Hvordan DNA-skader og senescente celler former aldringens videnskab

Videnskaben om aldring er studiet af 15 forskellige biologiske kendetegn, der styrer, hvordan menneskekroppen ændrer sig over tid. Disse indbyrdes forbundne mekanismer omfatter DNA-skader, forkortede telomerer, ubalancer i tarmens mikrobiom og svigt i cellernes genbrugssystemer. Derudover hjælper videnskaben om aldring med at forklare, hvordan livsstilsinterventioner kan påvirke disse biologiske signalveje. Denne guide omsætter kompleks forskning i lang levetid til anvendelig indsigt for sundhedsbevidste personer, der søger evidensbaserede måder at forlænge den sunde levetid på. Forståelse af disse aldringsprocesser giver en mulig vejviser til at bremse biologisk tilbagegang. Målrettet ernæring, fysisk aktivitet, stressreducerende teknikker og nye videnskabelige interventioner kan hjælpe med at optimere en biologisk proces, der kan påvirkes.

"Den, der vil spise meget, må spise lidt, for ved at spise mindre vil han leve længere og dermed være i stand til at spise mere.", Luigi Cornaro (1484 to 1566)

Historiske perspektiver på aldring

Aldring og det at vende aldringsprocessen har fascineret mennesker gennem historien. Et af de første dokumenterede forsøg på at vende aldringsprocessen kom fra den venetianske adelsmand Luigi Cornaro (1467-1566), som udgav "The Art of Living Long", hvori han beskrev en livsstil til at opnå lang levetid. I sin ungdom levede Cornaro et selvforkælende liv, hvilket resulterede i adskillige helbredsproblemer allerede som 35-årig. Ved at ændre sin livsstil blev han næsten 100 år gammel.

Mohammad bin Yousuf al-Harawis første formelle studie af aldring blev udgivet af Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences i 1582 i hans bog Ainul Hayat ("Livets kilde"). Denne bog behandlede adfærds- og livsstilsfaktorer, der påvirker aldring, herunder kost, miljø, boligforhold og lægemidler, som kan øge eller mindske aldringshastigheden.

Nyere historie om aldringsforskning

Den nyere historie om aldringsforskning er den videnskabelige undersøgelse af aldring, og feltet tog dramatisk fart i løbet af det seneste århundrede.

• 1908: Nobelpristageren Elie Metchnikoff (1845-1916) opdagede fagocytose, en afgørende del af immunsystemet, og opfandt betegnelsen "gerontologi".
• 1915-1917: Thomas Osborne gennemførte de første systematiske eksperimenter for at fastslå virkningen af fødebegrænsning på rotters levetid.
• 1930'erne: Rudolph Schoenheimer opdagede isotopmærkning af biomolekyler, hvilket viste, at alle bestanddele i en organisme er i en konstant tilstand af kemisk fornyelse.
• 1956: Denham Harman fremlagde teorien om frie radikaler og aldring og foreslog, at organismer ældes, fordi de ophober oxidativ skade.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Nobelanerkendte opdagelser omfattede DNA's molekylære struktur; lysosomer, som senere viste sig at være afgørende for autofagi; centrale regulatorer af cellecyklussen; hvordan kromosomer beskyttes af telomerer og enzymet telomerase; at modne celler kan omprogrammeres til at blive pluripotente; hvordan celler reparerer beskadiget DNA; autofagimekanismer; og molekylære mekanismer, der styrer den cirkadiske rytme.
• 2019: David Sinclair populariserede videnskaben om aldring med sin bog Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

De oprindelige ni kendetegn ved aldring

De oprindelige ni kendetegn ved aldring henviser til en ramme fra 2013, udgivet af Carlos López-Otín og kolleger, som identificerede og kategoriserede aldringens cellulære og molekylære kendetegn.(1) Artiklen foreslog ni mulige kendetegn, der bidrager til aldringsprocessen og samlet bestemmer aldringsfænotypen.

Et kendetegn bør ideelt set opfylde tre kriterier:

1. Det bør komme til udtryk under normal aldring.
2. Dets eksperimentelle forværring bør fremskynde aldring.
3. Dets eksperimentelle forbedring bør forsinke den normale aldringsproces og forlænge den sunde levetid.

1. Genomisk ustabilitet

Eksterne fysiske, kemiske og biologiske påvirkninger udfordrer løbende DNA's integritet og stabilitet, og interne trusler, herunder fejl i DNA-replikation, spontane hydrolytiske reaktioner og dannelsen af reaktive iltforbindelser, fører i sidste ende til ophobning af genetisk skade gennem hele livet.(2-3)

2. Telomerafkortning

Telomerer er særligt modtagelige for aldersrelateret forringelse. Telomerforkortning observeres under normal aldring hos både mennesker og mus. Telomerer er bundet af et multiproteinkompleks kaldet shelterin, som forhindrer DNA-reparationsproteiner i at få adgang til telomererne. Uden dette ville telomerer blive repareret som DNA-brud, hvilket ville føre til kromosomfusioner. DNA-skade ved telomerer er bemærkelsesværdigt konstant og særdeles effektiv til at inducere senescens.(4-7)

3. Epigenetiske ændringer

Mange epigenetiske ændringer påvirker alle celler og væv gennem hele livet og forårsages af kost, kemikalier, lægemidler, sollys, varme/kulde, motion osv. Epigenetiske ændringer omfatter ændringer i DNA-methyleringsmønstre, posttranslationelle modifikationer af histoner og kromatinremodellering. Medlemmer af sirtuin-familien (NAD-afhængige proteindeacetylaser og ADP-ribosyltransferaser) er blevet undersøgt grundigt som potentielle anti-aldringsfaktorer. Hos mennesker bidrager mindst tre medlemmer af sirtuin-familien (SIRT1, SIRT3 og SIRT6) til sund aldring.(8-10)

4. Tab af proteostase

Proteostase omfatter mekanismer til at stabilisere korrekt foldede proteiner (især varmechokprotein-familien) og mekanismer til nedbrydning af proteiner via proteasomet og lysosomet. Flere studier har vist, at aldring ændrer proteostasen, hvilket fører til kronisk ekspression af udfoldede, fejlfoldede og aggregerede proteiner. Disse bidrager til udviklingen af visse aldersrelaterede degenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom.(11-13)

Billede: Tab af proteostase. Manglende evne til at refolde eller nedbryde udfoldede proteiner kan føre til deres ophobning og aggregering, hvilket resulterer i proteotoksiske effekter.
Kilde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Dereguleret næringsstofsansning

IGF-1- og insulinsignalering, kendt som IIS-vejen, er den mest evolutionært bevarede vej, der styrer aldring. Ud over IIS-vejen, som deltager i glukosesansning, findes der tre yderligere relaterede og indbyrdes forbundne næringsstofsansningssystemer: mTOR (registrerer høje aminosyrekoncentrationer), AMPK (registrerer lavenergitilstande ved at detektere høje AMP-niveauer) og sirtuiner (registrerer lavenergitilstande ved at detektere høje NAD+-niveauer). Der findes solid evidens for, at anabol signalering (mTOR, høj insulin) fremskynder aldring, mens nedsat næringsstofsignalering (AMPK, lav insulin) forlænger levetiden.(14-16)

6. Mitokondriel dysfunktion

Mitokondriel dysfunktion viser sig at tiltager i aldringsprocessen. Når en organisme ældes, mindskes effektiviteten af cellernes respirationskæde, hvilket fører til elektronlækage og reduceret ATP-dannelse. Den nedsatte effektivitet af mitokondriel bioenergetik med aldring kan skyldes flere indbyrdes overlappende mekanismer, herunder nedsat biogenese af mitokondrier, ophobning af mutationer og deletioner i mtDNA, oxidativt stress på mitokondrielle proteiner, destabilisering af respirationskæden, ændringer i lipidsammensætningen i mitokondrielle membraner og ændringer i mitokondriernes dynamik.(17-19)

7. Cellulær senescens

Da antallet af senescente celler stiger med alderen, antages det, at senescens bidrager til aldring. Senescens er dog nødvendig for at forhindre spredning og proliferation af beskadigede celler ved at udløse en respons fra immunsystemet. Dette cellulære kontrolpunkt kræver et effektivt system til celleerstatning, som omfatter både fjernelse af senescente celler og mobilisering af progenitorceller for at genoprette det optimale antal celler.

Senescente celler udviser væsentlige ændringer i deres sekretom, som især er beriget med proinflammatoriske cytokiner og matrixmetalloproteinaser. Dette omtales derfor som den senescensassocierede sekretoriske fænotype (SASP).(20)

8. Stamcelleudtømning

Voksne stamceller kan selvforny sig og differentiere til flere celletyper i et væv. Selvom fænotyper og mekanismer varierer meget, aftager funktionen i alle stamcellepopulationer med alderen. Stamcelleudtømning er en samlende konsekvens af forskellige aldersrelaterede skader og udgør sandsynligvis en af de grundlæggende årsager til cellulær aldring.(21)

Studier i ældre mus har vist en samlet reduktion i cellecyklusaktiviteten i hæmatopoietiske stamceller (HSC'er), hvilket korrelerer med akkumulering af DNA-skader og overekspression af cellecyklusinhiberende proteiner (f.eks. p16INK4a). Telomerforkortning er også en betydelig årsag til stamcelleforringelse under aldring.(22-24)

9. Ændret intercellulær kommunikation

Cellulær aldring forekommer også på niveauet for intercellulær kommunikation. Det omfatter neurohormonal signalering, øgede inflammatoriske reaktioner, immunsurveillance af patogener og præmaligne celler samt ændringer i det ekstracellulære miljø.

Aldring som følge af inflammation kaldes inflammaging. Det kan skyldes flere årsager, såsom ophobning af proinflammatorisk vævsskade, at et dysfunktionelt immunsystem ikke effektivt fjerner patogener og dysfunktionelle værtsceller, eller et mangelfuldt autofagisk respons.(25)

Aldersrelaterede ændringer i ét væv kan føre til aldersspecifik forringelse i det nærliggende væv. Senescente celler kan inducere senescens i deres tilstødende celler via gap junction-medierede celle-til-celle-kontakter og processer, der involverer reaktive iltarter. Dette fænomen kaldes også senescent cell bystander effect.(26)

Stivning af den ekstracellulære matrix: et muligt nyt kendetegn?

I 2021 publicerede forskerne Alexander Fedintsev og Alexey Moskalev en artikel, der undersøgte stivning af den ekstracellulære matrix (ECM) og opbygningen af krydsbindinger mellem langlivede molekyler som kollagen og elastin. De foreslår, at ikke-enzymatiske kemiske reaktioner som glykering, carbamylering og carbonylering forårsager ECM-stivning. Dette kan endda være en bagvedliggende årsag til flere accepterede kendetegn ved aldring, såsom cellulær senescens.

Disse ændringer fører til dannelse af addukter og krydsbindinger, som igen forårsager inflammation, fibrose, forstyrrelse af vævets cirkadiske ur, stamcellealdring, osv. Det er tidligere blevet fastslået, at avancerede glykeringsslutprodukter (AGEs) har patologisk betydning i forskellige væv og signalveje i kroppen. Organismer med usædvanligt lang levetid, såsom grønlandshvaler, har bemærkelsesværdigt lave hastigheder for akkumulering af AGE'er.(27)

Udvidelse fra 9 til 12 kendetegn ved aldring

Udvidelsen fra 9 til 12 kendetegn ved aldring henviser til opdateringen fra 2023 af rammeværket for kendetegn ved aldring, publiceret i Cell, hvor López-Otín og kolleger tilføjede 3 nye kendetegn: dysbiose, kronisk inflammation og svækket makroautofagi.(28)

Studiet fra 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," præsenterer disse tilføjelser som en udvidelse af den eksisterende model, hvor rammeværket bevæger sig fra 9 kendetegn til 12 kendetegn. I den sammenhæng identificeres dysbiose, kronisk inflammation og svækket makroautofagi som nytilføjede kendetegn i det opdaterede rammeværk.(28) De citerede publikationsoplysninger for kilden er López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Billede: Kendetegnene ved aldring.
Kilde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Dysbiose

Dysbiose er en ubalance i tarmens mikrobielle samfund, hvilket fører til kronisk inflammation og andre negative helbredsmæssige udfald. Når vi bliver ældre, øges individualiteten i vores tarmmikrobiomer, et fænomen der er knyttet til velkendte mikrobielle metabolitter, som er involveret i immunregulering, inflammation og aldring.

I de senere år har raske personer en tendens til at fastholde en udvikling mod en distinkt mikrobiel sammensætning, hvorimod personer med dårligere helbred udviser reduceret eller ingen drift. Dette understreger tarmmikrobiotaens afgørende rolle i aldringsprocessen og antyder, at modulering af mikrobiotaen kan være lovende for at opretholde sundhed og forebygge aldersrelaterede sygdomme.(29)

11. Kronisk inflammation

Kronisk eller skjult inflammation er endnu et nyligt tilføjet kendetegn ved aldring. Kronisk inflammation opstår, når immunsystemet konstant aktiveres, hvilket fører til vævsskade og dysfunktion. Når vi bliver ældre, har niveauerne af inflammatoriske cytokiner og blodbiomarkører såsom CRP tendens til at stige. Dette indikerer tilstedeværelsen af lavgradig inflammation, som er et kendetegn ved aldringsprocessen. Bemærkelsesværdigt nok fungerer forhøjede niveauer af IL-6 i blodbanen som en prædiktiv biomarkør for mortalitet af alle årsager i aldrende menneskelige populationer.(30)

Dette understreger vigtigheden af at overvåge inflammation som en afgørende faktor i aldring og de sygdomme, der er forbundet med den. Kronisk inflammation bidrager til mange aldersrelaterede sygdomme, herunder Alzheimers, kræft og hjerte-kar-sygdom.

12. Svækket makroautofagi

Svækket makroautofagi (eller ganske enkelt autofagi) er det tredje nyligt tilføjede kendetegn ved aldring. Makroautofagi er en cellulær proces, der fjerner beskadigede eller dysfunktionelle organeller og proteiner. Når makroautofagi er svækket, ophobes disse beskadigede komponenter i cellerne, hvilket fører til cellulær dysfunktion og sygdom.

Autofagi bidrager til proteostase og påvirker ikke-proteinholdige makromolekyler (f.eks. cytosolisk DNA, lipider, glykogen) samt organeller såsom mitokondrier (målrettet af mitofagi), lysosomer (lysofagi), endoplasmatisk retikulum (retikulofagi), peroxisomer (pexofagi) og invaderende patogener (xenofagi). En af de mest betydningsfulde årsager til nedsat organelomsætning er faldet i autofagi med alderen.(31)

Integration af kendetegnene

I deres nylige studie postulerer López-Otín et al., at disse tolv fundamentale markører for aldring er funktionelt indbyrdes forbundne. Disse markører angiver nøglebestemmende faktorer, der styrer aldringsprocessen, og er sammenkoblede med otte centrale egenskaber for velbefindende. Sidstnævnte vedrører en række organisatoriske træk som rumlig kompartmentalisering, opretholdelse af homeostase over en længere periode og respons på forstyrrelser.

Desuden er aldringsmarkører forbundet med otte foreslåede lag af organismisk organisering. De ovennævnte faktorer skaber tilsammen et komplekst multidimensionelt interaktionsrum, som belyser nogle grundlæggende træk ved aldringsprocessen. Ved at forstå disse sammenhænge og interaktioner kan forskere måske afdække nye indsigter i aldringsmekanismen, hvilket dermed kan føre til udviklingen af mere effektive strategier til at fremme sund aldring og øge livskvaliteten for ældre mennesker.

Image: Integration af kendetegn.
Source: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Tilføjelse af mere til blandingen: 3 nyeste kendetegn ved aldring

I takt med at videnskaben om aldring og lang levetid skrider frem, kan det nogle gange være svært at følge med i al den nyeste forskning, især inden for dette felt i udvikling. Når det er sagt, er der tre nye forslag, som kan tilføjes de 12 kendetegn ved aldring, der blev præsenteret tidligere:

13. Ændrede mekaniske egenskaber

Mekanobiologi udforsker begrebet om, at aldring ændrer vævets mekaniske egenskaber. Feltet undersøger, hvordan mekaniske kræfter og ændringer i cellers og vævs mekaniske egenskaber bidrager til sygdom og aldring. Mekanoterapeutiske tilgange, herunder selvterapier såsom stræk- og mobilitetsøvelser, kan hjælpe med at reparere væv.(32-33)

14. Cellulær forstørrelse

Celleforstørrelse (cellulær hypertrofi) er forbundet med aldring og cellulær senescens. Forskning har vist, at celler, når de ældes, har tendens til at øge deres størrelse, og denne ændring kan påvirke cellefunktionen. Celler fungerer dog bedst, når de ikke er forstørrede. En næringsrig kost ser ud til at være meget gavnlig til effektivt at modvirke celleforstørrelse.(34-35)

15. Dysregulering af splejsning

Den dysregulering af RNA-splejsning, som er et kendetegn ved aldring, relaterer sig til omskrivningen af den genetiske kode til messenger-RNA (mRNA), før den oversættes til proteiner. Med alderen kan præcisionen af denne splejsningsproces forringes, hvilket fører til forskellige aldersrelaterede sygdomme såsom kræft og type 2-diabetes. Forskning har vist, at middelhavskosten påvirker problemer relateret til dysregulering af splejsning positivt.(36-38)

Konklusion

Disse 15 kendetegn giver en ramme for at forstå de komplekse biologiske processer bag aldring. De er afgørende for udviklingen af naturlige og medicinske interventioner, der kan bremse og potentielt vende dele af aldringsprocessen.

🔬 Det er afgørende at forstå, hvordan disse kendetegn hænger sammen, for at udvikle helhedsorienterede tilgange til sund aldring. Efterhånden som forskningen fortsætter med at udvikle sig, vil vores forståelse af aldringsmekanismer blive dybere, hvilket potentielt kan føre til gennembrud i forlængelsen ikke kun af levetiden, men også af healthspan—den periode af livet, der leves i god sundhed.

Videnskabelige referencer:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.