijpen, kunnen onderzoekers nieuwe inzichten in het mechanisme van veroudering verkrijgen, wat uiteindelijk kan leiden tot de ontwikkeling van effectievere strategieën voor het bevorderen van gezond ouder worden en het vergroten van de kwaliteit van leven van oudere mensen.

Afbeelding: Integratie van de kenmerken.
Bron: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Nog meer toevoegen aan de mix: 3 nieuwste kenmerken van veroudering

Naarmate de wetenschap van veroudering en levensduur vordert, is het soms moeilijk om alle recente onderzoeken bij te houden, vooral in dit zich ontwikkelende vakgebied. Dat gezegd hebbende, zijn er drie nieuwe voorstellen om toe te voegen aan de eerder gepresenteerde 12 kenmerken van veroudering:

13. Veranderde mechanische eigenschappen

Mechanobiologie verkent het concept dat veroudering de mechanische eigenschappen van weefsels verandert. Het onderzoekt hoe mechanische krachten en veranderingen in de mechanische eigenschappen van cellen en weefsels bijdragen aan ziekte en veroudering. Mechanotherapeutica, waaronder zelftherapieën zoals rekoefeningen en mobiliteitsoefeningen, kunnen helpen weefsel te herstellen.(32-33)

14. Cellulaire vergroting

Celvergroting (cellulaire hypertrofie) is in verband gebracht met veroudering en cellulaire senescentie. Onderzoek heeft aangetoond dat cellen naarmate ze ouder worden, doorgaans groter worden, en deze verandering de cellulaire functie kan beïnvloeden. Cellen functioneren echter het best wanneer ze niet vergroot zijn. Het volgen van een voedzaam dieet lijkt zeer gunstig om celvergroting effectief tegen te gaan.(34-35)

15. Splicing ontregeling

De ontregeling van RNA-splicing, een kenmerk van veroudering, heeft betrekking op het omzetten van de genetische code naar boodschapper-RNA (mRNA) voordat dit wordt vertaald naar eiwitten. Met het ouder worden kan de nauwkeurigheid van dit splicingproces achteruitgaan, wat leidt tot verschillende leeftijdsgebonden ziekten zoals kanker en type 2 diabetes. Onderzoek heeft aangetoond dat het mediterrane dieet een positieve invloed heeft op problemen die samenhangen met splicingontregeling.(36-38)

Conclusie

Deze 15 kenmerken bieden een raamwerk om de complexe biologische processen van veroudering te begrijpen. Ze zijn cruciaal voor het ontwikkelen van natuurlijke en medische interventies om aspecten van het verouderingsproces te vertragen en mogelijk om te keren.

🔬 Inzicht in het onderling verbonden karakter van deze kenmerken is essentieel voor het ontwikkelen van uitgebreide benaderingen van gezond ouder worden. Naarmate onderzoek zich verder ontwikkelt, zal ons begrip van verouderingsmechanismen verdiepen, wat mogelijk leidt tot doorbraken in het verlengen van niet alleen de levensduur, maar ook de healthspan, de periode van het leven die in goede gezondheid wordt doorgebracht.

Wetenschappelijke referenties:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.