Lahja kehamassi hüperreageerija fenotüüp: paradoksaalne lipiidivastus madala süsivesikusisaldusega dieetidele

Sissejuhatus

Lean Mass Hyper-responder ehk LMHR viitab lipiidimustrile, mida täheldatakse mõnel saledal, metaboolselt tervel inimesel, kes järgib vähese süsivesikute sisaldusega või ketogeenset dieeti. LMHR võib hõlmata kõrgenenud LDL-kolesterooli, kõrget HDL-kolesterooli ja väga madalaid triglütseriidide tasemeid. LMHR seab kahtluse alla tavapärase kardiovaskulaarse riski hindamise ning on ajendanud teaduslikku arutelu.

Lipiidienergia mudel viitab sellele, et LMHR võib peegeldada kohastumuslikku metaboolset seisundit, mitte patoloogiat. LMHR-i korral võib keha süsivesikute piiramise puhul tõhusalt transportida rasvapõhist energiat vereringe kaudu. Lisaks on praegused uuringud, mis kasutavad täiustatud koronaarse kuvamise tehnikaid, andnud kardiovaskulaarsete mõjude kohta vastuolulisi tõlgendusi. See ebakindlus mõjutab nii arste kui ka patsiente.

See analüüs käsitleb LMHR-i taga olevat teadust, vaatab üle esilekerkivad tõendid ja toob välja praktilised kaalutlused inimestele, kes kogevad LMHR-i või uurivad seda.

Ülevaade süsivesikute piiramisega dieetidest (CRD)

Süsivesikute piiramisega dieedid (CRD), sealhulgas väga madala süsivesikusisaldusega dieetide (VLCD) ja ketogeensete dieetide (KD) lai valik, on pälvinud märkimisväärset tähelepanu ja populaarsust. KD-d piiravad tavaliselt süsivesikute tarbimist vähem kui 25–50 grammini päevas, kutsudes esile metaboolse seisundi, mida tuntakse toitumisketoosina (loe ketoosi kohta lähemalt teosest Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Neid toitumisstrateegiaid kasutatakse mitmesuguste tervise-eesmärkide saavutamiseks, sealhulgas kehakaalu reguleerimiseks, 2. tüüpi diabeedi parandamiseks ja teatud krooniliste seisundite, näiteks epilepsia raviks, mille puhul on ketogeenseid dieete kasutatud juba üle sajandi.(2) Esilekerkivad uuringud käsitlevad ka nende võimalikku ravipotentsiaali laiemas neuroloogiliste ja vaimse tervise häirete spektris, näiteks Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve ja meeleoluhäirete korral.(3)

Hoolimata nende võimalikust kasust seostatakse CRD-sid plasmalipiidide profiilidele avalduvate märkimisväärselt erinevate mõjudega, eriti madala tihedusega lipoproteiin-kolesterooli (LDL-C) osas.(4) Kuigi LDL-C on laialdaselt tunnustatud kui oluline aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse (ASCVD) riskitegur, on selle vastus süsivesikute piiramisega dieedile märkimisväärselt heterogeenne. Mõned uuringud teatavad LDL-C olulistest või isegi äärmuslikest tõusudest pärast CRD kasutuselevõttu. Teised uuringud seevastu näitavad, et LDL-C tase ei tõuse kliiniliselt olulisel määral või isegi langeb. Huvitaval kombel näitas CRD-sid ja düslipideemiat käsitlev uusim metaanalüüs (2025), et CRD-d parandavad oluliselt lipiidiprofiile ja aitavad kaasa kehakaalu reguleerimisele düslipideemiaga inimestel.(5)

See täheldatud heterogeensus näib olevat seotud nende inimeste lähteomadustega, kes dieedi kasutusele võtavad. Paljud uuringud, mis on näidanud LDL-C väikest või mitteolulist tõusu, on hõlmanud osalejaid, kellel olid juba olemas sellised seisundid nagu rasvumine, metaboolne sündroom või 2. tüüpi diabeet. Neid seisundeid seostatakse sageli ebasoodsa metaboolse profiiliga, mida iseloomustab insuliiniresistentsus ning tavaliselt ka madal kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterooli (HDL-C) tase ja kõrged triglütseriidid (TG) – muster, mida tuntakse aterogeense düslipideemiana.(6)

Näiteks mitte-randomiseeritud uuringus, mis hõlmas 2. tüüpi diabeediga patsiente väga madala kalorsusega dieedil (VLCD), täheldati kahe aasta järel LDL-C keskmist tagasihoidlikku tõusu vaid 11 mg/dL.(7) Samuti ei suurendanud süsivesikute isokaloriline asendamine rasvaga rasvumise ja metaboolse sündroomiga osalejatel LDL-C taset isegi siis, kui küllastunud rasva tarbimine suurenes.(8)

Silmatorkavas kontrastis on uuringud, milles osalesid saledad, metaboolselt terved inimesed, teatanud CRD kasutuselevõtu järel LDL-C märkimisväärsest tõusust. Vaatlusuuring, mis võrdles keto-adapteeritud ultrakestvusjooksjaid, kes tarbisid tavapäraselt vähese süsivesikute sisaldusega dieeti (10% kaloritest) versus kõrge süsivesikusisaldusega dieeti (57% kaloritest), leidis madala süsivesikusisaldusega rühmas oluliselt kõrgema LDL-C taseme (161 vs. 88 mg/dL).(9) Lisaks näitas ristuva ülesehitusega toitumisuuring saledatel, tervetel noortel naistel, et väga madala kalorsusega dieedi (VLCD) korral suurenes LDL-C keskmiselt 70 mg/dL võrreldes tavadieediga ning kõigil osalejatel esines tõus.(10) 

Kuigi osalejate arv nendes uuringutes oli üsna väike, viitab see muster sellele, et inimesed, kes on enne CRD alustamist saledad ja metaboolselt terved, võivad paradoksaalsel kombel olla vastuvõtlikumad dieedist põhjustatud märkimisväärsele LDL-kolesterooli tõusule. 

Selle heterogeensuse päritolu kirjeldamine on ülioluline, et tuvastada inimesed, kellel võib süsivesikuid piirava dieedi alustamisel olla risk LDL-C märkimisväärseks tõusuks.

Lean Mass Hyper-responderi (LMHR) fenotüübi tutvustus

Lean Mass Hyper-responderi (LMHR) fenotüüp viitab kindlale ja eriti väljendunud lipiidimuutuste mustrile, mis tuvastati varem kirjeldatud mitmesuguste reaktsioonide seas. Seda fenotüüpi märgati algselt anekdootlikult CRD-d järgivate inimeste veebikogukondades ning hiljem pakuti see ametlikult välja ja uuriti akadeemilistes teadustöödes. Seda iseloomustavad äärmiselt kõrged LDL-C tasemed, mis kujunevad välja pärast CRD kasutuselevõttu ja esinevad paradoksaalselt koos lipiidimarkeritega, mida tavaliselt seostatakse soodsa kardiovaskulaarse tervisega: väga kõrge HDL-C tase ja väga madal triglütseriidide tase.(11)

Keskse küsimuse esiletõstmine

See ainulaadne LMHR-i lipiidiprofiil kujutab endast olulist kliinilist ja teaduslikku mõistatust. Kõrgenenud LDL-C-d peetakse laialdaselt ASCVD tekke ja progresseerumise peamiseks põhjuseks. Standardsed kliinilised ravijuhised soovitavad sageli ravi siis, kui LDL-C tase ületab teatud lävesid.(12)

Arstid mõõdavad oma kliinikute kulude säästmiseks sageli ainult LDL-C taset. LMHR-i fenotüübiga kaasneb siiski LDL-C tõus, mis tekib kindlas toitumuslikus kontekstis (CRD-st tingituna), tavaliselt saledatel inimestel, ning millega kaasnevad kõrge HDL-C ja madalad triglütseriidid (TG) – tegurid, mida üldiselt seostatakse väiksema ASCVD riskiga. 

See tõstatab kriitilise küsimuse: kas LMHR-i fenotüübis täheldatav märkimisväärselt kõrgenenud LDL-C kujutab endast sama kardiovaskulaarset riski nagu muudes kontekstides esinev kõrgenenud LDL-C, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemia või aterogeense düslipideemia korral?

Sellele küsimusele vastamine on hädavajalik, et anda asjakohast kliinilist juhendamist, eriti arvestades CRD-de üha laiemat kasutuselevõttu mitmesugustel tervislikel põhjustel. LMHR-i nähtus nõuab põhjalikumat uurimist, kas metaboolne kontekst, milles LDL-C on kõrgenenud, mõjutab sellega seotud riski.

Lean Mass Hyperresponderi (LMHR) fenotüübi määratlemine

Iseloomulik lipiidide kolmik

LMHR-i fenotüüp on ametlikult määratletud kindla lipiidiväärtuste kolmikuga, mida mõõdetakse ajal, mil inimene järgib CRD-d või KD-d. Need kriteeriumid valiti empiiriliste vaatluste põhjal ning seetõttu, et iga lävi eraldi on üldpopulatsioonis haruldane, nagu on kokku võetud tabelis 1.

Märkus: need läved tähistavad tasemeid, mis saavutatakse süsivesikuid piirava dieedi järgimisel.

Nende kolme lipiidiväärtuse samaaegne esinemine eristab LMHR-i fenotüüpi. LDL-C tase ületab sageli 200 mg/dL läve märkimisväärselt ning mõnel juhul võib see teatud inimestel ulatuda 500 mg/dL-ni või kõrgemale.(13)

Peamised seosed

CRD-d järgivate inimeste uuringud on näidanud tugevaid seoseid LMHR-i lipiidikolmiku ja kindlate füsioloogiliste tunnuste vahel:(14-16)

1. Saledus: Uuringutes on järjekindlalt leitud pöördvõrdeline seos kehamassiindeksi (BMI) ja CRD ajal kogetud LDL-C muutuse ulatuse vahel. Saledamatel inimestel kipub LDL-C suurenema rohkem. Seetõttu on neil, kes vastavad LMHR-i kriteeriumidele, tavaliselt märkimisväärselt madalam BMI kui neil CRD-d järgijatel, kes neile kriteeriumidele ei vasta. Ühes küsitluspõhises analüüsis oli LMHR-vastajate keskmine BMI 22.0 kg/m², mitte-LMHR-vastajatel aga 24.6 kg/m². Kuigi termin "Lean Mass" kuulub nimetusse selle tugeva empiirilise seose tõttu, on oluline märkida, et ametlik määratlus tugineb üksnes lipiidikolmikule, mitte kindlale BMI piirväärtusele.
2. Metaboolne tervis: LMHR-i fenotüüp on tugevalt seotud markeritega, mis viitavad heale metaboolsele tervisele juba enne CRD alustamist. Täpsemalt ennustab madal triglütseriidide ja HDL-C suhe lähteolukorras (TG/HDL-C), mida peetakse insuliinitundlikkuse ja soodsa metaboolse seisundi markeriks, suuremat LDL-C tõusu pärast süsivesikute piiramist. Inimestel, kellel kujuneb välja LMHR-i profiil, on juba enne dieedi alustamist tavaliselt madalam triglütseriidide (TG) tase ja kõrgem kõrgtihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) tase kui neil, kellel seda ei teki. CRD ajal säilitavad LMHR-i isikud selle soodsa metaboolse tunnuse, mille väljenduseks on väga madal TG/HDL-C suhe (näiteks ühes uuringukohordis keskmiselt 0.5) koos kõrgenenud LDL-C tasemega.
3. Varasemad LDL-C tasemed: Oluline tähelepanek on, et inimestel, kellel kujuneb välja LMHR-i fenotüüp, ei ole enne CRD kasutuselevõttu üldjuhul kõrgenenud LDL-C taset. Nende dieedieelne LDL-C tase on tavaliselt tähelepandamatu ja sarnane nende CRD-d järgivate inimeste omaga, kellel LMHR-i reaktsiooni ei ilmne. Näiteks leiti ühes uuringus, et varasemate LDL-C tasemete keskmised olid LMHR-i (148 mg/dL) ja mitte-LMHR-i (145 mg/dL) rühmas peaaegu identsed. See viitab tugevalt sellele, et LMHR-ile iseloomulik äärmuslik hüperkolesteroleemia on vastuvõtlikel inimestel omandatud, dieedist tingitud nähtus, mitte eelnev seisund. See funktsionaalne, dieedist sõltuv olemus eristab seda oluliselt geneetilistest seisunditest, nagu perekondlik hüperkolesteroleemia.

LMHR-i eristamine aterogeensest düslipideemiast ja perekondlikust hüperkolesteroleemiast (FH)

LMHR-i ainulaadse konteksti mõistmine eeldab selle eristamist teistest seisunditest, mida iseloomustavad ebanormaalsed lipiidiprofiilid, eeskätt metaboolse sündroomiga seotud aterogeensest düslipideemiast ja geneetilisest häirest, perekondlikust hüperkolesteroleemiast (FH).

Aterogeenne düslipideemia

See levinud lipiidihäire, mida sageli esineb rasvumise, insuliiniresistentsuse, metaboolse sündroomi ja 2. tüüpi diabeedi korral, avaldub tavaliselt kõrgete triglütseriididena (nt >150 mg/dL), madala HDL-C tasemena (nt meestel <40 mg/dL, naistel <50 mg/dL) ning sageli väikeste ja tihedate LDL-osakeste (sdLDL) ülekaaluna. LDL-C tase aterogeense düslipideemia korral võib olla normaalne või ainult kergelt tõusnud. LMHR-i profiil on sisuliselt selle mustri vastand, seda iseloomustavad madalad triglütseriidid (TG-d) ja kõrge HDL-C tase koos märkimisväärselt kõrgenenud madala tihedusega lipoproteiini kolesterooliga (LDL-C). See fundamentaalne erinevus kaasuvates lipiidimarkerites (HDL-C, TG) viitab potentsiaalselt erinevale aluseks olevale patofüsioloogiale ja võimalik, et ka erinevatele seotud riskidele.(17-18)

Perekondlik hüperkolesteroleemia (FH): FH on pärilik geneetiline haigus, mida põhjustavad kõige sagedamini LDL-retseptori rada mõjutavad mutatsioonid, mis viivad LDL-osakeste verest eemaldamise häirumiseni. Selle tulemusel on LDL-C tase kogu elu jooksul väga kõrge, sageli üle 190 mg/dL ja mõnikord üle 400-600 mg/dL, eriti homosügootsete vormide korral. Selline krooniline kokkupuude kiirendab märkimisväärselt ateroskleroosi, põhjustades oluliselt suurenenud enneaegse ASCVD riski, mis võib mõnikord avalduda juba lapsepõlves. Kuigi LMHR-i LDL-C tase võib kattuda FH korral nähtuga, on mitmeid olulisi erinevusi:(19-20)

• Etioloogia: LMHR on dieedist tingitud, täpsemalt CRD-de tagajärg vastuvõtlikel inimestel, samas kui FH on geneetiline.
• Pöörduvus: LMHR-fenotüüp, mida iseloomustab kõrge LDL-C, on tavaliselt pöörduv, kui süsivesikud viiakse toitumisse uuesti sisse. FH vajab elukestvat ravi, tavaliselt koos farmakoteraapiaga; dieet üksi ei suuda LDL-C taset normaliseerida.
• Kaasuvad lipiidid: LMHR-i määratleb kolmik, kuhu kuuluvad kõrge HDL-C ja madalad TG-d. FH korral jäävad HDL-C ja TG-d sageli normivahemikku, kuigi esineb ka varieeruvust.
• Geneetika: LMHR-fenotüübiga inimestel, kellel on tehtud geneetiline testimine, ei ole üldjuhul leitud mutatsioone, mida tavaliselt seostatakse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (FH).
• Kliiniline kontekst: On tõstatatud mure, et LMHR-iga inimesi võidakse ekslikult diagnoosida FH-ga või vastupidi, mis rõhutab nende seisundite eristamise tähtsust asjakohase käsitluse ja riski hindamise jaoks.

Tabel 2 annab nende lipiidiprofiilide võrdleva ülevaate (vt allpool).

Märkus: otsesed andmed LDL-osakeste suuruse jaotuse kohta, eriti hästi iseloomustatud LMHR-kohortides, on esitatud allikates piiratud ning esineb ka vastuolulisi tõendeid.

Alusmehhanismide uurimine: lipiidienergia mudel (LEM)

LEM-i üksikasjalik selgitus

Lipiidienergia mudelit (LEM) on pakutud selgituseks LMHR-fenotüübis täheldatud paradoksaalsetele lipiidimuutustele. See mudel pakub füsioloogilise raamistiku, mis viitab sellele, et LMHR-profiil ei tulene patoloogiast, vaid kohanemisest muutunud energiaainevahetusega kindlates tingimustes.

LEM-i keskne eeldus on, et kõhnad (madala keharasvaga) ja insuliinitundlikud inimesed, kes järgivad piisavalt ranget CRD-d, et maksaglükogeeni varud oluliselt tühjeneksid, põhjustavad suure ainevahetusliku nihke rasva kasutamise suunas esmase energiaallikana.(21)

Pilt: Lipiidienergia mudel.

Allikas: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Rasvkude vabastab vereringesse suuremas koguses mitteesterdatud rasvhappeid (NEFA-sid). Maks võtab need NEFA-d üles ja reesterifitseerib need triglütseriidideks, selle asemel et neid talletada, nagu võib juhtuda energiaülejäägi või insuliiniresistentsuse korral, näiteks mittealkohoolse rasvmaksahaiguse puhul. Seejärel pakitakse need triglütseriidid väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) osakestesse ja eksporditakse maksast vereringesse.

LEM-i kohaselt toimib see VLDL-i eksport olulise mehhanismina, mis suunab energiat triglütseriidide kujul maksast perifeersetesse kudedesse, näiteks skeletilihasesse, südamelihasesse või rasvkoesse, ladustamis- ja vabastamistsüklites siis, kui süsivesikute kättesaadavus on madal.

Vereringesse jõudes kohtuvad need triglütseriididerikkad VLDL-osakesed perifeersete kudede kapillaarendoteelil paikneva ensüümi lipoproteiinlipaasiga (LPL). LEM-i kohaselt on LMHR-kontekstis LPL-i aktiivsus tugev, mis viib triglütseriidide tõhusa hüdrolüüsini VLDL-osakestes. See protsess vabastab rasvhappeid ümbritsevate kudede omastamiseks ja kasutamiseks, rahuldades nende energiavajaduse.

Triglütseriidide tõhus eemaldamine VLDL-ist muudab need osakesed esmalt keskmise tihedusega lipoproteiinideks (IDL) ja seejärel madala tihedusega lipoproteiinideks (LDL). LEM pakub, et VLDL-i tootmise, ringluse ja lipolüüsi kõrge määr põhjustab vereringes suurema arvu LDL-osakesi, mis omakorda viib LMHR-ile iseloomulike kõrgete mõõdetud LDL-C tasemeteni.

Samaaegselt muutuvad VLDL-i lipolüüsi käigus pinna komponendid (fosfolipiidid, vaba kolesterool, mõned apolipoproteiinid) üleliigseks ja kantakse üle aktseptorosakestele, peamiselt apolipoproteiin A-I-le (ApoA-I). See viib suure tihedusega lipoproteiinide (HDL) osakeste moodustumise ja küpsemiseni, mis selgitab LMHR-is täheldatud kõrgeid HDL-C tasemeid.(22)

Lõpuks, triglütseriidide tõhus omastamine perifeersete kudede poolt LPL-i aktiivsuse kaudu toob kaasa selle, et vereringesse jääb triglütseriide vähe.

Image: Kõrge HDL on triglütseriidirikaste lipoproteiinide tõhusa, lipoproteiinlipaasi vahendatud metabolismi tulemus ja põhjus ning vastupidi. 

Source: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Seega pakub LEM ühtset mehhanistlikku hüpoteesi, mis selgitab kogu LMHR-i lipiidikolmikut (kõrge LDL-C, kõrge HDL-C, madal TG) kui tagajärge suurenenud voole läbi VLDL-i energiatranspordi raja, mida ajendavad süsivesikute piiramisega seotud metaboolsed vajadused saledatel, insuliinitundlikel inimestel. 

See vaatenurk käsitleb kõrget LDL-C-d mitte häiritud kliirensi tulemusena (nagu perekondliku hüperkolesteroleemia ehk FH korral), vaid suure läbilaskevõimega füsioloogilise energiatarnesüsteemi markerina.

Toetavad tõendid

Süsivesikute taaslisamine

LEM-i üks peamisi ennustusi on, et toiduga saadavate süsivesikute taastamine peaks LMHR-fenotüübi tagasi pöörama. Maksa glükogeenivarude täiendamine vähendaks vajadust ulatusliku VLDL-vahendatud rasvatranspordi järele süsteemse energia saamiseks, mis omakorda vähendaks VLDL-i tootmist ning langetaks LDL-osakeste arvu ja LDL-C taset. Seda ennustust toetavad juhtumisarjad ja eksperimentaalsed tingimused. On näidatud, et süsivesikute mõõdukas taaslisamine põhjustab LMHR-profiiliga inimestel märgatavat LDL-C langust.(23)

Norwitzi, N. (2024) "Oreo Cookie Experiment" on kõnekas näide, milles osales üks stabiilsel ketogeensel dieedil olev LMHR-subjekt, kes lisas oma menüüsse 16 päeva jooksul 12 Oreo küpsist (andes ligikaudu 100 g süsivesikuid päevas). Tema LDL-C tase langes 384 mg/dL algväärtuselt 111 mg/dL-ni (71% langus), jõudes normivahemikku. Asjaolu, et see dramaatiline efekt ilmnes töödeldud toiduga, mis sisaldas palju lihtsaid süsivesikuid ja mida sageli peetakse ebatervislikuks, rõhutab LEM-i keskendumist süsivesikute kättesaadavusele kui peamisele regulaatorile, mitte süsivesikute kvaliteedile või allikale. See viitab sellele, et pelgalt maksale süsivesikute piisavusest märku andmisest piisab VLDL-i ekspordiraja allareguleerimiseks, mis vastutab kõrge LDL-C eest.(24)

Pöördvõrdeline seos BMI-ga

Kehamassiindeksi pöördseos viitab järjepidevale tähelepanekule, et kõhnus ehk madalam BMI on seotud suuremate LDL-C tõusudega CRD-de korral. LEM on hästi kooskõlas selles tähelepanekus kirjeldatud BMI pöördseosega. LEM-mudel eeldab, et väiksemate keharasvavarudega inimesed võivad süsivesikute piiramisel sõltuda rohkem VLDL-vahendatud energiatranspordisüsteemist. LEM-mudel märgib ka, et madalama BMI-ga inimestel võivad glükogeenivarud kergemini ammenduda. Süsivesikute piiramisel võivad väiksemad keharasvavarud ja potentsiaalselt ammendunud glükogeenivarud suurendada sõltuvust VLDL-vahendatud energiatranspordist. Lisaks tähendab suurem sõltuvus VLDL-vahendatud energiatranspordist VLDL-i voo suurenemist. Suurenenud VLDL-i voog on seetõttu seotud kõrgema LDL-C tasemega kui see, mida nähakse suuremate keharasvavarudega inimestel.(25)

Toidurasva roll

Seda toetab üksikasjalik haigusjuhu kirjeldus LMHR-iga inimesest (tuvastatud kui LM), kellel kujunes väga kõrge LDL-C tase, mis saavutas tipu 545 mg/dL, samal ajal kui ta järgis ketogeenset dieeti, mis oli spetsiaalselt kujundatud madala küllastunud rasvade sisalduse ja kõrge küllastumata rasvade sisaldusega. Perioodidel, mil tema LDL-C oli kõige kõrgem, oli tema toidurasvade profiilis väidetavalt üle 80% küllastumata rasvu. Lisaks näitasid tema pikaajalised andmed, et muutused LDL-C tasemes olid tihedamalt ja pöördvõrdelisemalt seotud tema kehakaalu ja BMI muutustega kui küllastunud rasvade tarbimise muutustega. 6-10 lbs kehakaalu tõus oli seotud üle 100 mg/dL LDL-C langusega.(26)

See tähelepanek on kooskõlas LEM-i ennustusega, et suurem keharasv võib vähendada sõltuvust VLDL-i transpordist, langetades seeläbi LDL-C taset, ning viitab sellele, et sellel inimesel olid kehakoostise muutused domineerivam tegur kui küllastunud rasvade tarbimine. Meta-analüüs leidis samuti, et madal BMI (<25 kg/m²) oli CRD-de korral LDL-C tõusu palju tugevam ennustaja kui kõrge küllastunud rasvade tarbimine.(27)

See ei tähenda siiski, et toidurasvade koostis oleks täiesti ebaoluline. Nagu mainitud, võivad süsivesikute piiramise ajal kompenseerivate kalorite allikana tarbitava rasva ja valgu tüüp ja kogus mõjutada lipiidide profiili, eriti triglütseriidide taset. Kuigi LEM-i järgi võib LMHR-i nähtuse keskmes olev kõrge LDL-C, mida juhib VLDL-i voog, olla peamiselt reguleeritud süsivesikute kättesaadavuse ja kõhnuse poolt, võivad konkreetsed toiduvalikud rasvaallikate osas siiski moduleerida üldise lipiidiprofiili aspekte.

Kardiovaskulaarse riski dilemma LMHR-is

Kardiovaskulaarse riski dilemma LMHR-is tähendab küsimust, kas LDL-C ja ApoB „ebatervislik” signaal kaalub üles HDL-C, TG-de ja üldise metaboolse seisundi „tervislikud” signaalid või kas see soodne metaboolne kontekst võib leevendada riski, mida tavaliselt seostatakse nii kõrge LDL-tasemega.

Tähelepanekud LDL-osakeste omadustest

LDL-osakeste võimalik aterogeensus ei sõltu ainult nende kontsentratsioonist (LDL-C) ja arvust (ApoB, LDL-P), vaid ka nende füüsikalistest ja keemilistest omadustest, eelkõige suurusest ja tihedusest.

Üldised mõisted

Vereringes olev LDL-osakeste kogum on heterogeenne. Väiksemaid, tihedamaid LDL-osakesi (sdLDL) peetakse üldiselt osakese kohta aterogeensemateks kui suuremaid, suurema ujuvusega LDL-osakesi. 

Selle suurenenud aterogeensuse taga on mitu tegurit:(28)

• sdLDL-osakesed võivad tungida arteriaalsesse intiimasse (sisemisse seinakihti) kergemini
• Neil on vähenenud afiinsuse tõttu LDL-retseptori vastu pikem viibeaeg vereringes
• Ja nad on vastuvõtlikumad oksüdatiivsele modifikatsioonile

Need muutused suurendavad nende omastamist arteriseina makrofaagide poolt, soodustades vahurakkude teket ja naastude arengut. sdLDL-osakeste ülekaal, mida sageli nimetatakse LDL Pattern B-ks, on aterogeense düslipideemia oluline tunnus, mis on tavaliselt seotud kõrgete triglütseriidide tasemega ning madala HDL-C tasemega ja sageli seostub insuliiniresistentsusega. Vastupidi, suuremaid, suurema ujuvusega LDL-osakesi (Pattern A) peetakse vähem aterogeenseteks.(29)

Apolipoproteiin B (ApoB) annab otsese mõõdu aterogeensete lipoproteiiniosakeste koguarvust (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), kuna igas osakeses sisaldub täpselt üks ApoB molekul. Paljud eksperdid peavad ApoB-d või LDL-osakeste arvu (LDL-P) ASCVD riski paremateks ennustajateks kui LDL-C, eriti olukordades, kus LDL-C ei ole kooskõlas osakeste arvuga, näiteks kõrgete triglütseriidide või väga madala LDL-C tasemega inimestel.(30)

LMHR-i kontekst

Arvestades, et LMHR-fenotüüpi iseloomustavad madalad triglütseriidid ja kõrge HDL-C (aterogeense düslipideemia vastand), võiks intuitiivselt oletada, et LMHR-iga isikute kõrgenenud LDL-osakesed on valdavalt suuremad, ujukamad (Pattern A) tüüpi, mis võib muuta need vähem aterogeenseks. Kuid otseseid ja põhjalikke andmeid LDL-i alamfraktsioonide ning osakeste suuruse/tiheduse kohta, eriti hästi määratletud LMHR-kohortides, on esitatud uurimismaterjalides vähe.

Üks oluline kriitiline kommentaar juhtis tähelepanu randomiseeritud kontrollitud uuringule noorte, saledate naiste seas (populatsioon, kellel võib CRD-de korral esineda märkimisväärne LDL-C tõus), milles leiti, et CRD viis ebasoodsa lipiidiprofiilini, sealhulgas ApoB suurenemiseni ja konkreetselt väikeste, tihedate LDL-osakeste hulga kasvuni, seades kahtluse alla eelduse, et LDL-osakesed on selles kontekstis tingimata kahjutud.(31-32) 

Lisaks teatas KETO-CTA uuring oma LMHR/near-LMHR kohordis kõrgest keskmisest ApoB algtasemest, 185 mg/dL, mis kinnitab paljude ApoB-d sisaldavate osakeste olemasolu sõltumata nende suurusjaotusest.(33)

Seega, kuigi madalate TG-de ja kõrge HDL-i metaboolne keskkond võib soodustada suuremaid LDL-osakesi, puuduvad konkreetsed tõendid, mis kinnitaksid LMHR-i puhul valdavalt kahjutut LDL-osakeste profiili, ning mõned andmed viitavad vastupidisele. Kõrged ApoB tasemed osutavad suurele aterogeensete osakeste koormusele.

Tõendid kuvamisuuringutest

Kuvamisuuringute tõendite hulka kuuluvad aruanded KETO uuringu 80 inimese ja KETOCTA uuringu 100 inimese kohta. Nende aruannete pildileiud ei näidanud KETO uuringus statistiliselt olulist erinevust naastudes ning KETOCTA järelduses öeldi, et ApoB/LDL-C algtasemed või nende tasemete muutused ei olnud seotud naastu progresseerumisega 1 aasta jooksul.

• Esialgsed juhtumiaruanded: Näiteks ühel LMHR-iga isikul saavutas LDL-C madala küllastunud rasvade sisaldusega ketogeense dieedi korral tipptaseme 545 mg/dL. Kompuutertomograafilisel angiogrammil ei leitud 2 aasta järel tuvastatavat koronaarnaastu.(34)

• KETO uuring: KETO uuringus võrreldi 80 LMHR/near-LMHR isikut, kelle keskmine LDL-C oli 272 mg/dL, 80 sobitatud kontrollisikuga, kelle keskmine LDL-C oli 123 mg/dL. KETO uuring ei leidnud pärast peaaegu 5 aastat kestnud kõrgema LDL-C-ga kokkupuudet statistiliselt olulist erinevust koronaarse naastukoormuse osas.(35) Vaata pilti allpool.

• KETOCTA uuring: KETOCTA uuring jälgis 100 LMHR/near-LMHR isikut 1 aasta jooksul. Avaldatud järelduses öeldi, et ei ApoB/LDL-C algtasemed ega nende tasemete muutused olnud seotud koronaarse naastu progresseerumisega.(36) KETOCTA uuring ei testinud põhjuslikkust. KETOCTA uuringus hinnati, kas juba kõrged LDL-C ja ApoB tasemed ennustasid ühe täiendava aasta jooksul rohkem naastu.

LMHR-teooria kriitika: Gene Foodi (mygenefood.com) peamised punktid

Kuid nagu iga uue teooria puhul, eriti nii kuumal ja vastuolulisel teemal, leidub ka kriitikat ja loodetavasti ka edasist objektiivset arutelu.(37)

Allpool on kriitika lühikokkuvõte:

Gene Foodi kriitika Lean Mass Hyper-Responderi (LMHR) teooria suhtes näitab, kuidas Dave Feldmani Lipid Energy Model ei suuda selgitada, miks saledatel inimestel tekib madala süsivesikusisaldusega dieedi korral äärmiselt kõrge LDL-kolesterool. Kõige kõnekam on KETOCTA uuring, mille viis läbi Feldmani meeskond ja mis näitas tahtmatult murettekitavat naastu progresseerumist (pehme naastu mahu suurenemine 18.8 mm³ võrra) ning uue naastu teket 9%-l osalejatest vaid ühe aasta jooksul — määrad, mis olid 3-5 korda kõrgemad kui kõrge riskiga populatsioonides. Kriitika rõhutab, kuidas mudel rikub kolesterooli homöostaasi ja massibilansi põhialuseid, eirates samal ajal usutavamaid seletusi, nagu imendumist (ABCG5/8), sünteesi (APOE) või kliirensit (LDLR) mõjutavad geneetilised variandid. Iroonilisel kombel tunnistab Feldmani enda seisukohapaber LDL-i põhjuslikku rolli südamehaiguses, muutes tema väite, et LMHR-id võivad olla erandid, eriti ohtlikuks, kuna tavapärane lipiiditeadus ja nüüd ka tema uuringuandmed viitavad sellele, et neil inimestel on märkimisväärne kardiovaskulaarne risk.

Kliinilised kaalutlused ja uurimissuundade eesliin

LMHR-fenotüübiga isikutel on LDL-C sageli kõrgem kui sellised piirmäärad nagu 190 mg/dL.

Suured südame-veresoonkonnahaiguste ennetamise juhised, sealhulgas need, millele ESC ja EAS on kaudselt viidanud, ei anna praegu LMHR-i käsitlemiseks konkreetseid soovitusi.

Need juhised peavad ASCVD ennetamisel üldiselt prioriteetseks LDL-C langetamist. Sageli soovitavad need ravimravi, tavaliselt statiine, kui LDL-C ületab selliseid piirmäärasid nagu 190 mg/dL, eriti esmase ennetuse olukorras.

LMHR-fenotüübiga inimesed ületavad sageli neid LDL-C piirmäärasid. Tavapäraste juhiste järgi on see kategooria, mille puhul tavaliselt kaalutakse ravimeid.

Kuid nende üldiste soovituste kohaldamine LMHR-i kontekstis on endiselt väga ebakindel ja selle üle vaieldakse siiani.

Kõrge HDL-C, madalad triglütseriidid, hea insuliinitundlikkus ja toitumisest tingitud kõrge LDL-C pöörduv olemus muudavad juhiste otsese kohaldamise keeruliseks.

Need juhised töötati välja peamiselt populatsioonide põhjal, mille aluseks olev patofüsioloogia on teistsugune, näiteks perekondlik hüperkolesteroleemia ja aterogeenne düslipideemia.

N.b. Mõned analüüsid viitavad sellele, et statiinravi ei pruugi olla põhjendatud madala süsivesikusisaldusega dieedil olevatel kõrgenenud LDL-C-ga inimestel, kui nende TG/HDL suhe on madal.

Need analüüsid väidavad, et LDL-C on selles konkreetses kontekstis CVD riski ebatõhus ennustaja. See tekitab kliinilise dilemma patsientidele ja tervishoiuteenuse osutajatele, kes tegelevad LMHR-profiili käsitlusega.(38)

Võimalikud käsitlusstrateegiad mehhanistliku arusaama põhjal

LMHR viitab inimestele, kelle käsitlus põhineb praegu kliinilisel otsustusel, mida suunavad mehhanistlik arusaam ja olemasolevad tõendid. Arvestades lõplike juhiste puudumist ja jätkuvat ebakindlust riski osas, ei kirjeldata siin üht kindlat väljakujunenud käsitlusviisi. Selle asemel kasutatakse LMHR-iga inimeste puhul otsuste suunamiseks kliinilist otsustust. Lisaks tugineb see otsustus mehhanistlikule arusaamale ja olemasolevatele tõenditele. See peegeldab lõplike juhiste praegust puudumist, mitte väljakujunenud konsensust riski või käsitluse kohta.

Võimalikud strateegiad hõlmavad

Jälgimine: Mõistlik kliiniline praktika hõlmab täieliku lipiidiprofiili (LDL-C, HDL-C, triglütseriidid, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) regulaarset jälgimist koos teiste asjakohaste kardiovaskulaarsete riskiteguritega, nagu vererõhk, glükoosiainevahetus ja põletikumarkerid.

Toitumise muutmine -> süsivesikute taaslisamine: LEM-i ja empiiriliste tõendite põhjal on toiduga saadavate süsivesikute tarbimise suurendamine kõige otsesem ja tõhusam teadaolev viis LMHR-fenotüübi pööramiseks ja LDL-C taseme langetamiseks. See pakub tugevat mittefarmakoloogilist võimalust LDL-C vähendamiseks, kui seda peetakse kliiniliselt vajalikuks või patsient seda soovib. Vajalik süsivesikute kogus ja tüüp võivad inimeseti erineda.(39)

Rasva ja valgu arvestamine: LEM-i järgi ei pruugi see küll olla LDL-C tõusu peamine ajend, kuid tarbitava rasva ja valgu tüübi ning koguse hoolikas hindamine võib olla asjakohane, eriti kui triglütseriidide tase on ootamatult kõrge ja püütakse kogu lipiidiprofiili peenhäälestada.(40)

Kehakaalu korrigeerimine: Ühes LMHR-i juhtumiuuringus täheldatud pöördvõrdeline seos BMI või kehakaalu ja LDL-C vahel viitab sellele, et mõõdukas kehakaalu suurenemine (vähem kõhn olemine) võib LDL-C taset langetada. Siiski on kaalutõusu teadlik taotlemine LDL-C alandamise strateegiana seotud teadmata laiemate tervisemõjudega ja seda ei saa praeguse piiratud tõendusmaterjali põhjal üldiselt soovitada.(41)

Farmakoloogiline sekkumine: Lipiidisisaldust langetavate ravimite, näiteks statiinide, roll ja netokasu LMHR-populatsioonis on teadmata. Kuigi statiinid langetavad LDL-C taset tõhusalt mehhanismide kaudu, mis erinevad toiduga saadavate süsivesikute muutmise omast (peamiselt LDL-retseptori aktiivsuse suurendamise kaudu), ei ole nende mõju üldistele kardiovaskulaarsetele tulemustele just LMHR-i ainulaadses metaboolses keskkonnas kindlaks tehtud. Farmakoteraapiat puudutavad otsused nõuavad hoolikat kaalumist, võttes arvesse inimese üldist riskiprofiili, LMHR-riskiga seotud ebakindlust, patsiendi eelistusi ja ravimi võimalikke kõrvaltoimeid.(42-43)

Praegused ebaselgused rõhutavad tungivat vajadust edasiste rangete teadusuuringute järele, sealhulgas pikaajaliste tulemusuuringute, mehhanistlike uuringute ja sekkumiskatsete järele.

Personaliseeritud riskihindamine

Lõplike andmete ja spetsiifiliste juhiste puudumisel on LMHR-fenotüübiga inimestel põhjendatud personaalne lähenemine kardiovaskulaarse riski hindamisele. 

See lähenemine peaks hõlmama mitut tegurit lisaks tavapärasele lipiidipaneelile:

1. Täiustatud lipiiditestid: ApoB kontsentratsiooni mõõtmine annab aterogeensete osakeste otsese arvu ja seda peavad paljud eksperdid hädavajalikuks. LDL-osakeste arv (LDL-P) ja võimalik, et ka LDL-i alafraktsioonide analüüs võivad pakkuda lisateavet, kuigi nende konkreetne kasulikkus LMHR-i puhul vajab täiendavat kinnitamist. Lipoproteiin(a) [Lp(a)] mõõtmine on samuti oluline kui sõltumatu geneetiline riskitegur.
2. Metaboolsed ja põletikumarkerid: Insuliinitundlikkuse markerite (nt paastuglükoos, insuliin, HbA1c, HOMA-IR) ja põletikumarkerite (nt hs-CRP) hindamine aitab iseloomustada üldist metaboolset konteksti.
3. Ateroskleroosi otsene pildistamine: Arvestades võimalikku lahknevust lipiiditasemete ja naastukoormuse vahel, millele viitavad KETO uuringu tulemused, ning KETOCTA leidu, et algtaseme naast ennustab progresseerumist, võib koronaararterite otsene kuvamine CAC-skoori või CCTA abil olla eriti väärtuslik. Need vahendid aitavad kvantifitseerida olemasolevat aterosklerootilist koormust ja suunata käsitlusotsuseid, tuvastades subkliinilise haigusega inimesed, kes võivad vajada agressiivsemat sekkumist, hoolimata jätkuvast vaidlusest LMHR-i lipiidiprofiili enda loomupärase riski üle.

Järeldus

LMHR-i fenotüüp kujutab endast eristuvat, paradoksaalset lipiidiprofiili, mida iseloomustab märgatavalt kõrgenenud LDL-C koos samaaegselt kõrge HDL-C ja madalate triglütseriididega. See muster ilmneb peamiselt saledatel inimestel, kellel on soodne metaboolne tervis lähtetasemel ja kes järgivad süsivesikute piiranguga dieete.

LMHR-i keskne küsimus on ebakindlus sellega seotud kardiovaskulaarse riski osas. Kuigi esialgsed ristlõikelised kuvamisuuringute andmed viitasid sellele, et LMHR ei pruugi suurendada koronaarnaastude koormust, on hiljutised longitudinaalsed andmed muutunud väga vastuoluliseks ning mõned analüüsid viitavad potentsiaalselt kiirele mittekaltsifitseerunud naastu progresseerumisele osal osalejatest.

LMHR-i nähtus seab kahtluse alla lipiidimarkerite tavapärased tõlgendused ja rõhutab laiema metaboolse konteksti arvesse võtmise tähtsust kardiovaskulaarse riski hindamisel.

Teaduslikud viited:

1. Tsai, A. & Wadden, T. (2006). The evolution of very-low-calorie diets: an update and meta-analysis. Obesity 14 (8): 1283–1293. Review.
2. Wheless, J. (2008). History of the ketogenic diet. Epilepsia 9 Suppl 8: 3–5.
3. Włodarek, D. (2019). Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease). Nutrients 11 (1): 169.
4. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
5. Liu, K., He, H., Liu, M., Hu, Y. Q., Lu, L. W., Liu, B., & Chen, J. H. (2025). Evaluating the differential benefits of varying carbohydrate-restricted diets on lipid profiles and cardiovascular risks in dyslipidemia: a meta-analysis and systematic review. Food & Function.
   
6. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
7. Athinarayanan, S. J., Adams, R. N., Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Bhanpuri, N. H., Campbell, W. W., ... & McCarter, J. P. (2019). Long-term effects of a novel continuous remote care intervention including nutritional ketosis for the management of type 2 diabetes: a 2-year non-randomized clinical trial. Frontiers in endocrinology, 10, 450805.
8. Hyde, P. N., Sapper, T. N., Crabtree, C. D., LaFountain, R. A., Bowling, M. L., Buga, A., ... & Volek, J. S. (2019). Dietary carbohydrate restriction improves metabolic syndrome independent of weight loss. JCI insight, 4(12), e128308.
9. Creighton, B. C., Hyde, P. N., Maresh, C. M., Kraemer, W. J., Phinney, S. D., & Volek, J. S. (2018). Paradox of hypercholesterolaemia in highly trained, keto-adapted athletes. BMJ Open Sport & Exercise Medicine, 4(1), e000429.
10. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
11. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
12. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
13. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
14. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
15. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
16. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
17. Feingold KR. Obesity and Dyslipidemia. [Updated 2023 Jun 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
18. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
19. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
20. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
21. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
22. Kontush, A. (2020). HDL and reverse remnant-cholesterol transport (RRT): relevance to cardiovascular disease. Trends in molecular medicine, 26(12), 1086-1100.
23. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
24. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
25. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
26. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
27. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
28. Qiao, Y. N., Zou, Y. L., & Guo, S. D. (2022). Low-density lipoprotein particles in atherosclerosis. Frontiers in Physiology, 13, 931931.
29. Vekic, J., Zeljkovic, A., Cicero, A. F., Janez, A., Stoian, A. P., Sonmez, A., & Rizzo, M. (2022). Atherosclerosis development and progression: the role of atherogenic small, dense LDL. Medicina, 58(2), 299.
    
30. Johannesen, C. D. L., Langsted, A., Nordestgaard, B. G., & Mortensen, M. B. (2024). Excess apolipoprotein B and cardiovascular risk in women and men. Journal of the American College of Cardiology, 83(23), 2262-2273.
31. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.
32. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
33. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
34. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
35. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
36. Soto-Mota, A., Norwitz, N. G., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Wood, T. R., Earls, J., ... & Budoff, M. (2025). Plaque begets plaque, ApoB does not: longitudinal data from the KETO-CTA trial. JACC: Advances, 101686.
37. https://www.mygenefood.com/blog/an-open-invitation-to-lean-mass-hyper-responders/ 
38. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
39. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
40. Takemura, Y., Inoue, T., Matsunaga, K., Tani, R., Fu, H. Y., & Minamino, T. (2024). The impact of dietary fat type on lipid profiles in lean mass hyper‐responder phenotype. Clinical Case Reports, 12(2), e8485.
41. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
42. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
43. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.