Фенотип Lean Mass Hyper-responder: парадоксальный липидный ответ на низкоуглеводные диеты

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Введение

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, обозначает липидный профиль, наблюдаемый у некоторых стройных, метаболически здоровых людей, соблюдающих низкоуглеводную или кетогенную диету. LMHR может включать повышенный холестерин ЛПНП, высокий холестерин ЛПВП и очень низкие триглицериды. LMHR ставит под сомнение традиционную оценку сердечно-сосудистого риска и стал предметом научных дискуссий.

The Lipid Energy Model предполагает, что LMHR может отражать адаптивное метаболическое состояние, а не патологию. При LMHR организм может эффективно переносить по кровотоку энергию, получаемую из жиров, когда потребление углеводов ограничено. Кроме того, современные исследования с использованием передовых методов коронарной визуализации привели к противоречивым трактовкам сердечно-сосудистых последствий. Эта неопределённость затрагивает и врачей, и пациентов.

В этом анализе рассматриваются научные основы LMHR, новые данные и практические аспекты для людей, которые сталкиваются с LMHR или изучают его.

Обзор диет с ограничением углеводов (CRDs)

Диеты с ограничением углеводов (CRDs), включая широкий спектр подходов — от диет с очень низким содержанием углеводов (VLCDs) до кетогенных диет (KDs), — привлекли значительное внимание и приобрели большую популярность. KDs обычно ограничивают потребление углеводов до менее чем 25–50 граммов в день, вызывая метаболическое состояние, известное как нутритивный кетоз (подробнее о кетозе читайте в Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Эти стратегии питания используются для различных целей, связанных со здоровьем, включая контроль массы тела, улучшение течения диабета 2 типа и лечение некоторых хронических состояний, таких как эпилепсия, при которой кетогенные диеты применяются уже более века.(2) Новые исследования также изучают их потенциальные терапевтические преимущества при более широком круге неврологических и психических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и расстройства настроения.(3)

Несмотря на потенциальную пользу, CRDs связаны с заметно различающимся влиянием на липидный профиль плазмы, особенно на холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C).(4) Хотя LDL-C широко признан важным фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ASCVD), его реакция на диету с ограничением углеводов отличается выраженной неоднородностью. В некоторых исследованиях сообщается о значительном или даже экстремальном повышении LDL-C после перехода на CRD. Напротив, другие исследования не выявляют клинически значимого повышения или даже показывают снижение уровня LDL-C. Интересно, что, согласно последнему метаанализу (2025) по CRDs и дислипидемии, CRDs значительно улучшают липидный профиль и способствуют контролю массы тела у людей с дислипидемией.(5)

По-видимому, эта наблюдаемая неоднородность связана с исходными характеристиками людей, которые переходят на такую диету. Во многих исследованиях, демонстрировавших незначительное или статистически несущественное повышение LDL-C, участвовали люди с уже имеющимися состояниями, такими как ожирение, метаболический синдром или диабет 2 типа. Эти состояния часто связаны с неблагоприятным метаболическим профилем, характеризующимся инсулинорезистентностью и обычно включающим низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и высокие триглицериды (TG) — профиль, известный как атерогенная дислипидемия.(6)

Например, в нерандомизированном исследовании с участием пациентов с диабетом 2 типа, соблюдавших очень низкокалорийную диету (VLCD), сообщалось лишь об умеренном среднем повышении LDL-C на 11 mg/dL через два года.(7) Аналогичным образом, изокалорийная замена углеводов жирами у участников с ожирением и метаболическим синдромом не повышала LDL-C даже при увеличении потребления насыщенных жиров.(8)

В разительном контрасте с этим исследования с участием стройных, метаболически здоровых людей сообщали о существенном повышении LDL-C после перехода на CRDs. Наблюдательное исследование, сравнивавшее кето-адаптированных бегунов на сверхдлинные дистанции, которые обычно придерживались низкоуглеводной (10% калорий) и высокоуглеводной (57% калорий) диеты, выявило значительно более высокий уровень LDL-C в группе низкоуглеводного питания (161 против 88 mg/dL).(9) Кроме того, перекрёстное исследование питания у стройных, здоровых молодых женщин показало среднее повышение LDL-C на 70 mg/dL на очень низкокалорийной диете (VLCD) по сравнению со стандартной диетой, причём повышение наблюдалось у всех участниц.(10)

Хотя число участников в этих исследованиях было довольно небольшим, эта картина позволяет предположить, что люди, которые до начала CRD были стройными и метаболически здоровыми, парадоксальным образом могут быть более подвержены значительному повышению холестерина ЛПНП, вызванному диетой.

Описание происхождения этой гетерогенности имеет решающее значение для выявления людей, у которых может быть риск значительного повышения LDL-C при переходе на диету с ограничением углеводов.

Представление фенотипа Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

Фенотип Lean Mass Hyper-responder (LMHR) относится к специфическому и особенно выраженному паттерну изменений липидов, выявленному среди ранее описанных разнообразных реакций. Этот фенотип сначала был замечен на уровне отдельных наблюдений в онлайн-сообществах потребителей CRD, а позднее был формально предложен и изучен в академических исследованиях. Он характеризуется чрезвычайно высокими уровнями LDL-C, которые развиваются после перехода на CRD, и, парадоксальным образом, возникают одновременно с липидными маркерами, обычно связанными с благоприятным сердечно-сосудистым здоровьем: очень высокими уровнями HDL-C и очень низкими уровнями триглицеридов.(11)

Выделение центрального вопроса

Этот уникальный липидный профиль LMHR представляет собой важную клиническую и научную дилемму. Повышенный LDL-C широко считается основной причиной развития и прогрессирования ASCVD. Стандартные клинические рекомендации часто советуют начинать лечение на основании уровней LDL-C, превышающих определенные пороги.(12)

Врачи часто измеряют только LDL-C, чтобы сократить расходы своих клиник. Однако фенотип LMHR включает повышение LDL-C, которое возникает в определенном диетическом контексте (индуцированном CRD), обычно у худощавых людей, и сопровождается высоким HDL-C и низкими триглицеридами (TG) – факторами, которые в целом связаны с более низким риском ASCVD.

Это поднимает важный вопрос: несет ли значительно повышенный LDL-C, наблюдаемый при фенотипе LMHR, тот же сердечно-сосудистый риск, что и повышенный LDL-C в других контекстах, например при семейной гиперхолестеринемии или атерогенной дислипидемии?

Ответ на этот вопрос необходим для предоставления надлежащих клинических рекомендаций, особенно с учетом все более широкого применения CRD по разным причинам, связанным со здоровьем. Феномен LMHR требует более внимательного изучения того, влияет ли метаболический контекст, в котором повышается LDL-C, на связанный с ним риск.

Определение фенотипа Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

Характерная липидная триада

Фенотип LMHR формально определяется специфической триадой значений липидов, измеряемых в то время, когда человек придерживается CRD или KD. Эти критерии были выбраны на основе эмпирических наблюдений и редкости каждого из порогов по отдельности в общей популяции, как показано в Таблице 1.

Примечание: Эти пороговые значения соответствуют уровням, достигаемым при соблюдении диеты с ограничением углеводов.

Одновременное наличие этих трех значений липидов отличает фенотип LMHR. Уровни LDL-C часто существенно превышают порог 200 mg/dL, а в некоторых случаях у отдельных людей могут достигать 500 mg/dL или выше.(13)

Ключевые ассоциации

Исследования, посвященные людям на CRD, выявили тесные ассоциации между липидной триадой LMHR и определенными физиологическими характеристиками:(14-16)

Стройность: Последовательным результатом разных исследований является обратная зависимость между индексом массы тела (BMI) и выраженностью изменения LDL-C, наблюдаемого на фоне CRD. У более худых людей, как правило, отмечается более выраженное повышение LDL-C. Соответственно, у тех, кто соответствует критериям LMHR, BMI обычно значительно ниже, чем у людей на CRD, не соответствующих этим критериям. В одном из анализов опроса средний BMI составил 22.0 kg/m² у респондентов с LMHR и 24.6 kg/m² у респондентов без LMHR. Хотя термин "Lean Mass" входит в название из-за этой сильной эмпирической связи, важно отметить, что формальное определение основано исключительно на липидной триаде, а не на конкретном пороге BMI.
Метаболическое здоровье: Фенотип LMHR тесно связан с маркерами, указывающими на хорошее метаболическое здоровье до начала CRD. В частности, низкое исходное соотношение триглицеридов к HDL-C (TG/HDL-C), которое считается маркером чувствительности к инсулину и благоприятного метаболического статуса, предсказывает более выраженное повышение LDL-C после ограничения углеводов. Люди, у которых развивается профиль LMHR, до начала диеты, как правило, имеют более низкие уровни триглицеридов (TG) и более высокие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), чем те, у кого этого не происходит. На фоне CRD у людей с LMHR сохраняется этот благоприятный метаболический профиль, с очень низкими соотношениями TG/HDL-C, например в одном исследовании среднее значение составило 0.5, наряду с повышенными уровнями LDL-C.
Предшествующие уровни LDL-C: Важное наблюдение заключается в том, что у людей, у которых развивается фенотип LMHR, обычно нет повышенного LDL-C до перехода на CRD. Их исходные уровни LDL-C до диеты, как правило, ничем не примечательны и сопоставимы с уровнями у людей на CRD, у которых не наблюдается ответ LMHR. Например, в одном исследовании средние исходные уровни LDL-C были почти идентичны в группах LMHR (148 mg/dL) и без LMHR (145 mg/dL). Это убедительно указывает на то, что экстремальная гиперхолестеринемия, характерная для LMHR, является приобретенным, индуцированным диетой феноменом у восприимчивых людей, а не уже существующим состоянием. Такой функциональный, зависящий от диеты характер является ключевым отличием от генетических состояний, таких как семейная гиперхолестеринемия.

Отличие LMHR от атерогенной дислипидемии и семейной гиперхолестеринемии (FH)

Понимание уникального контекста LMHR требует отличать его от других состояний, характеризующихся аномальными липидными профилями, в частности от атерогенной дислипидемии, связанной с метаболическим синдромом, и от генетического расстройства — семейной гиперхолестеринемии (FH).

Атерогенная дислипидемия

Это распространенное нарушение липидного обмена, часто наблюдаемое при ожирении, инсулинорезистентности, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, обычно проявляется повышенными триглицеридами (например, >150 mg/dL), низким HDL-C (например, <40 mg/dL у мужчин, <50 mg/dL у женщин) и нередко преобладанием мелких плотных частиц LDL (sdLDL). Уровни LDL-C при атерогенной дислипидемии могут быть нормальными или лишь умеренно повышенными. Профиль LMHR по сути является обратным этому паттерну: он характеризуется низкими триглицеридами (TG) и высоким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) наряду с выраженно повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Это фундаментальное различие в сопутствующих липидных маркерах (HDL-C, TG) указывает на потенциально различающуюся лежащую в основе патофизиологию и, возможно, на разные сопутствующие риски.(17-18)

Семейная гиперхолестеринемия (FH): FH — это наследственное генетическое расстройство, чаще всего обусловленное мутациями, затрагивающими путь рецептора LDL, что приводит к нарушению выведения частиц LDL из крови. В результате возникает пожизненное воздействие очень высоких уровней LDL-C, часто превышающих 190 mg/dL и иногда достигающих значений выше 400-600 mg/dL, особенно при гомозиготных формах. Такое хроническое воздействие значительно ускоряет атеросклероз, приводя к резко повышенному риску преждевременного ASCVD, иногда с проявлениями даже в детском возрасте. Хотя уровни LDL-C при LMHR могут перекрываться с таковыми при FH, существует несколько ключевых различий:(19-20)

Этиология: LMHR обусловлен диетой, а именно CRD у предрасположенных людей, тогда как FH имеет генетическую природу.
Обратимость: Фенотип LMHR, характеризующийся высоким LDL-C, обычно обратим при повторном введении углеводов в рацион. FH требует пожизненного ведения, обычно включая фармакотерапию; одна лишь диета не может нормализовать уровни LDL-C.
Сопутствующие липиды: LMHR определяется триадой, включающей высокий HDL-C и низкие TG. При FH HDL-C и TG часто находятся в пределах нормы, хотя возможны вариации.
Генетика: У людей с фенотипом LMHR, прошедших генетическое тестирование, как правило, не выявлялись мутации, обычно связанные с семейной гиперхолестеринемией (FH).
Клинический контекст: Высказывались опасения, что людям с LMHR могут ошибочно поставить диагноз FH, или наоборот, что подчеркивает важность различения этих состояний для надлежащего ведения и оценки риска.

Таблица 2 дает сравнительный обзор этих липидных профилей (см. ниже).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Примечание: Прямые данные о распределении размеров частиц LDL, особенно хорошо охарактеризованные в когортах LMHR, в предоставленных источниках ограничены, и существуют некоторые противоречивые данные.

Изучение лежащих в основе механизмов: модель липидной энергии (LEM)

Подробное объяснение LEM

Модель липидной энергии (LEM) была предложена для объяснения парадоксальных изменений липидов, наблюдаемых при фенотипе LMHR. Эта модель предлагает физиологическую основу, согласно которой профиль LMHR возникает не вследствие патологии, а как адаптация к измененному энергетическому обмену в специфических условиях.

Основная идея LEM заключается в том, что у худых (с низким содержанием жира в организме) и чувствительных к инсулину людей, которые соблюдают CRD настолько строго, что это значительно истощает запасы гликогена в печени, происходит вынужденный существенный метаболический сдвиг в сторону использования жира в качестве основного источника энергии.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Изображение: Модель липидной энергии.

Источник: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Жировая ткань высвобождает в кровоток повышенные количества неэтерифицированных жирных кислот (NEFAs). Печень захватывает эти NEFAs и реэстерифицирует их в триглицериды, а не запасает их, как это может происходить при состояниях избытка энергии или инсулинорезистентности, таких как неалкогольная жировая болезнь печени. Затем эти триглицериды упаковываются в частицы липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и экспортируются из печени в кровоток.

Согласно LEM, этот экспорт VLDL служит важнейшим механизмом переноса энергии в форме триглицеридов из печени в периферические ткани, такие как скелетные мышцы, сердечная мышца или жировая ткань, в циклах накопления и высвобождения, когда доступность углеводов низкая.

Попадая в кровоток, эти богатые триглицеридами частицы VLDL встречаются с ферментом липопротеинлипазой (LPL), расположенной на капиллярном эндотелии периферических тканей. LEM предполагает, что в контексте LMHR активность LPL высока, что приводит к эффективному гидролизу триглицеридов внутри частиц VLDL. Этот процесс высвобождает жирные кислоты для захвата и использования окружающими тканями, удовлетворяя их энергетические потребности.

Эффективное удаление триглицеридов из VLDL сначала превращает эти частицы в липопротеины промежуточной плотности (IDL), а затем в липопротеины низкой плотности (LDL). LEM предполагает, что высокая скорость продукции, оборота и липолиза VLDL приводит к увеличению числа частиц LDL, циркулирующих в крови, что, соответственно, ведет к высоким измеряемым уровням LDL-C, характерным для LMHR.

Одновременно, во время липолиза VLDL, поверхностные компоненты (фосфолипиды, свободный холестерин, некоторые аполипопротеины) становятся избыточными и переносятся к акцепторным частицам, главным образом с участием аполипопротеина A-I (ApoA-I). Это приводит к формированию и созреванию частиц липопротеинов высокой плотности (HDL), что объясняет повышенные уровни HDL-C, наблюдаемые при LMHR.(22)

Наконец, эффективный захват триглицеридов периферическими тканями через активность LPL приводит к тому, что в кровотоке остается низкий уровень триглицеридов.

Изображение: Высокий HDL является одновременно результатом и причиной эффективного липопротеинлипазо-опосредованного метаболизма богатых триглицеридами липопротеинов, и наоборот.

Источник: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Таким образом, LEM представляет единую механистическую гипотезу, объясняющую всю липидную триаду LMHR (высокий LDL-C, высокий HDL-C, низкие TG) как следствие усиленного потока через путь энергетического транспорта VLDL, обусловленного метаболическими потребностями ограничения углеводов у худых, инсулиночувствительных людей.

Эта точка зрения переосмысливает высокий LDL-C не как результат нарушенного клиренса (как при семейной гиперхолестеринемии, или FH), а как маркер физиологической системы доставки энергии с высокой пропускной способностью.

Подтверждающие данные

Повторное введение углеводов

Ключевое предсказание LEM состоит в том, что восстановление потребления углеводов с пищей должно обратить фенотип LMHR. Пополнение запасов гликогена в печени снизит необходимость в масштабном транспорте жира, опосредованном VLDL, для обеспечения системной энергии, что, в свою очередь, уменьшит продукцию VLDL и снизит число частиц LDL и уровни LDL-C. Это предсказание подтверждается сериями случаев и экспериментальными условиями. Показано, что умеренное повторное введение углеводов в рацион приводит к выраженному снижению LDL-C у людей с профилем LMHR.(23)

"Эксперимент с печеньем Oreo" от Norwitz, N. (2024) — яркая демонстрация с участием одного человека с LMHR, находившегося на стабильной кетогенной диете, который добавил в свой рацион 12 печений Oreo (что обеспечивало примерно 100g углеводов в день) на 16 дней. Его уровень LDL-C резко снизился с исходных 384 mg/dL до 111 mg/dL (снижение на 71%), вернувшись в нормальный диапазон. Тот факт, что этот драматический эффект был достигнут с помощью переработанного продукта с высоким содержанием простых углеводов, который часто считают нездоровым, подчеркивает акцент LEM на доступности углеводов как основном регуляторе, а не на качестве или источнике углеводов. Это позволяет предположить, что одного лишь сигнала печени о достаточном количестве углеводов достаточно, чтобы подавить путь экспорта VLDL, ответственный за высокий LDL-C.(24)

Обратная ассоциация с ИМТ

Обратная ассоциация с ИМТ означает устойчиво наблюдаемую закономерность, согласно которой худощавость, или более низкий ИМТ, связана с более выраженным повышением LDL-C на CRDs. LEM хорошо согласуется с обратной ассоциацией с ИМТ, описанной в этом наблюдении. Модель LEM предполагает, что люди с меньшими запасами жира в организме могут в большей степени полагаться на систему переноса энергии, опосредованную VLDL, когда потребление углеводов ограничено. Модель LEM также отмечает, что у людей с более низким ИМТ запасы гликогена могут истощаться легче. При ограничении углеводов меньшие жировые запасы и потенциально истощенные запасы гликогена могут повышать зависимость от переноса энергии, опосредованного VLDL. Кроме того, более высокая зависимость от переноса энергии, опосредованного VLDL, приводит к увеличению потока VLDL. Следовательно, повышенный поток VLDL связан с более высокими уровнями LDL-C, чем уровни LDL-C, наблюдаемые у людей с более высокими запасами жира в организме.(25)

Роль пищевого жира

Подтверждение этому дает подробный клинический случай человека с LMHR, обозначенного как LM, у которого развились чрезвычайно высокие уровни LDL-C, достигавшие 545 mg/dL, на фоне кетогенной диеты, специально разработанной так, чтобы содержать мало насыщенных жиров и много ненасыщенных жиров. В периоды, когда его LDL-C был самым высоким, сообщалось, что профиль пищевых жиров более чем на 80% состоял из ненасыщенных жиров. Кроме того, его продольные данные показывали, что изменения уровней LDL-C были теснее и обратно связаны с изменениями массы тела и ИМТ, чем с колебаниями потребления насыщенных жиров. Увеличение массы тела на 6-10 lbs было связано со снижением LDL-C более чем на 100 mg/dL.(26)

Это наблюдение согласуется с предсказанием LEM, что увеличение жировых запасов может уменьшать зависимость от переноса VLDL, тем самым снижая LDL-C, и предполагает, что для этого человека изменения состава тела были более значимым фактором, чем потребление насыщенных жиров. Метаанализ также показал, что низкий ИМТ (<25 kg/m²) был гораздо более сильным предиктором повышения LDL-C на CRDs, чем высокое потребление насыщенных жиров.(27)

Однако это не означает, что состав пищевого жира совершенно не имеет значения. Как уже упоминалось, тип и количество жиров и белка, потребляемых в качестве компенсаторных калорий при ограничении углеводов, могут влиять на липидный профиль, особенно на уровень триглицеридов. Хотя базовое явление LMHR, высокое LDL-C, обусловленное потоком VLDL, согласно LEM, может в первую очередь регулироваться доступностью углеводов и худощавостью, конкретный выбор продуктов, касающийся источников жира, все же может модулировать отдельные аспекты общего липидного профиля.

Загадка сердечно-сосудистого риска при LMHR

Загадка сердечно-сосудистого риска при LMHR заключается в том, перевешивает ли "неблагоприятный" сигнал от LDL-C и ApoB "благоприятные" сигналы от HDL-C, TGs и общего метаболического статуса, или же этот благоприятный метаболический контекст может смягчать риск, обычно связанный с такими высокими уровнями LDL.

Что показывают характеристики частиц LDL

Потенциальная атерогенность частиц LDL определяется не только их концентрацией (LDL-C) и числом (ApoB, LDL-P), но и их физическими и химическими характеристиками, особенно размером и плотностью.

Общие понятия

Пул частиц LDL в кровотоке неоднороден. Мелкие, более плотные частицы LDL (sdLDL) широко считаются более атерогенными на одну частицу, чем более крупные, более плавучие частицы LDL.

В повышении этой атерогенности участвуют несколько факторов:(28)

Частицы sdLDL могут легче проникать в артериальную интиму (внутреннюю оболочку)
Они дольше задерживаются в кровотоке из-за сниженного сродства к рецептору LDL
И они более подвержены окислительной модификации

Эти изменения усиливают их захват макрофагами в стенке артерии, способствуя образованию пенистых клеток и развитию бляшек. Преобладание частиц sdLDL, часто называемое паттерном LDL B, является ключевой особенностью атерогенной дислипидемии, обычно связанной с высокими триглицеридами и низким HDL-C и нередко ассоциированной с инсулинорезистентностью. Напротив, более крупные, более плавучие частицы LDL (паттерн A) считаются менее атерогенными.(29)

Аполипопротеин B (ApoB) позволяет напрямую оценить общее число атерогенных липопротеиновых частиц (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), поскольку каждая частица содержит ровно одну молекулу ApoB. Многие эксперты считают ApoB или число частиц LDL (LDL-P) более точными предикторами риска ASCVD по сравнению с LDL-C, особенно в ситуациях, когда LDL-C может не соответствовать числу частиц, например у людей с высокими триглицеридами или очень низкими уровнями LDL-C.(30)

Контекст LMHR

Учитывая, что фенотип LMHR характеризуется низким уровнем триглицеридов и высоким уровнем HDL-C, то есть противоположен атерогенной дислипидемии, можно было бы интуитивно предположить, что повышенные частицы LDL у людей с LMHR преимущественно относятся к более крупному, менее плотному типу (Pattern A), что может делать их менее атерогенными. Однако прямые и исчерпывающие данные о подфракциях LDL и размере/плотности частиц именно в четко определенных когортах LMHR в доступных исследовательских материалах крайне ограничены.

Один важный критический комментарий указывал на рандомизированное контролируемое исследование у молодых, стройных женщин (популяции, склонной к выраженному повышению LDL-C на CRD), которое показало, что CRD привела к неблагоприятному липидному профилю, включая увеличение ApoB и, в частности, мелких, плотных частиц LDL, что ставит под сомнение предположение о том, что частицы LDL в этом контексте обязательно безвредны.(31-32)

Кроме того, исследование KETO-CTA сообщило о высоком среднем исходном уровне ApoB, равном 185 mg/dL, в своей когорте LMHR/near-LMHR, подтверждая наличие множества частиц, содержащих ApoB, независимо от их распределения по размеру.(33)

Таким образом, хотя метаболическая среда с низкими TG и высоким HDL может способствовать преобладанию более крупных LDL, убедительных доказательств, подтверждающих преимущественно безвредный профиль частиц LDL при LMHR, не хватает, и некоторые данные говорят об обратном. Высокие уровни ApoB указывают на высокую нагрузку атерогенными частицами.

Данные визуализирующих исследований

Данные визуализирующих исследований включают отчеты о 80 людях в KETO Trial и 100 людях в KETOCTA Trial. Результаты визуализации в этих отчетах не показали статистически значимой разницы в бляшках в KETO Trial, а в заключении KETOCTA было указано, что исходные уровни ApoB/LDL-C, а также изменения этих уровней, не были связаны с прогрессированием бляшек в течение 1 года.

Первые клинические случаи: Например, у 1 человека с LMHR пик LDL-C достигал 545 mg/dL на кетогенной диете с низким содержанием насыщенных жиров. Компьютерно-томографическая ангиография не выявила коронарных бляшек спустя 2 года.(34)
KETO Trial: В KETO Trial сравнивались 80 человек с LMHR/near-LMHR, средний LDL-C 272 mg/dL, и 80 сопоставимых контрольных участников, средний LDL-C 123 mg/dL. KETO Trial не выявило статистически значимой разницы в бремени коронарных бляшек после почти 5 лет воздействия более высокого LDL-C.(35) См. изображение ниже.
KETOCTA Trial: В KETOCTA Trial наблюдали 100 человек с LMHR/near-LMHR в течение 1 года. В опубликованном заключении было указано, что ни исходные уровни ApoB/LDL-C, ни изменения этих уровней не были связаны с прогрессированием коронарных бляшек.(36) KETOCTA Trial не проверяло причинно-следственную связь. KETOCTA Trial оценивало, предсказывают ли уже высокие уровни LDL-C и ApoB большее прогрессирование бляшек в течение еще 1 года.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Критика теории LMHR: ключевые моменты из Gene Food (mygenefood.com)

Но, как и в случае с любой новой теорией, особенно на столь острой и противоречивой теме, неизбежно будут критические замечания и, будем надеяться, дальнейшее объективное обсуждение.(37)

Ниже приведено краткое изложение критики:

Критика теории Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) со стороны Gene Food показывает, как модель липидной энергии Дэйва Фельдмана не объясняет, почему у стройных людей на низкоуглеводной диете развивается чрезвычайно высокий уровень холестерина LDL. Наиболее показательно исследование KETOCTA, проведенное командой Фельдмана, которое непреднамеренно продемонстрировало тревожное прогрессирование бляшек (увеличение мягкой бляшки на 18.8 mm³) и появление новых бляшек у 9% участников всего за 1 год, при показателях в 3-5 раз выше, чем в группах высокого риска. Критика подчеркивает, что эта модель нарушает фундаментальные принципы холестеринового гомеостаза и баланса масс, при этом игнорируя более правдоподобные объяснения, такие как генетические варианты, влияющие на всасывание (ABCG5/8), синтез (APOE) или клиренс (LDLR). Ирония в том, что собственный позиционный документ Фельдмана признает причинную роль LDL в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому его предположение, будто LMHR могут быть исключением, особенно опасно, если учитывать, что и традиционная липидология, и теперь данные его исследования указывают на значительный сердечно-сосудистый риск у этих людей.

Клинические соображения и исследовательские горизонты

У людей с фенотипом LMHR нередко уровни LDL-C превышают пороговые значения, такие как 190 mg/dL.

Основные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, включая те, на которые косвенно ссылаются ESC и EAS, в настоящее время не содержат конкретных рекомендаций по ведению LMHR.

В этих рекомендациях обычно приоритетом является снижение LDL-C для профилактики ASCVD. Они часто рекомендуют фармакотерапию, обычно статины, когда LDL-C превышает пороговые значения, такие как 190 mg/dL, особенно в условиях первичной профилактики.

У людей с фенотипом LMHR эти пороговые значения LDL-C часто превышены. Согласно стандартным рекомендациям, это категория, в которой обычно рассматривают медикаментозную терапию.

Однако применение этих общих рекомендаций к контексту LMHR остается крайне неопределенным и по-прежнему вызывает споры.

Высокий HDL-C, низкие триглицериды, хорошая чувствительность к инсулину и обратимый, обусловленный диетой характер высокого LDL-C усложняют прямое применение клинических рекомендаций.

Эти рекомендации были разработаны главным образом на популяциях с иной базовой патофизиологией, такой как семейная гиперхолестеринемия и атерогенная дислипидемия.

N.b. Некоторые анализы предполагают, что терапия статинами может быть не показана людям на низкоуглеводной диете с повышенным LDL-C, если у них низкое соотношение TG/HDL.

Эти анализы утверждают, что LDL-C является неэффективным предиктором риска CVD в данном конкретном контексте. Это создает клиническую дилемму для пациентов и медицинских работников, ведущих пациентов с профилем LMHR.(38)

Потенциальные стратегии ведения на основе понимания механизмов

LMHR относится к людям, чьи подходы к ведению в настоящее время опираются на клиническое суждение, основанное на понимании механизмов и доступных данных. С учетом отсутствия окончательных рекомендаций и сохраняющейся неопределенности относительно риска здесь не описан какой-либо единый установленный подход к ведению. Вместо этого клиническое суждение используется для принятия решений в отношении людей с LMHR. Кроме того, это суждение опирается на понимание механизмов и доступные данные. Это отражает текущее отсутствие окончательных рекомендаций, а не сложившийся консенсус относительно риска или ведения.

Возможные стратегии включают

Мониторинг: Разумная клиническая практика предполагает регулярный контроль полного липидного профиля (LDL-C, HDL-C, триглицериды, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) вместе с другими значимыми факторами сердечно-сосудистого риска, такими как артериальное давление, метаболизм глюкозы и маркеры воспаления.

Коррекция питания -> Возврат углеводов: На основании LEM и эмпирических данных увеличение потребления углеводов с пищей является наиболее прямым и эффективным известным методом обратить вспять фенотип LMHR и снизить уровни LDL-C. Это дает мощный немедикаментозный инструмент для снижения LDL-C, если это клинически необходимо или желательно для пациента. Требуемое количество и тип углеводов могут различаться у разных людей.(39)

Учет жиров/белка: Согласно LEM, хотя это может и не быть основным фактором повышения LDL-C само по себе, тщательная оценка типа и количества потребляемых с пищей жиров и белка может иметь значение, особенно если уровень триглицеридов неожиданно высок и предпринимается тонкая настройка общего липидного профиля.(40)

Коррекция массы тела: Обратная связь между ИМТ или массой тела и LDL-C, наблюдавшаяся в одном исследовании случая LMHR, предполагает, что умеренное увеличение массы тела, то есть снижение степени худобы, может снижать уровни LDL-C. Однако сознательное стремление к набору веса как стратегии снижения LDL-C имеет неизвестные более широкие последствия для здоровья и, как правило, не может быть рекомендовано на основании имеющихся в настоящее время ограниченных данных.(41)

Фармакологическое вмешательство: Роль и суммарная польза липидснижающих препаратов, таких как статины, у популяции LMHR неизвестны. Хотя статины эффективно снижают LDL-C посредством механизмов, отличных от модуляции углеводов в рационе, преимущественно за счет повышения активности рецепторов LDL, их влияние на общие сердечно-сосудистые исходы, особенно в уникальной метаболической среде LMHR, не установлено. Решения относительно фармакотерапии требуют тщательного учета общего профиля риска конкретного человека, неопределенности, связанной с риском LMHR, предпочтений пациента и возможных побочных эффектов препарата.(42-43)

Существующие неясности подчеркивают настоятельную необходимость дальнейших строгих научных исследований, включая долгосрочные исследования исходов, механистические исследования и интервенционные испытания.

Персонализированная оценка риска

При отсутствии окончательных данных и конкретных рекомендаций оправдан персонализированный подход к оценке сердечно-сосудистого риска у людей с фенотипом LMHR.

Этот подход должен учитывать несколько факторов, выходящих за рамки стандартной липидограммы:

Расширенное липидное тестирование: Измерение концентрации ApoB позволяет непосредственно оценить количество атерогенных частиц и многими экспертами считается необходимым. Число частиц LDL (LDL-P) и, возможно, анализ субфракций LDL могут дать дополнительную информацию, хотя их конкретная полезность при LMHR требует дальнейшей валидации. Измерение липопротеина(a) [Lp(a)] также важно как независимого генетического фактора риска.
Метаболические и воспалительные маркеры: Оценка маркеров чувствительности к инсулину (например, глюкозы натощак, инсулина, HbA1c, HOMA-IR) и воспаления (например, hs-CRP) помогает охарактеризовать общий метаболический контекст.
Прямая визуализация атеросклероза: Учитывая возможное несоответствие между уровнями липидов и бременем бляшек, на которое указывают исследование KETO и вывод KETOCTA о том, что исходное наличие бляшек предсказывает прогрессирование, прямая визуализация коронарных артерий с помощью оценки CAC или CCTA может быть особенно полезной. Эти методы помогают количественно оценить имеющееся атеросклеротическое бремя и обосновать решения по ведению, выявляя людей с субклиническим заболеванием, которым может потребоваться более агрессивное вмешательство, несмотря на продолжающиеся споры о самом по себе присущем риске липидного профиля LMHR.

Заключение

Фенотип LMHR представляет собой особый, парадоксальный липидный профиль, характеризующийся резко повышенным уровнем LDL-C, одновременно с высоким HDL-C и низкими триглицеридами. Такой паттерн преимущественно возникает у худощавых людей с изначально благоприятным метаболическим здоровьем, которые придерживаются диет с ограничением углеводов.

Ключевая проблема, связанная с LMHR, состоит в неопределенности относительно ассоциированного с ним сердечно-сосудистого риска. Хотя первоначальные данные поперечных визуализационных исследований предполагали, что LMHR может не увеличивать объем коронарных бляшек, более поздние продольные данные стали весьма спорными, при этом некоторые анализы указывают на потенциально быстрое прогрессирование некальцинированных бляшек у части участников.

Феномен LMHR ставит под сомнение традиционные интерпретации липидных биомаркеров и подчеркивает важность учета более широкого метаболического контекста при оценке сердечно-сосудистого риска.

Фенотип Lean Mass Hyper-responder: парадоксальный липидный ответ на низкоуглеводные диеты

Введение

Обзор диет с ограничением углеводов (CRDs)