Het Lean Mass Hyper-responder-fenotype: paradoxale lipidenrespons op koolhydraatarme diëten

Het fenotype van de lean mass hyper-responder: paradoxale lipiden

Inleiding

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, verwijst naar een lipidenpatroon dat wordt gezien bij sommige slanke, metabool gezonde mensen die een koolhydraatarm of ketogeen dieet volgen. LMHR kan verhoogd LDL-cholesterol, hoog HDL-cholesterol en zeer lage triglyceriden omvatten. LMHR daagt de conventionele cardiovasculaire risicobeoordeling uit en heeft geleid tot wetenschappelijke discussie.

Het Lipid Energy Model suggereert dat LMHR een adaptieve metabole toestand kan weerspiegelen in plaats van pathologie. Bij LMHR kan het lichaam vetgebaseerde energie efficiënt via de bloedbaan transporteren wanneer koolhydraten worden beperkt. Daarnaast heeft huidig onderzoek met geavanceerde coronairbeeldvormingstechnieken tegenstrijdige interpretaties opgeleverd over cardiovasculaire implicaties. Die onzekerheid raakt zowel clinici als patiënten.

Deze analyse verkent de wetenschap achter LMHR, bespreekt nieuw bewijs en schetst praktische overwegingen voor mensen die LMHR ervaren of bestuderen.

Overzicht van koolhydraatbeperkte diëten (CRD's)

Koolhydraatbeperkte diëten (CRD's), waaronder een breed scala aan benaderingen zoals zeer koolhydraatarme diëten (VLCD's) en ketogene diëten (KD's), hebben veel aandacht en populariteit gekregen. KD's beperken de koolhydraatinname doorgaans tot minder dan 25–50 gram per dag, waardoor een metabole toestand ontstaat die bekendstaat als nutritionele ketose (lees meer over ketose in The Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Deze voedingsstrategieën worden gebruikt voor verschillende gezondheidsdoelen, waaronder gewichtsbeheersing, verbetering van type 2 diabetes en de behandeling van bepaalde chronische aandoeningen, zoals epilepsie, waarvoor ketogene diëten al meer dan een eeuw worden gebruikt.(2) Opkomend onderzoek verkent ook hun potentiële therapeutische voordelen voor een breder scala aan neurologische en psychische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en stemmingsstoornissen.(3)

Ondanks hun mogelijke voordelen worden CRD's geassocieerd met sterk uiteenlopende effecten op plasmalipidenprofielen, met name Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C).(4) Hoewel LDL-C algemeen wordt erkend als een essentiële risicofactor voor atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD), is de respons op een koolhydraatbeperkt dieet opvallend heterogeen. Sommige studies rapporteren significante of zelfs extreme verhogingen van LDL-C na het volgen van een CRD. Daarentegen laten andere onderzoeken geen klinisch relevante stijgingen zien of zelfs dalingen in LDL-C-waarden. Interessant is dat, op basis van de nieuwste meta-analyse (2025) over CRD's en dyslipidemie, CRD's de lipidenprofielen significant verbeteren en bijdragen aan gewichtsbeheersing bij personen met dyslipidemie.(5)

Deze waargenomen heterogeniteit lijkt samen te hangen met de uitgangskenmerken van personen die het dieet volgen. Veel studies waarin kleine of geen significante stijgingen van LDL-C werden aangetoond, omvatten deelnemers met reeds bestaande aandoeningen zoals obesitas, metabool syndroom of type 2 diabetes. Deze aandoeningen gaan vaak gepaard met een ongunstig metabool profiel dat wordt gekenmerkt door insulineresistentie, doorgaans inclusief laag High-Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C) en hoge triglyceriden (TG), een patroon dat bekendstaat als atherogene dyslipidemie.(6)

Zo rapporteerde een niet-gerandomiseerde studie bij patiënten met type 2 diabetes op een zeer energiebeperkt dieet (VLCD) slechts een bescheiden gemiddelde stijging van LDL-C van 11 mg/dL na twee jaar.(7) Evenzo verhoogde een isocalorische vervanging van koolhydraten door vet bij deelnemers met obesitas en metabool syndroom LDL-C niet, zelfs niet bij een hogere inname van verzadigd vet.(8)

In scherp contrast hiermee rapporteerden studies bij slanke, metabool gezonde personen aanzienlijke stijgingen van LDL-C na het volgen van CRD's. Een observationele studie die keto-geadapteerde ultra-uithoudingslopers vergeleek die gewoonlijk een koolhydraatarm dieet (10% van de calorieën) versus een koolhydraatrijk dieet (57% van de calorieën) consumeerden, vond significant hogere LDL-C-waarden in de koolhydraatarme groep (161 vs. 88 mg/dL).(9) Daarnaast liet een crossover-voedingsstudie bij slanke, gezonde jonge vrouwen een gemiddelde stijging van LDL-C van 70 mg/dL zien op een zeer energiebeperkt dieet (VLCD) vergeleken met een standaarddieet, waarbij alle deelnemers een stijging ervoeren.(10)

Hoewel de aantallen deelnemers in deze studies vrij klein waren, suggereert dit patroon dat personen die slank en metabool gezond zijn voordat ze met een CRD beginnen, paradoxaal genoeg gevoeliger kunnen zijn voor aanzienlijke door voeding veroorzaakte stijgingen van LDL-cholesterol.

Het beschrijven van de oorsprong van deze heterogeniteit is cruciaal om individuen te identificeren die risico kunnen lopen op aanzienlijke LDL-C-stijgingen wanneer zij beginnen met een koolhydraatbeperkt dieet.

Introductie van het Lean Mass Hyper-responder (LMHR)-fenotype

Het Lean Mass Hyper-responder (LMHR)-fenotype verwijst naar een specifiek en bijzonder uitgesproken patroon van lipidenveranderingen dat werd geïdentificeerd binnen de eerder geïntroduceerde uiteenlopende reacties. Dit fenotype werd aanvankelijk anekdotisch waargenomen binnen online gemeenschappen van CRD-gebruikers en werd later formeel voorgesteld en onderzocht in academisch onderzoek. Het wordt gekenmerkt door extreem hoge LDL-C-waarden die ontstaan na het volgen van een CRD, paradoxaal genoeg samen met lipidenmarkers die doorgaans worden geassocieerd met een gunstige cardiovasculaire gezondheid: zeer hoge HDL-C-waarden en zeer lage triglyceridenwaarden.(11)

De centrale vraag uitlichten

Dit unieke LMHR-lipidenprofiel vormt een aanzienlijk klinisch en wetenschappelijk vraagstuk. Verhoogd LDL-C wordt algemeen beschouwd als een belangrijke oorzaak van het ontstaan en de progressie van ASCVD. Standaard klinische richtlijnen adviseren vaak behandeling op basis van LDL-C-waarden die bepaalde drempels overschrijden.(12)

Artsen meten vaak alleen LDL-C-waarden om kosten voor hun klinieken te besparen. Het LMHR-fenotype omvat echter LDL-C-stijgingen die optreden in een specifieke voedingscontext, CRD-geïnduceerd, meestal bij slanke individuen, en gaan gepaard met hoge HDL-C-waarden en lage triglyceriden (TGs), factoren die doorgaans worden gekoppeld aan een lager ASCVD-risico.

Dit roept een cruciale vraag op: brengt het sterk verhoogde LDL-C dat wordt gezien bij het LMHR-fenotype hetzelfde cardiovasculaire risico met zich mee als verhoogd LDL-C in andere contexten, zoals familiale hypercholesterolemie of atherogene dyslipidemie?

Het beantwoorden van deze vraag is essentieel voor het geven van passende klinische begeleiding, zeker gezien de toenemende toepassing van CRD's om uiteenlopende gezondheidsredenen. Het LMHR-fenomeen vraagt om een nadere beoordeling van de vraag of de metabole context waarin LDL-C verhoogd is, het bijbehorende risico beïnvloedt.

Definitie van het Lean Mass Hyperresponder (LMHR)-fenotype

De karakteristieke lipidentriade

Het LMHR-fenotype wordt formeel gedefinieerd door een specifieke triade van lipidenwaarden die worden gemeten terwijl een individu een CRD of KD volgt. Deze criteria zijn geselecteerd op basis van empirische observatie en de zeldzaamheid van elke afzonderlijke drempel in de algemene bevolking, zoals samengevat in Tabel 1.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Opmerking: deze drempels vertegenwoordigen waarden die worden bereikt tijdens een koolhydraatbeperkt dieet.

De gelijktijdige aanwezigheid van deze drie lipidenwaarden onderscheidt het LMHR-fenotype. LDL-C-waarden overschrijden vaak aanzienlijk de drempel van 200 mg/dL, en kunnen in sommige gevallen bij specifieke individuen 500 mg/dL of hoger bereiken.(13)

Belangrijke associaties

Onderzoek naar individuen op CRD's heeft sterke verbanden aan het licht gebracht tussen de lipidentriade van LMHR en specifieke fysiologische kenmerken:(14-16)

Slankheid: Een consistente bevinding in studies is een omgekeerd verband tussen Body Mass Index (BMI) en de omvang van de LDL-C-verandering die men ervaart bij een CRD. Slankere individuen vertonen doorgaans grotere stijgingen in LDL-C. Daarom hebben degenen die voldoen aan de LMHR-criteria meestal een significant lagere BMI dan personen op CRD's die niet aan de criteria voldoen. In één analyse van een enquête werd een gemiddelde BMI van 22.0 kg/m² gerapporteerd voor LMHR-respondenten versus 24.6 kg/m² voor niet-LMHR-respondenten. Hoewel de term "Lean Mass" deel uitmaakt van de naam vanwege deze sterke empirische associatie, is het belangrijk op te merken dat de formele definitie uitsluitend berust op de lipidentriade, niet op een specifieke BMI-drempel.
Metabole gezondheid: Het LMHR-fenotype is sterk geassocieerd met markers die wijzen op een goede metabole gezondheid vóór het starten van een CRD. Met name een lage uitgangsverhouding van triglyceriden tot HDL-C (TG/HDL-C), die wordt beschouwd als een marker van insulinegevoeligheid en een gunstige metabole status, voorspelt grotere stijgingen van LDL-C na koolhydraatbeperking. Individuen die het LMHR-profiel ontwikkelen, hebben doorgaans lagere triglyceridenwaarden (TG) en hogere waarden van high-density lipoproteïnecholesterol (HDL-C), zelfs vóór het starten van het dieet, vergeleken met degenen die dit niet doen. Tijdens een CRD behouden LMHR-individuen deze gunstige metabole signatuur, met zeer lage TG/HDL-C-verhoudingen, bijvoorbeeld een gemiddelde van 0.5 in één studiecohort, naast hun verhoogde LDL-C-waarden.
Eerdere LDL-C-waarden: Een cruciale observatie is dat individuen die het LMHR-fenotype ontwikkelen over het algemeen geen verhoogd LDL-C hebben vóór het volgen van een CRD. Hun LDL-C-waarden vóór het dieet zijn doorgaans niet opvallend en vergelijkbaar met die van individuen op CRD's die de LMHR-reactie niet vertonen. Zo vond één studie dat de gemiddelde eerdere LDL-C-waarden vrijwel identiek waren tussen de groepen LMHR (148 mg/dL) en niet-LMHR (145 mg/dL). Dit suggereert sterk dat de extreme hypercholesterolemie die kenmerkend is voor LMHR een verworven, door het dieet geïnduceerd verschijnsel is bij vatbare individuen, in plaats van een reeds bestaande aandoening. Dit functionele, dieetafhankelijke karakter is een belangrijk onderscheid met genetische aandoeningen zoals Familiaire Hypercholesterolemie.

LMHR onderscheiden van atherogene dyslipidemie en familiaire hypercholesterolemie (FH)

Om de unieke context van LMHR te begrijpen, moet het worden onderscheiden van andere aandoeningen die worden gekenmerkt door afwijkende lipidenprofielen, met name atherogene dyslipidemie die geassocieerd is met het metabool syndroom en de genetische aandoening familiaire hypercholesterolemie (FH).

Atherogene dyslipidemie

Deze veelvoorkomende lipidenafwijking, die vaak wordt gezien bij obesitas, insulineresistentie, metabool syndroom en type 2-diabetes, presenteert zich doorgaans met hoge triglyceriden (bijv. >150 mg/dL), laag HDL-C (bijv. <40 mg/dL bij mannen, <50 mg/dL bij vrouwen), en vaak een overwicht aan kleine, dichte LDL-deeltjes (sdLDL). LDL-C-waarden bij atherogene dyslipidemie kunnen normaal of slechts licht verhoogd zijn. Het LMHR-profiel is in wezen het omgekeerde van dit patroon, met lage triglyceriden (TG's) en hoog high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), naast duidelijk verhoogd low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Dit fundamentele verschil in begeleidende lipidenmarkers (HDL-C, TG) wijst mogelijk op een andere onderliggende pathofysiologie en mogelijk ook op andere bijbehorende risico's.(17-18)

Familiaire hypercholesterolemie (FH): FH is een erfelijke genetische aandoening, meestal veroorzaakt door mutaties die het LDL-receptorpad beïnvloeden, wat leidt tot verminderde klaring van LDL-deeltjes uit het bloed. Dit resulteert in levenslange blootstelling aan zeer hoge LDL-C-waarden, vaak boven 190 mg/dL en soms oplopend tot waarden boven 400-600 mg/dL, vooral bij homozygote vormen. Deze chronische blootstelling versnelt atherosclerose aanzienlijk, wat leidt tot een sterk verhoogd risico op vroegtijdige ASCVD, soms zelfs al zichtbaar in de kindertijd. Hoewel LDL-C-waarden bij LMHR kunnen overlappen met die bij FH, bestaan er enkele belangrijke verschillen:(19-20)

Etiologie: LMHR is dieetgeïnduceerd, specifiek door CRD's bij daarvoor gevoelige individuen, terwijl FH genetisch is.
Omkeerbaarheid: Het LMHR-fenotype, gekenmerkt door hoog LDL-C, is doorgaans omkeerbaar wanneer koolhydraten opnieuw in het dieet worden geïntroduceerd. FH vereist levenslange behandeling, meestal inclusief farmacotherapie; alleen met voeding kunnen LDL-C-waarden niet worden genormaliseerd.
Begeleidende lipidenwaarden: LMHR wordt gedefinieerd door een triade die hoog HDL-C en lage TG's omvat. Bij FH bevinden HDL-C en TG's zich vaak binnen het normale bereik, hoewel variaties voorkomen.
Genetica: Personen met het LMHR-fenotype die genetisch onderzoek hebben ondergaan, vertonen doorgaans geen mutaties die typisch geassocieerd zijn met familiaire hypercholesterolemie (FH).
Klinische context: Er zijn zorgen geuit over de mogelijkheid dat personen met LMHR ten onrechte worden gediagnosticeerd als FH, of andersom, wat het belang onderstreept van onderscheid tussen deze aandoeningen voor een passende behandeling en risicobeoordeling.

Tabel 2 geeft een vergelijkend overzicht van deze lipidenprofielen (zie hieronder).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Opmerking: Directe gegevens over de verdeling van LDL-deeltjesgrootte, specifiek goed gekarakteriseerd in LMHR-cohorten, zijn beperkt in de aangeleverde bronnen, en er bestaat enig tegenstrijdig bewijs.

Onderliggende mechanismen verkennen: het Lipid Energy Model (LEM)

Gedetailleerde uitleg van LEM

Het Lipid Energy Model (LEM) is voorgesteld om de paradoxale lipidenveranderingen te verklaren die worden waargenomen bij het LMHR-fenotype. Dit model biedt een fysiologisch kader waarbinnen wordt gesuggereerd dat het LMHR-profiel niet voortkomt uit pathologie, maar uit een aanpassing aan een veranderd energiemetabolisme onder specifieke omstandigheden.

De kernstelling van LEM is dat slanke (laag lichaamsvet) en insulinegevoelige personen die een CRD volgen die streng genoeg is om de glycogeenvoorraden in de lever aanzienlijk uit te putten, een grote metabolische verschuiving forceren richting het gebruik van vet als primaire energiebron.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Afbeelding: Het Lipid Energy Model.

Bron: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Vetweefsel geeft verhoogde hoeveelheden niet-veresterde vetzuren (NEFA's) af aan de circulatie. De lever neemt deze NEFA's op en herverestert ze tot triglyceriden, in plaats van ze op te slaan zoals dat kan gebeuren bij toestanden van energieoverschot of insulineresistentie, zoals niet-alcoholische leververvetting. Deze triglyceriden worden vervolgens verpakt in Very Low-Density Lipoprotein (VLDL)-deeltjes en vanuit de lever geëxporteerd naar de bloedbaan.

Volgens LEM dient deze VLDL-export als een cruciaal mechanisme voor het transport van energie in de vorm van triglyceriden van de lever naar perifere weefsels, zoals skeletspier, hartspier of vetweefsel, in opslag- en vrijgavecycli wanneer de beschikbaarheid van koolhydraten laag is.

Eenmaal in de circulatie komen deze triglyceriderijke VLDL-deeltjes in contact met het enzym Lipoprotein Lipase (LPL), dat zich bevindt op het capillaire endotheel van perifere weefsels. LEM stelt dat in de LMHR-context de LPL-activiteit robuust is, wat leidt tot efficiënte hydrolyse van triglyceriden binnen VLDL-deeltjes. Dit proces maakt vetzuren vrij voor opname en benutting door omliggende weefsels, waarmee in hun energiebehoefte wordt voorzien.

De efficiënte verwijdering van triglyceriden uit VLDL zet deze deeltjes eerst om in Intermediate-Density Lipoproteins (IDL) en vervolgens in Low-Density Lipoproteins (LDL). LEM stelt dat de hoge snelheid van VLDL-productie, omzet en lipolyse resulteert in een groter aantal LDL-deeltjes in de bloedcirculatie, wat vervolgens leidt tot de hoge gemeten LDL-C-niveaus die kenmerkend zijn voor LMHR.

Tegelijkertijd raken tijdens de lipolyse van VLDL oppervlaktecomponenten (fosfolipiden, vrij cholesterol, enkele apolipoproteïnen) overbodig en worden ze overgedragen aan acceptordeeltjes, voornamelijk met betrokkenheid van apolipoproteïne A-I (ApoA-I). Dit leidt tot de vorming en rijping van High-Density Lipoprotein (HDL)-deeltjes, wat de verhoogde HDL-C-niveaus verklaart die bij LMHR worden waargenomen.(22)

Ten slotte leidt de efficiënte opname van triglyceriden door perifere weefsels via LPL-activiteit tot lage concentraties triglyceriden die in de circulatie achterblijven.

Afbeelding: Hoog HDL is zowel een gevolg als een oorzaak van een efficiënt, door lipoproteïnelipase gemedieerd metabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen, en omgekeerd.

Bron: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Daarom biedt LEM een samenhangende mechanistische hypothese die de volledige LMHR-lipidentriade (hoog LDL-C, hoog HDL-C, lage TG) verklaart als gevolg van een verhoogde flux door de VLDL-energietransportroute, aangedreven door de metabole eisen van koolhydraatbeperking bij slanke, insulinegevoelige personen.

Dit perspectief plaatst hoog LDL-C niet als het gevolg van verminderde klaring (zoals bij familiaire hypercholesterolemie, of FH), maar als een marker van een fysiologisch energiesysteem met hoge doorvoer.

Ondersteunend bewijs

Herintroductie van koolhydraten

Een belangrijke voorspelling van LEM is dat het herstellen van de inname van koolhydraten via de voeding het LMHR-fenotype zou moeten omkeren. Het aanvullen van de leverglycogeenvoorraden zou de behoefte aan uitgebreid VLDL-gemedieerd vettransport voor systemische energie verminderen, wat op zijn beurt de VLDL-productie zou verlagen en het aantal LDL-deeltjes en de LDL-C-niveaus zou doen dalen. Deze voorspelling wordt ondersteund door casusreeksen en experimentele settings. Van matige herintroductie van koolhydraten is aangetoond dat dit duidelijke dalingen in LDL-C veroorzaakt bij personen met het LMHR-profiel.(23)

Het "Oreo Cookie Experiment" van Norwitz, N.(2024) is een opvallende demonstratie met één LMHR-proefpersoon op een stabiel ketogeen dieet, die gedurende 16 dagen 12 Oreo-koekjes (goed voor ongeveer 100g koolhydraten per dag) aan zijn dieet toevoegde. Zijn LDL-C-waarde daalde spectaculair van een uitgangswaarde van 384 mg/dL naar 111 mg/dL (een reductie van 71%), waarmee deze in het normale bereik kwam. Het feit dat dit dramatische effect optrad met bewerkte voeding met veel eenvoudige koolhydraten, die vaak als ongezond worden beschouwd, onderstreept LEM's nadruk op de beschikbaarheid van koolhydraten als primaire regulator, in plaats van de kwaliteit of herkomst van koolhydraten. Dit suggereert dat het eenvoudigweg signaleren aan de lever dat er voldoende koolhydraten beschikbaar zijn, genoeg is om de VLDL-exportroute, die verantwoordelijk is voor hoog LDL-C, neerwaarts te reguleren.(24)

Omgekeerde BMI-associatie

De omgekeerde BMI-associatie verwijst naar de consistente observatie dat slankheid, of een lagere BMI, samenhangt met grotere stijgingen van LDL-C op CRD's. LEM sluit goed aan bij de omgekeerde BMI-associatie zoals beschreven in deze observatie. Het LEM-model stelt dat personen met lagere lichaamsvetreserves mogelijk sterker afhankelijk zijn van een VLDL-gemedieerd energietransportsysteem wanneer koolhydraten worden beperkt. Het LEM-model merkt ook op dat personen met een lagere BMI mogelijk sneller uitgeputte glycogeenvoorraden hebben. Onder koolhydraatbeperking kunnen lagere lichaamsvetreserves en mogelijk uitgeputte glycogeenvoorraden de afhankelijkheid van VLDL-gemedieerd energietransport vergroten. Daarnaast vertaalt een grotere afhankelijkheid van VLDL-gemedieerd energietransport zich in een hogere VLDL-flux. Een verhoogde VLDL-flux gaat daardoor samen met hogere LDL-C-waarden dan de LDL-C-waarden die worden gezien bij personen met grotere lichaamsvetreserves.(25)

Rol van voedingsvet

Bewijs hiervoor komt uit een gedetailleerde casusbeschrijving van een LMHR-persoon (aangeduid als LM) die extreem hoge LDL-C-waarden ontwikkelde, met een piek van 545 mg/dL, terwijl hij een ketogeen dieet volgde dat specifiek laag was in verzadigd vet en rijk aan onverzadigde vetten. In periodes waarin zijn LDL-C het hoogst was, bestond zijn vetinname volgens de rapportage voor meer dan 80% uit onverzadigde vetten. Bovendien suggereren zijn longitudinale gegevens dat veranderingen in zijn LDL-C-waarden nauwer en omgekeerd samenhingen met veranderingen in zijn lichaamsgewicht en BMI dan met variaties in zijn inname van verzadigd vet. Een gewichtstoename van 6-10 lbs ging gepaard met een daling van LDL-C van meer dan 100 mg/dL.(26)

Deze observatie sluit aan bij de voorspelling van LEM dat meer lichaamsvet de afhankelijkheid van VLDL-transport kan verminderen en daarmee LDL-C kan verlagen, en suggereert dat voor deze persoon veranderingen in de lichaamssamenstelling een dominantere factor waren dan de inname van verzadigd vet. Een meta-analyse vond ook dat een lage BMI (<25 kg/m²) een veel sterkere voorspeller was van LDL-C-stijgingen op CRD's dan een hoge inname van verzadigd vet.(27)

Dit betekent echter niet dat de samenstelling van voedingsvet geheel irrelevant is. Zoals vermeld, kunnen het type en de hoeveelheid vet en eiwit die worden geconsumeerd als compenserende calorieën bij koolhydraatbeperking invloed hebben op het lipidenprofiel, met name op de triglyceridenwaarden. Hoewel het kernverschijnsel van LMHR, hoge LDL-C aangedreven door VLDL-flux, volgens LEM voornamelijk gereguleerd kan worden door koolhydraataanbod en slankheid, kunnen specifieke voedingskeuzes met betrekking tot vetbronnen nog steeds aspecten van het algehele lipidenprofiel moduleren.

Cardiovasculaire risicopuzzel bij LMHR

De cardiovasculaire risicopuzzel bij LMHR verwijst naar de vraag of het "ongezonde" signaal van LDL-C en ApoB zwaarder weegt dan de "gezonde" signalen van HDL-C, TG's en de algehele metabole status, of dat deze gunstige metabole context het risico kan afzwakken dat doorgaans met zulke hoge LDL-waarden wordt geassocieerd.

Inzichten uit kenmerken van LDL-deeltjes

De mogelijke atherogeniteit van LDL-deeltjes wordt niet alleen beïnvloed door hun concentratie (LDL-C) en aantal (ApoB, LDL-P), maar ook door hun fysische en chemische kenmerken, in het bijzonder grootte en dichtheid.

Algemene concepten

De pool van LDL-deeltjes in de circulatie is heterogeen. Kleinere, dichtere LDL-deeltjes (sdLDL) worden algemeen beschouwd als per deeltje atherogener dan grotere, minder dichte LDL-deeltjes.

Verschillende factoren dragen bij aan deze verhoogde atherogeniciteit:(28)

sdLDL-deeltjes kunnen gemakkelijker doordringen in de arteriële intima (binnenste wand)
Ze vertonen een langere verblijftijd in de circulatie door een verminderde affiniteit voor de LDL-receptor
En ze zijn gevoeliger voor oxidatieve modificatie

Deze veranderingen vergroten hun opname door macrofagen in de vaatwand, wat bijdraagt aan schuimcelvorming en plaqueontwikkeling. Een overwegend aanwezig aandeel sdLDL-deeltjes, vaak LDL-patroon B genoemd, is een kenmerk van atherogene dyslipidemie, doorgaans geassocieerd met hoge triglyceriden en lage HDL-C en vaak gekoppeld aan insulineresistentie. Daarentegen worden grotere, minder dichte LDL-deeltjes (patroon A) als minder atherogeen beschouwd.(29)

Apolipoproteïne B (ApoB) geeft een directe maat voor het totale aantal atherogene lipoproteïnedeeltjes (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), omdat elk deeltje precies één molecuul ApoB bevat. Veel experts beschouwen ApoB of het aantal LDL-deeltjes (LDL-P) als betere voorspellers van ASCVD-risico dan LDL-C, vooral in situaties waarin LDL-C niet overeenkomt met het deeltjesaantal, zoals bij personen met hoge triglyceriden of zeer lage LDL-C-waarden.(30)

LMHR-context

Aangezien het LMHR-fenotype wordt gekenmerkt door lage triglyceriden en hoge HDL-C-waarden (het tegenovergestelde van atherogene dyslipidemie), zou men intuïtief kunnen veronderstellen dat de verhoogde LDL-deeltjes bij LMHR-individuen voornamelijk van het grotere, drijvende (Pattern A) type zijn, wat ze mogelijk minder atherogeen maakt. Directe en uitgebreide gegevens over LDL-subfracties en deeltjesgrootte/-dichtheid, specifiek binnen goed gedefinieerde LMHR-cohorten, zijn echter schaars in het beschikbare onderzoeksmateriaal.

Een belangrijke kritische beschouwing wees op een gerandomiseerde gecontroleerde trial bij jonge, slanke vrouwen (een populatie die gevoelig is voor sterke LDL-C-stijgingen bij CRD's), waaruit bleek dat een CRD leidde tot een ongunstig lipidenprofiel, waaronder stijgingen van ApoB en specifiek van kleine, dichte LDL-deeltjes, wat de aanname ter discussie stelt dat LDL-deeltjes in deze context noodzakelijkerwijs onschuldig zijn.(31-32)

Daarnaast rapporteerde de KETO-CTA-trial een hoge gemiddelde ApoB-beginwaarde van 185 mg/dL in het LMHR/near-LMHR-cohort, wat de aanwezigheid bevestigt van veel ApoB-bevattende deeltjes, ongeacht hun grootteverdeling.(33)

Daarom geldt dat, hoewel het metabole milieu van lage TG en hoge HDL mogelijk grotere LDL-deeltjes bevordert, concreet bewijs dat een overwegend onschuldig LDL-deeltjesprofiel bij LMHR bevestigt ontbreekt, en sommige gegevens op het tegendeel wijzen. De hoge ApoB-waarden wijzen op een hoge last aan atherogene deeltjes.

Bewijs uit beeldvormende studies

Bewijs uit beeldvormende studies omvat rapporten over 80 mensen in de KETO Trial en 100 mensen in de KETOCTA Trial. De beeldvormingsbevindingen in deze rapporten lieten in de KETO Trial geen statistisch significant verschil in plaque zien, en de conclusie van KETOCTA stelde dat ApoB/LDL-C-beginwaarden, of veranderingen in die waarden, niet geassocieerd waren met plaqueprogressie gedurende 1 jaar.

Eerste casusrapporten: Zo bereikte 1 LMHR-individu een LDL-C-piek van 545 mg/dL op een ketogeen dieet met weinig verzadigd vet. Een computertomografisch angiogram toonde na 2 jaar geen aantoonbare coronaire plaque.(34)
KETO Trial: De KETO Trial vergeleek 80 LMHR/near-LMHR-individuen, met een gemiddelde LDL-C van 272 mg/dL, met 80 gematchte controles, met een gemiddelde LDL-C van 123 mg/dL. De KETO Trial vond geen statistisch significant verschil in coronaire plaquelast na bijna 5 jaar blootstelling aan hogere LDL-C-waarden.(35) Zie afbeelding hieronder.
KETOCTA Trial: De KETOCTA Trial volgde 100 LMHR/near-LMHR-individuen gedurende 1 jaar. De gepubliceerde conclusie stelde dat noch ApoB/LDL-C-beginwaarden, noch veranderingen in die waarden geassocieerd waren met progressie van coronaire plaque.(36) De KETOCTA Trial testte geen causaliteit. De KETOCTA Trial onderzocht of reeds hoge LDL-C- en ApoB-waarden meer plaque voorspelden over nog 1 extra jaar.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Kritiek op de LMHR-theorie: kernpunten van Gene Food (mygenefood.com)

Maar zoals bij elke nieuwe theorie het geval is, vooral over zo'n actueel en controversieel onderwerp, zal er kritiek zijn en hopelijk verdere objectieve discussie.(37)

Hieronder volgt een korte samenvatting van de kritiek:

De kritiek van Gene Food op de Lean Mass Hyper-Responder (LMHR)-theorie laat zien hoe Dave Feldmans Lipid Energy Model er niet in slaagt te verklaren waarom slanke individuen extreem hoge LDL-cholesterolwaarden ontwikkelen op koolhydraatarme diëten. Het meest belastend is de KETOCTA-studie, uitgevoerd door Feldmans team, die onbedoeld alarmerende plaqueprogressie liet zien (een toename van 18.8 mm³ in zachte plaque) en nieuwe plaquevorming bij 9% van de deelnemers binnen slechts één jaar—percentages die 3-5 keer hoger liggen dan die in hoogrisicopopulaties worden gezien. De kritiek benadrukt hoe het model fundamentele principes van cholesterolhomeostase en massabalans schendt, terwijl het plausibelere verklaringen negeert, zoals genetische varianten die absorptie (ABCG5/8), synthese (APOE) of klaring (LDLR) beïnvloeden. Ironisch genoeg erkent Feldmans eigen position paper de causale rol van LDL bij hartziekte, waardoor zijn suggestie dat LMHR's mogelijk uitzonderingen zijn bijzonder gevaarlijk is, wanneer de conventionele lipidenwetenschap en nu ook zijn eigen onderzoeksgegevens aangeven dat deze individuen een aanzienlijk cardiovasculair risico lopen.

Klinische overwegingen en onderzoeksontwikkelingen

Personen met het LMHR-fenotype overschrijden vaak LDL-C-drempels zoals 190 mg/dL.

Belangrijke richtlijnen voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen, waaronder die waar impliciet naar wordt verwezen vanuit de ESC en EAS, geven momenteel geen specifieke aanbevelingen voor de behandeling van LMHR.

Deze richtlijnen geven in het algemeen prioriteit aan het verlagen van LDL-C ter preventie van ASCVD. Zij bevelen vaak farmacotherapie aan, doorgaans statines, wanneer LDL-C drempels zoals 190 mg/dL overschrijdt, vooral in settings van primaire preventie.

Mensen met het LMHR-fenotype overschrijden deze LDL-C-drempels vaak. Volgens standaardrichtlijnen is dit een categorie waarin medicatie doorgaans wordt overwogen.

Het toepassen van deze algemene aanbevelingen op de LMHR-context blijft echter zeer onzeker en is nog steeds onderwerp van debat.

Hoge HDL-C, lage triglyceriden, een goede insulinegevoeligheid en het door voeding geïnduceerde, reversibele karakter van hoge LDL-C bemoeilijken een directe toepassing van richtlijnen.

Deze richtlijnen zijn voornamelijk ontwikkeld op basis van populaties met een andere onderliggende pathofysiologie, zoals familiaire hypercholesterolemie en atherogene dyslipidemie.

N.b. Sommige analyses suggereren dat statinetherapie mogelijk niet gerechtvaardigd is bij mensen met verhoogd LDL-C die een koolhydraatarm dieet volgen, als zij een lage TG/HDL-ratio hebben.

Deze analyses stellen dat LDL-C in deze specifieke context een ineffectieve voorspeller van CVD-risico is. Dit creëert een klinisch dilemma voor patiënten en zorgverleners die het LMHR-profiel moeten begeleiden.(38)

Mogelijke behandelstrategieën op basis van mechanistisch inzicht

LMHR verwijst naar personen voor wie de huidige behandelstrategieën berusten op klinisch oordeel, geïnformeerd door mechanistisch inzicht en beschikbare evidentie. Gezien het ontbreken van definitieve richtlijnen en de voortdurende onzekerheid over het risico, wordt hier geen enkele vaststaande behandelstrategie beschreven. In plaats daarvan wordt klinisch oordeel gebruikt om beslissingen voor LMHR-personen te sturen. Daarnaast wordt dat oordeel gevoed door mechanistisch inzicht en de beschikbare evidentie. Dit weerspiegelt het huidige ontbreken van definitieve richtlijnen, niet een vaststaande consensus over risico of behandeling.

Mogelijke strategieën zijn onder meer

Monitoring: Zorgvuldige klinische praktijk omvat regelmatige monitoring van het volledige lipidenprofiel (LDL-C, HDL-C, triglyceriden, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P), samen met andere relevante cardiovasculaire risicofactoren, zoals bloeddruk, glucosemetabolisme en ontstekingsmarkers.

Dieetaanpassing -> Herintroductie van koolhydraten: Op basis van LEM en empirisch bewijs is het verhogen van de koolhydraatinname via de voeding de meest directe en effectieve bekende methode om het LMHR-fenotype om te keren en de LDL-C-waarden te verlagen. Dit biedt een krachtige niet-farmacologische mogelijkheid voor LDL-C-verlaging als dat klinisch noodzakelijk wordt geacht of door de patiënt gewenst is. De benodigde hoeveelheid en het type koolhydraten kunnen van persoon tot persoon verschillen.(39)

Overweging van vet/eiwit: Volgens LEM kan, hoewel dit mogelijk niet zelf de primaire drijvende factor achter de stijging van LDL-C is, een zorgvuldige beoordeling van het type en de hoeveelheid geconsumeerd vet en eiwit relevant zijn, vooral als de triglyceridenwaarden onverwacht hoog zijn en men probeert het totale lipidenprofiel nauwkeuriger af te stemmen.(40)

Aanpassing van het lichaamsgewicht: De omgekeerde relatie tussen BMI of lichaamsgewicht en LDL-C, waargenomen in één casestudy van LMHR, suggereert dat een bescheiden toename van het lichaamsgewicht (minder slank worden) de LDL-C-waarden kan verlagen. Het doelbewust nastreven van gewichtstoename als strategie om LDL-C te verlagen heeft echter onbekende bredere gezondheidsimplicaties en kan op basis van het huidige beperkte bewijs in het algemeen niet worden aanbevolen.(41)

Farmacologische interventie: De rol en het nettovoordeel van lipidenverlagende medicatie, zoals statines, in de LMHR-populatie zijn onbekend. Hoewel statines LDL-C effectief verlagen via mechanismen die verschillen van modulatie van koolhydraten in de voeding (voornamelijk door verhoging van de LDL-receptoractiviteit), is hun effect op de algehele cardiovasculaire uitkomsten, specifiek binnen het unieke metabole milieu van LMHR, niet vastgesteld. Beslissingen over farmacotherapie vereisen zorgvuldige afweging van het algehele risicoprofiel van een individu, de onzekerheid rond LMHR-risico, de voorkeuren van de patiënt en mogelijke bijwerkingen van de medicatie.(42-43)

De huidige onduidelijkheden onderstrepen de urgente noodzaak van verder rigoureus wetenschappelijk onderzoek, waaronder langetermijnuitkomststudies, mechanistische studies en interventietrials.

Gepersonaliseerde risicobeoordeling

Zonder definitieve gegevens en specifieke richtlijnen is een gepersonaliseerde benadering van cardiovasculaire risicobeoordeling bij personen met het LMHR-fenotype gerechtvaardigd.

Deze benadering moet meerdere factoren integreren, naast het standaard lipidenpanel:

Geavanceerd lipidenonderzoek: Het meten van de ApoB-concentratie geeft een directe telling van atherogene deeltjes en wordt door veel experts als essentieel beschouwd. Het aantal LDL-deeltjes (LDL-P) en mogelijk analyse van LDL-subfracties kunnen aanvullende inzichten bieden, hoewel hun specifieke bruikbaarheid bij LMHR verdere validatie vereist. Meting van lipoproteïne(a) [Lp(a)] is ook belangrijk als onafhankelijke genetische risicofactor.
Metabole en inflammatoire markers: Het beoordelen van markers van insulinegevoeligheid (bijv. nuchtere glucose, insuline, HbA1c, HOMA-IR) en ontsteking (bijv. hs-CRP) helpt de algehele metabole context te karakteriseren.
Directe beeldvorming van atherosclerose: Gezien de mogelijke discrepantie tussen lipidenwaarden en plaquebelasting, zoals gesuggereerd door de KETO-trial, en de KETOCTA-bevinding dat plaque bij aanvang progressie voorspelt, kan directe beeldvorming van de kransslagaders met behulp van CAC-scoring of CCTA bijzonder waardevol zijn. Deze instrumenten helpen de bestaande atherosclerotische belasting te kwantificeren en behandelbeslissingen te onderbouwen door personen met subklinische ziekte te identificeren die mogelijk agressievere interventie nodig hebben, ondanks de voortdurende discussie over het intrinsieke risico van het LMHR-lipidenprofiel zelf.

Conclusie

Het LMHR-fenotype vertegenwoordigt een onderscheiden, paradoxaal lipidenprofiel, gekenmerkt door sterk verhoogd LDL-C, gelijktijdig met hoog HDL-C en lage triglyceriden. Dit patroon doet zich voornamelijk voor bij slanke personen met een gunstige metabole uitgangsgezondheid die koolhydraatbeperkte diëten volgen.

De centrale kwestie rond LMHR is de onzekerheid over het daarmee samenhangende cardiovasculaire risico. Hoewel vroege cross-sectionele beeldvormingsgegevens suggereerden dat LMHR de coronaire plaquebelasting mogelijk niet verhoogt, zijn recente longitudinale gegevens zeer controversieel geworden, waarbij sommige analyses wijzen op een mogelijk snelle progressie van niet-gecalcificeerde plaque bij een subgroep van deelnemers.

Het LMHR-fenomeen daagt gangbare interpretaties van lipidenbiomarkers uit en benadrukt het belang van een bredere metabole context bij de beoordeling van cardiovasculair risico.

Het Lean Mass Hyper-responder-fenotype: paradoxale lipidenrespons op koolhydraatarme diëten

Inleiding

Overzicht van koolhydraatbeperkte diëten (CRD's)