Aldringsbiomarkører og DNA-methylering i cellulær senescens

Biomarkers of Aging: The Science Tracking Your Biological

Introduktion

Forståelse af biomarkører for aldring er afgørende for at begribe aldringsprocessen og udvikle effektive strategier til at fremme sunde leveår og lang levetid. Disse biomarkører giver målbare indikatorer for biologisk alder, hvilket gør det muligt for forskere og klinikere at vurdere, hvor godt kroppen fungerer ud over de kronologiske år.

At vurdere aldringsprocessen fra flere vinkler giver et omfattende billede, fra molekylære markører som telomerlængde og DNA-metyleringsure til fænotypiske indikatorer som grebsstyrke og ganghastighed. Denne artikel gennemgår relevante biomarkører for aldring, herunder molekylære, fænotypiske, diagnostiske og epigenetiske markører, for at forstå, forudsige og potentielt ændre aldringsforløbet.

Biomarkører for aldring kan baseres på fænotypiske data (fysisk funktion og antropometri) og molekylære data (f.eks. telomerlængde, epigenetiske ure & laboratorieblodbiomarkører). Rutinemæssige laboratoriebiomarkører måles almindeligvis i akkrediterede kliniske laboratorier baseret på standardiserede metoder. En kombination af omfattende laboratorie-, epigenetiske, ikke-epigenetiske biomarkører samt biomarkører for fysisk kapacitet, organfunktion og senescens er højst sandsynligt nøglen til at formulere en valid sammensat biomarkør for aldring.

Der er imidlertid endnu ikke etableret og fuldt valideret en standardiseret (sammensat) biomarkør for aldring, som specifikt måler alle vigtige aspekter af aldring.

Molekylære biomarkører for aldring

Molekylære biomarkører for aldring er baseret på højgennemstrømningsanalyser, som ofte har ukendt prædiktiv værdi og primært kun anvendes i en forskningskontekst. Disse er for det meste såkaldte biomarkører på genomniveau ("omics").

Biomarkørkategori	Biomarkørunderkategori	Biomarkør	Tendens med alderen
DNA og kromosom	Telomer	Leukocyttelomerlængde	Fald
DNA og kromosom	DNA-reparation	γ-H2A.X-immunhistokemi	Stigning
DNA og kromosom	Epigenetisk modifikation	DNA-metylering	Global hypometylering og lokal hypermetylering
RNA-transkriptom	Transkriptomprofiler	Heterogenitet af CD38 i CD4+ & CD27+ T-celler	Nedgang
RNA transcriptome		Heterogenitet af CD197 i CD4+ & CD25+ T-celler	Stigning
RNA transcriptome	Cirkulerende mikroRNA'er (miRNA'er)	miR-34a, miR-21, miR-126-3p	Stigning
RNA transcriptome		miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248	Nedgang
RNA transcriptome	Lange ikke-kodende RNA'er	MIR31HG	Stigning i cellulær senescens
RNA transcriptome		AK156230	Nedgang i cellulær senescens
RNA transcriptome		Meg3	Stigning i cellulær senescens
Metabolisme	Næringsstofsensing	Væksthormon og insulin/insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF-1)	Nedgang
Metabolisme		Mekanistisk mål for rapamycin (mTOR) og pS6RP	Stigning
Metabolisme		NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6	Nedgang
Metabolisme	Proteinmetabolisme	Proteinkarbamylering, såsom homocitrullin-niveau	Stigning
Metabolisme		Avancerede glykeringsslutprodukter og N-glykaner	Stigning
Metabolisme	Lipidmetabolisme	Triglycerider	Stigning
Oxidativt stress og mitokondrier		o-tyrosin, 3-chlorotyrosin, 3-nitrotyrosin, 8-iso prostaglandin F2α, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin, 8-hydroxyguanosin	Stigning
Cellesenescens		Senescens-associeret β-galaktosidase	Stigning i cellesenescens
Cellesenescens		p16INK4A	Stigning i cellesenescens
Inflammation og intercellulær kommunikation		Senescens-associeret sekretorisk fænotype	Stigning

Tabel: Molekylære biomarkører for aldring.

Kilde: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

GlycanAge-blodtest

GlycanAge er en blodtest til hjemmebrug, der analyserer glykaner (sukkerstoffer, der dækker celler) i kroppen for at bestemme din biologiske alder. De ser på sammensætningen af dit IgG-glykom (som regulerer lavgradig kronisk inflammation og fremmer aldring). GlycanAge-teknologien går videre end eksisterende biologiske alderstests ved at integrere genetiske, epigenetiske og miljømæssige aspekter af aldring.(1)

LÆS MERE OM GLYCANAGE-TESTEN HER

Fenotypiske biomarkører for aldring

Ikke-molekylære fenotypiske biomarkører beskriver kroppens fysiologiske funktioner, nærmere bestemt fysisk funktionsevne og organfunktion. Aldring fører til ændringer på strukturelt, funktionelt og molekylært niveau i de fleste celler, væv og organsystemer. Det er karakteristisk for aldring, at vævenes vedligeholdelsesfunktioner gradvist og progressivt går tabt.(2)

Biomarkørkategori	Biomarkør	Tendens med alderen
Fysisk funktion	Ganghastighed	Nedsat
	Rejse-sætte-sig fra stol	Nedsat
	Stående balance	Nedsat
	Grebsstyrke	Nedsat
Antropometri	Muskelmasse	Nedsat
	Kropsmasseindeks	Øget
	Taljeomkreds	Øget
Ansigtstræk	Mundbredde	Øget
	Næsebredde	Øget
	Afstand mellem mund og næse	Øget
	Hældning af øjenkrogen	Nedsat

Tabel: Fenotypiske biomarkører for aldring.

Kilde: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Diagnostiske biomarkører for aldring

Diagnostiske biomarkører hjælper med at diagnosticere, bekræfte eller udelukke en sygdom. De kan være prognostiske for død (mortalitet) eller for sygdomsdebut og sygdomsprogression (morbiditet). Diagnostiske biomarkører kan også være prædiktive til at overvåge, om en behandling lykkes eller mislykkes. Disse biomarkører bruges også i forebyggende sundhedspleje til at forudsige og, endnu vigtigere, forebygge sygdomsdebut.

Potentiel biomarkør	Proces forbundet med alder	Resultat muligvis forbundet med aldring
Lymfocytter/WBC (i komplet blodtælling) [PA]	Inflammation og autoimmune lidelser	Kronisk nedsat eller forhøjet
Insulin	Insulinresistens & diabetisk tilstand	Kronisk forhøjet
Glukose & fastende glukose	Insulinresistens & diabetisk tilstand	Kronisk forhøjet
C-reaktivt protein (CRP/hs-CRP) [IA & PA]	Inflammation, cancer & kardiovaskulær sygdom	Kronisk forhøjet
Kolesterol	Kardiovaskulær sygdom	Kronisk lavt eller forhøjet
Albumin [PA]	Nyre- og leverdysfunktion	Lavt
IL-6 [PA]	Inflammation	Forhøjet
Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α)	Inflammation og cancer	Forhøjet
Hæmoglobin	Anæmi og andre hæmatopoietiske lidelser	Kronisk lavt eller forhøjet
Insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF-1)	Metabolisk sygdom	Forhøjet
LDL-kolesterol	Kardiovaskulær sygdom	Kronisk lavt eller forhøjet
Triglycerider	Kardiovaskulær sygdom	Kronisk forhøjet
HDL-kolesterol	Kardiovaskulær sygdom	Kronisk lavt
Kreatinin [PA]	Nyredysfunktion	Forhøjet
Monocytter	Inflammation	Kronisk forhøjet
Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C)	Insulinresistens & diabetisk tilstand	Forhøjet
Cystatin C	Nyredysfunktion	Forhøjet
NT-proBNP	Hjertesvigt	Forhøjet
Alkalisk fosfatase [PA]	Leverskade & knoglesygdom	Kronisk forhøjet
Hæmatokrit/RBC (i fuld blodtælling)	Anæmi	Kronisk nedsat eller forhøjet
D-dimer	Hyperkoagulabel tilstand	Forhøjet
IL-8 [IA]	Inflammation	Forhøjet
Plasminogenaktivatorhæmmer-1 (PAI1)	Protrombotisk tilstand ved kræft og andre akutte faser	Kronisk forhøjet
Bilirubin	Leverdysfunktion	Kronisk forhøjet
Urea	Nyredysfunktion	Kronisk forhøjet
IL-15	Inflammation	Kronisk forhøjet
MCV (i fuld blodtælling)	Anæmi og andre hæmatopoietiske forstyrrelser	Kronisk nedsat eller forhøjet
MCHC (i fuld blodtælling)	Anæmi og andre hæmatopoietiske forstyrrelser	Kronisk nedsat eller forhøjet
CD4/CD8-ratio	Immundefekt og autoimmunitet	Kronisk nedsat
C-peptid (at foretrække frem for insulin)	Insulinresistens & diabetisk tilstand	Kronisk forhøjet
IL1-β	Inflammation	Kronisk forhøjet

Tabel: Potentielle rutinemæssige laboratorieblodmarkører.

Kilde bearbejdet fra: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Epigenetiske laboratoriebiomarkører

Epigenomet er et dynamisk system, der spiller en vigtig rolle i aldring. DNA-methylering og histonmodifikationer ændrer sig med den kronologiske alder og ved kroniske sygdomme over tid.(3) Aldring er forbundet med generel hypomethylering og lokal hypermethylering. For at analysere DNA-methylering korrekt er der udviklet forskellige “epigenetiske ure” (såsom Horvath-uret, Weidner-uret og Hannum-uret).(4)

Potentiel biomarkør	Materiale & metode	Forudsigelse
DNA-methylering og aldringsure:
Horvath-uret	DNA (methyleringsanalyse)	Kronologisk alder
Hannums ur	DNA (methyleringsanalyse)	Kronologisk alder
DNAm GrimAge	DNA (methyleringsanalyse)	Biologisk alder
DNAm PhenoAge	DNA (methyleringsanalyse)	Biologisk alder
Weidner-uret	DNA (methyleringsanalyse)	Kronologisk alder
EpiTOC	DNA (methyleringsanalyse)	Biologisk alder
miRNA (microRNA)	RNA (næste generations sekventering, mikroarrays)	Morbiditet, mortalitet
Ekspressionsprofiler for ikke-kodende RNA	RNA (sekventering)	Kronologisk alder
exRNA (ekstracellulært RNA)	Blod/plasma (næste generations sekventering)	Morbiditet, mortalitet
Histonmodifikationer:
H4K20-methylering	Blod/plasma (flere metoder)	Cellestress
H4K16-acylering	Blod/plasma (flere metoder)	Cellestress
H3K4-methylering	Proteinekstrakt (flere metoder)	Cellestress
H3K9-methylering	Vævs-DNA (flere metoder)	Cellestress
H3K27-methylering	Vævs-DNA (flere metoder)	Cellestress
Kromatin-remodellering	DNA (assays for kromatin-remodellering)	Kronologisk alder

Tabel: Potentielle epigenetiske biomarkører.

Kilde tilpasset fra: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

For at opsummere: Aldring er en ekstremt kompleks og meget individuel proces, som ikke er fuldt forstået. Derfor kan mange biomarkører relateret til aldring kun kradse i overfladen og give et perspektiv fra en bestemt vinkel, når det gælder aldring. Derfor kan en kombination af bredt dækkende rutinemæssige laboratorietests, epigenetiske tests, molekylære biomarkører og fænotypiske markører være den bedste løsning til at vurdere et helhedsorienteret billede af en persons aldringsproces.

DNAm PhenoAge - En let udførbar biomarkørtest for biologisk aldring

Et studie af Levine et al. fra 2018 introducerede en ny tilgang til at udvikle en epigenetisk biomarkør for aldring ved hjælp af DNA-methylering (DNAm). Denne nye biomarkør, DNAm PhenoAge, repræsenterer et betydeligt fremskridt i forhold til tidligere markører ved at fokusere på fænotypisk alder snarere end kronologisk alder, hvilket resulterer i bedre forudsigelser af sund levetid og dødelighedsrisici. DNAm PhenoAge demonstrerer en bemærkelsesværdig evne til at forudsige en bred vifte af sygeligheds- og dødelighedsudfald, især hjerte-kar-sygdom og koronar hjertesygdom. I modsætning til tidligere biomarkører udvider DNAm PhenoAge sin forudsigelseskraft ud over blodprøver til andre væv.(4)

Biomarkørens moderat arvelige natur er knyttet til markører for immunosenescens, proinflammatoriske processer og forskellige faktorer forbundet med aldring. DNAm PhenoAge overgår tidligere epigenetiske biomarkører på grund af sit specifikke udvalg af CpG-sites, der er optimeret til at forudsige fysiologisk dysregulering. Selvom den ikke er beregnet til at erstatte kliniske biomarkører i medicinske beslutninger, giver DNAm PhenoAge værdifuld indsigt i aldringsmekanismer og vurderingen af interventioner mod aldring.

Derudover gør biomarkørens potentiale til at skelne mellem præklinisk aldring og celle-/vævsspecifikke aldringshastigheder den til et værdifuldt værktøj i forskellige aldersrelaterede studier. Studiet går i dybden med sammenhængene mellem DNAm PhenoAge og transkriptionsveje og afslører forbindelser til proinflammatoriske veje, interferonveje og veje for skadesreparation. Det er muligt, at DNAm PhenoAge er arvelig, hvilket kræver yderligere forskning for at afdække dens genetiske arkitektur.

Interessant nok forbliver DNAm PhenoAge relativt stabil over tid, hvilket rejser spørgsmål om genetikkens indflydelse og persistensen af sociale og adfærdsmæssige karakteristika. Biomarkørens potentielle anvendelser omfatter vurdering af interventioner mod aldring og opnåelse af indsigt i aldringsprocessens dynamik. DNAm PhenoAge fremstår som en lovende biomarkør med betydning for grundforskning i aldringsmekanismer og praktiske translationelle anvendelser.

Listen over biomarkører inkluderet i DNAm PhenoAge-testen:

Albumin (g/L) – lever
Kreatinin (μmol/L) – nyre
Glukose, serum (mmol/L) – metabolisk
C-reaktivt protein (mg/dL) – inflammation
Gennemsnitligt cellevolumen (fL) – immun
Fordelingsbredde for røde blodlegemer (%) – immun
Alkalisk fosfatase (U/L) – lever
Antal hvide blodlegemer (1000 celler/μL) - immun

Beregn din DNAm PhenoAge h er (hvis du har fået testet alle de ovennævnte biomarkører).

Konklusion

Aldring er en mangesidet og meget individualiseret proces, som påvirkes af molekylære, cellulære og fysiologiske ændringer. Biomarkører for aldring, som spænder fra telomerlængde og DNA-methyleringsmønstre til fysisk præstation og mål for organfunktion, giver en værdifuld ramme til at studere og håndtere denne kompleksitet. På trods af betydelige fremskridt indfanger ingen enkelt standardiseret biomarkør fuldt ud alle dimensioner af aldring, hvilket understreger behovet for integrative tilgange, der kombinerer flere typer biomarkører. Værktøjer som DNAm PhenoAge repræsenterer et lovende skridt fremad og giver indsigt i de biologiske mekanismer bag aldring samt mulige interventioner. Med yderligere udvikling, videnskabelig forskning og erfaring vil disse biomarkører fortsat fungere som centrale redskaber til at fremme præcisionsmedicin, understøtte sund aldring og optimere strategier for lang levetid.

Videnskabelige referencer:

Yderligere referencer til tabeller og biomarkører:

Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.