Введение
Понимание биомаркеров старения имеет ключевое значение для осмысления процесса старения и разработки эффективных стратегий для поддержания здорового долголетия и увеличения продолжительности здоровой жизни. Эти биомаркеры дают измеримые показатели биологического возраста, позволяя исследователям и клиницистам оценивать, насколько хорошо организм функционирует независимо от числа прожитых лет.
Оценка процесса старения с разных сторон дает целостное представление — от молекулярных маркеров, таких как длина теломер и эпигенетические часы метилирования ДНК, до фенотипических показателей, таких как сила хвата и скорость ходьбы. В этой статье рассматриваются значимые биомаркеры старения, включая молекулярные, фенотипические, диагностические и эпигенетические маркеры, с точки зрения понимания, прогнозирования и потенциальной модификации хода старения.
Биомаркеры старения могут основываться на фенотипических данных (физическая функция и антропометрия) и молекулярных данных (например, длина теломер, эпигенетические часы & лабораторные биомаркеры крови). Рутинные лабораторные биомаркеры обычно измеряются в аккредитованных клинических лабораториях с использованием стандартизированных методов. Сочетание комплексных лабораторных, эпигенетических, неэпигенетических биомаркеров, показателей физической работоспособности и функции органов, а также маркеров клеточного старения, с наибольшей вероятностью является ключом к формированию валидного составного биомаркера старения.
Однако стандартизированный (составной) биомаркер старения, который специально измерял бы все важные аспекты старения, еще только предстоит разработать и полностью валидировать.
Молекулярные биомаркеры старения
Молекулярные биомаркеры старения основаны на высокопроизводительных анализах, прогностическая ценность которых часто неизвестна, и в основном используются только в исследовательском контексте. В большинстве случаев это так называемые биомаркеры уровня всего генома («омикс»-биомаркеры).
|
Категория биомаркера |
Подкатегория биомаркера |
Биомаркер |
Изменение с возрастом |
|
ДНК и хромосомы |
Теломеры |
Длина теломер лейкоцитов |
Снижение |
| ДНК и хромосомы |
Репарация ДНК |
Иммуногистохимия γ-H2A.X |
Повышение |
| ДНК и хромосомы |
Эпигенетическая модификация |
Метилирование ДНК |
Глобальная гипометилизация и локальная гиперметилизация |
|
Транскриптом РНК |
Профили транскриптома |
Гетерогенность CD38 в CD4+ & CD27+ T-клетках |
Снижение |
| Транскриптом РНК |
Гетерогенность CD197 в CD4+ & CD25+ T-клетках |
Повышение |
|
| Транскриптом РНК |
Циркулирующие микроРНК (miRNAs) |
miR-34a, miR-21, miR-126-3p |
Повышение |
| Транскриптом РНК |
miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248 |
Снижение |
|
| Транскриптом РНК |
Длинные некодирующие РНК |
MIR31HG |
Увеличение клеточного старения |
| Транскриптом РНК |
AK156230 |
Уменьшение клеточного старения |
|
| Транскриптом РНК |
Meg3 |
Увеличение клеточного старения |
|
|
Метаболизм |
Распознавание питательных веществ |
Гормон роста и инсулин/инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) |
Снижение |
| Метаболизм |
Механистическая мишень рапамицина (mTOR) и pS6RP |
Повышение |
|
| Метаболизм |
NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 |
Снижение |
|
| Метаболизм |
Метаболизм белков |
Карбамилирование белков, например уровень гомоцитруллина |
Повышение |
| Метаболизм |
Конечные продукты гликирования и N-гликаны |
Повышение |
|
| Метаболизм |
Липидный обмен |
Триглицериды |
Повышение |
|
Окислительный стресс и митохондрии |
о-тирозин, 3-хлортирозин, 3-нитротирозин, 8-изопростагландин F2α, 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин, 8-гидроксигуанозин |
Повышение |
|
|
Клеточное старение |
Связанная со старением β-галактозидаза |
Повышение клеточного старения |
|
| Клеточное старение |
p16INK4A |
Повышение клеточного старения |
|
|
Воспаление и межклеточная коммуникация |
Секреторный фенотип, ассоциированный со старением |
Повышение |
Таблица: Молекулярные биомаркеры старения.
Источник: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Анализ крови GlycanAge
GlycanAge — это домашний анализ крови, который исследует гликаны (сахара, покрывающие клетки) в организме, чтобы определить ваш биологический возраст. В ходе теста анализируется состав вашего IgG-гликома (который регулирует хроническое вялотекущее воспаление и способствует старению). Технология GlycanAge выходит за рамки существующих тестов на биологический возраст, поскольку объединяет генетические, эпигенетические и связанные с окружающей средой аспекты старения.(1)
УЗНАЙТЕ БОЛЬШЕ О ТЕСТЕ GLYCANAGE ЗДЕСЬ
Фенотипические биомаркеры старения
Немолекулярные фенотипические биомаркеры описывают физиологические функции организма, в частности физическую работоспособность и функцию органов. Старение приводит к изменениям на структурном, функциональном и молекулярном уровнях большинства клеток, тканей и систем органов. Прогрессирующая и постепенная утрата поддерживающих функций тканей характерна для старения.(2)
|
Категория биомаркера |
Биомаркер |
Тенденция с возрастом |
|
Физическая функция |
Скорость ходьбы |
Снижение |
|
Вставание со стула |
Снижение |
|
|
Баланс стоя |
Снижение |
|
|
Сила хвата |
Снижение |
|
|
Антропометрия |
Мышечная масса |
Снижение |
|
Индекс массы тела |
Повышение |
|
|
Окружность талии |
Повышение |
|
|
Черты лица |
Ширина рта |
Повышение |
|
Ширина носа |
Повышение |
|
|
Расстояние между ртом и носом |
Повышение |
|
|
Наклон наружного угла глаза |
Снижение |
Таблица: Фенотипические биомаркеры старения.
Источник: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Диагностические биомаркеры старения
Диагностические биомаркеры помогают диагностировать, подтверждать или исключать заболевание. Они могут иметь прогностическое значение для смерти (смертности) или для начала и прогрессирования заболевания (заболеваемости). Диагностические биомаркеры также могут быть предиктивными, если используются для мониторинга успеха или неудачи того или иного лечения. Эти биомаркеры также применяются в профилактической медицине, чтобы предсказать и, что еще важнее, предотвратить развитие заболевания.
|
Потенциальный биомаркер |
Процесс, связанный с возрастом |
Результат, возможно связанный со старением |
|
Лимфоциты/WBC (в общем анализе крови) [PA] |
Воспаление и аутоиммунные нарушения |
Хронически пониженные или повышенные |
|
Инсулин |
Инсулинорезистентность & диабетическое состояние |
Хронически повышенный |
|
Глюкоза & глюкоза натощак |
Инсулинорезистентность & диабетическое состояние |
Хронически повышенный |
|
С-реактивный белок (CRP/hs-CRP) [IA & PA] |
Воспаление, рак & сердечно-сосудистые заболевания |
Хронически повышенный |
|
Холестерин |
Сердечно-сосудистые заболевания |
Хронически пониженный или повышенный |
|
Альбумин [PA] |
Нарушение функции почек и печени |
Пониженный |
|
IL-6 [PA] |
Воспаление |
Повышенный |
|
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) |
Воспаление и рак |
Повышенный |
|
Гемоглобин |
Анемия и другие гематопоэтические нарушения |
Хронически пониженный или повышенный |
|
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) |
Метаболическое заболевание |
Повышенный |
|
LDL-холестерин |
Сердечно-сосудистые заболевания |
Хронически пониженный или повышенный |
|
Триглицериды |
Сердечно-сосудистые заболевания |
Хронически повышенный |
|
HDL-холестерин |
Сердечно-сосудистые заболевания |
Хронически пониженный |
|
Креатинин [PA] |
Нарушение функции почек |
Повышенный |
|
Моноциты |
Воспаление |
Хронически повышенный |
|
Гликированный гемоглобин (HbA1C) |
Инсулинорезистентность & диабетическое состояние |
Повышенный |
|
Цистатин C |
Нарушение функции почек |
Повышенный |
|
NT-proBNP |
Сердечная недостаточность |
Повышенный |
|
Щелочная фосфатаза [PA] |
Поражение печени & заболевание костей |
Хронически повышен |
|
Гематокрит/RBC (в общем анализе крови) |
Анемия |
Хронически понижен или повышен |
|
D-димер |
Состояние гиперкоагуляции |
Повышен |
|
IL-8 [IA] |
Воспаление |
Повышен |
|
Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI1) |
Протромботическое состояние при раке и других острых фазах |
Хронически повышен |
|
Билирубин |
Нарушение функции печени |
Хронически повышен |
|
Мочевина |
Нарушение функции почек |
Хронически повышен |
|
IL-15 |
Воспаление |
Хронически повышен |
|
MCV (в общем анализе крови) |
Анемия и другие нарушения кроветворения |
Хронически понижен или повышен |
|
MCHC (в общем анализе крови) |
Анемия и другие нарушения кроветворения |
Хронически понижен или повышен |
|
Соотношение CD4/CD8 |
Иммунодефицит и аутоиммунитет |
Хронически понижен |
|
C-пептид (предпочтительнее, чем инсулин) |
Инсулинорезистентность & диабетическое состояние |
Хронически повышен |
|
IL1-β |
Воспаление |
Хронически повышен |
Таблица: Потенциальные рутинные лабораторные маркеры крови.
Источник адаптирован по: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
Эпигенетические лабораторные биомаркеры
Эпигеном представляет собой динамическую систему, которая играет важную роль в старении. Метилирование ДНК и модификации гистонов меняются с хронологическим возрастом и со временем при хронических заболеваниях.(3) Старение связано с общим гипометилированием и локальным гиперметилированием. Для корректного анализа метилирования ДНК были разработаны различные «эпигенетические часы» (такие как часы Хорвата, часы Вайднера и часы Ханнума).(4)
|
Потенциальный биомаркер |
Материал & метод |
Предсказание |
|
Метилирование ДНК и часы старения: |
||
|
Часы Хорвата |
ДНК (анализ метилирования) |
Хронологический возраст |
|
Часы Hannum |
ДНК (анализ метилирования) |
Хронологический возраст |
|
DNAm GrimAge |
ДНК (анализ метилирования) |
Биологический возраст |
|
DNAm PhenoAge |
ДНК (анализ метилирования) |
Биологический возраст |
|
Часы Weidner |
ДНК (анализ метилирования) |
Хронологический возраст |
|
EpiTOC |
ДНК (анализ метилирования) |
Биологический возраст |
|
miRNA (микроРНК) |
РНК (микроматрицы, секвенирование нового поколения) |
Заболеваемость, смертность |
|
Профили экспрессии некодирующих РНК |
РНК (секвенирование) |
Хронологический возраст |
|
exRNA (внеклеточная РНК) |
Кровь/плазма (секвенирование нового поколения) |
Заболеваемость, смертность |
|
Модификации гистонов: |
||
|
Метилирование H4K20 |
Кровь/плазма (множественные методы) |
Клеточный стресс |
|
Ацетилирование H4K16 |
Кровь/плазма (множественные методы) |
Клеточный стресс |
|
Метилирование H3K4 |
Белковый экстракт (множественные методы) |
Клеточный стресс |
|
Метилирование H3K9 |
ДНК тканей (множественные методы) |
Клеточный стресс |
|
Метилирование H3K27 |
ДНК тканей (множественные методы) |
Клеточный стресс |
|
Ремоделирование хроматина |
ДНК (анализы ремоделирования хроматина) |
Хронологический возраст |
Таблица: Потенциальные эпигенетические биомаркеры.
Источник: адаптировано из: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
Подводя итог: Старение — это чрезвычайно сложный и в высокой степени индивидуальный процесс, который до конца не изучен. Поэтому многие биомаркеры, связанные со старением, могут отражать лишь часть картины и давать представление лишь с определенного ракурса о том, что касается старения. Следовательно, сочетание широкого спектра рутинных лабораторных анализов, эпигенетических тестов, молекулярных биомаркеров и фенотипических маркеров может быть наилучшим решением для получения всесторонней оценки индивидуального процесса старения.
DNAm PhenoAge - Простой в выполнении биомаркерный тест биологического старения
Исследование Levine et al. 2018 представило новый подход к созданию эпигенетического биомаркера старения с использованием метилирования ДНК (DNAm). Этот новый биомаркер, DNAm PhenoAge, представляет собой значительный шаг вперед по сравнению с предыдущими маркерами, поскольку он сосредоточен на фенотипическом, а не хронологическом возрасте, что обеспечивает более точное прогнозирование продолжительности здоровой жизни и рисков смертности. DNAm PhenoAge демонстрирует впечатляющую способность предсказывать широкий спектр исходов, связанных с заболеваемостью и смертностью, особенно в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца. В отличие от более ранних биомаркеров, DNAm PhenoAge распространяет свою прогностическую силу не только на образцы крови, но и на другие ткани.(4)
Умеренная наследуемость этого биомаркера связана с маркерами иммуносенесценции, провоспалительными процессами и различными факторами, ассоциированными со старением. DNAm PhenoAge превосходит более ранние эпигенетические биомаркеры благодаря специальному отбору CpG-сайтов, оптимизированных для прогнозирования физиологической дисрегуляции. Хотя он не предназначен для замены клинических биомаркеров при принятии медицинских решений, DNAm PhenoAge дает ценные сведения о механизмах старения и об оценке вмешательств против старения.
Кроме того, потенциальная способность этого биомаркера различать доклиническое старение и темпы старения, специфичные для отдельных клеток и тканей, делает его ценным инструментом для различных исследований, связанных с возрастом. В исследовании подробно рассматриваются связи между DNAm PhenoAge и транскрипционными путями, выявляя взаимосвязи с провоспалительными, интерфероновыми путями и путями репарации повреждений. Наследуемость DNAm PhenoAge возможна, что требует дальнейших исследований для раскрытия его генетической архитектуры.
Интересно, что DNAm PhenoAge остается относительно стабильным с течением времени, что вызывает вопросы о влиянии генетики и устойчивости социальных и поведенческих характеристик. Возможные области применения этого биомаркера включают оценку вмешательств против старения и получение представления о динамике процесса старения. DNAm PhenoAge становится многообещающим биомаркером, имеющим значение как для фундаментальных исследований механизмов старения, так и для практических трансляционных применений.
Список биомаркеров, включенных в тест DNAm PhenoAge:
- Альбумин (g/L) – печень
- Креатинин (μmol/L) – почки
- Глюкоза в сыворотке (mmol/L) – обмен веществ
- C-реактивный белок (mg/dL) – воспаление
- Средний объем клеток (fL) – иммунная система
- Ширина распределения эритроцитов (%) – иммунная система
- Щелочная фосфатаза (U/L) – печень
- Количество лейкоцитов (1000 cells/μL) - иммунная система
Рассчитайте свой DNAm PhenoAge здесь (если у вас есть результаты всех перечисленных выше биомаркеров).
Заключение
Старение представляет собой многогранный и в высокой степени индивидуализированный процесс, на который влияют молекулярные, клеточные и физиологические изменения. Биомаркеры старения — от длины теломер и паттернов метилирования ДНК до показателей физической работоспособности и функции органов — создают ценную основу для изучения этой сложности и управления ею. Несмотря на значительный прогресс, ни один стандартизированный биомаркер не отражает полностью все аспекты старения, что подчеркивает необходимость интегративных подходов, сочетающих несколько типов биомаркеров. Такие инструменты, как DNAm PhenoAge, представляют собой многообещающий шаг вперед, предоставляя сведения о биологических механизмах старения и возможных вмешательствах. По мере дальнейшего развития, научных исследований и накопления опыта эти биомаркеры будут и далее служить важнейшими инструментами для продвижения прецизионной медицины, содействия здоровому старению и оптимизации стратегий долголетия.
Научные источники:
- Dall’Olio, F., & Malagolini, N. (2021). Изменения гликозилирования иммуноглобулина G при старении и других воспалительных состояниях. Antibody Glycosylation, 303-340.
- López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Характерные признаки старения. Cell 153 (6): 1194–1217.
- Ashapkin, V. & Kutueva, L. & Vanyushin, B. (2019). Эпигенетические часы: всего лишь удобный маркер или активный фактор старения? Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research 175–206.
Дополнительные источники для таблиц и биомаркеров:
- Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Молекулярные и фенотипические биомаркеры старения. F1000Research 6: 860.
- Hartmann, A. et al. (2021). Ранжирование биомаркеров старения по профилю цитируемости и оценке трудоемкости. Frontiers in Genetics 12: 797.
