Mage massi hüper-respondentide fenotüüp: Paradoksaalne lipiidide vastus madala süsivesikute sisaldusega dieedile

Sissejuhatus

Lean Mass Hyper-responder (LMHR) nähtus kujutab endast ühte kõige intrigeerivamat paradoksi kaasaegses toitumisteaduses. Kui lahjad, metaboolselt terved inimesed võtavad kasutusele madala süsivesikute või ketogeense dieedi, tekib mõnel neist silmatorkav LDL-kolesterooli tõus, kõrvuti kaitsvate markeritega, nagu kõrge HDL-kolesterool ja väga madalad triglütseriidid. See ainulaadne lipiidiprofiil seab kahtluse alla tavapärase kardiovaskulaarse riski hindamise ja on tekitanud märkimisväärseid teaduslikke arutelusid.

Lipiidide energiamudel näitab, et selline reaktsioon võib peegeldada pigem kohanemisvõimet kui patoloogiat, kuna keha transpordib süsivesikute piiramise korral tõhusalt rasvapõhist energiat vereringe kaudu. Praegused uuringud, milles kasutatakse täiustatud koronaaruuringute pildistamismeetodeid, on andnud vastuolulisi tõlgendusi kardiovaskulaarsete tagajärgede kohta, tekitades ebakindlust arstide ja patsientide jaoks.

Selles põhjalikus analüüsis uuritakse selle toitumisreaktsiooni taga olevat teadust, vaadeldakse uusi tõendeid ja pakutakse praktilisi kaalutlusi neile, kes kogevad või uurivad seda eripärast metaboolset kohanemist.

Ülevaade süsivesikute piiratud dieedist (CRD).

Märkimisväärset tähelepanu ja populaarsust on pälvinud piiratud süsivesikutega dieedid (CRD), sealhulgas väga madala süsivesikute sisaldusega dieet (VLCD) ja ketogeenne dieet (KD). KD-dega piiratakse tavaliselt süsivesikute tarbimist vähem kui 25-50 grammini päevas, tekitades ainevahetuse seisundit, mida nimetatakse toitumis-ketoosiks (loe ketoosi kohta lähemalt raamatust The Biohacker's Guide to Ketosis).(1 ) Neid toitumisstrateegiaid kasutatakse mitmesuguste tervisealaste eesmärkide saavutamiseks, sealhulgas kehakaalu kontrollimiseks, 2. tüüpi diabeedi parandamiseks ja teatavate krooniliste haiguste, näiteks epilepsia raviks, kus ketogeenset dieeti on kasutatud juba üle sajandi.(2) Uued uuringud uurivad ka nende võimalikku terapeutilist kasu paljude neuroloogiliste ja vaimse tervise häirete, näiteks Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve ja meeleoluhäirete puhul.(3)

Hoolimata nende võimalikust kasulikkusest, on CRD-dega seotud väga erinev mõju plasma lipiidiprofiilidele, eriti madala tihedusega lipoproteiinide kolesteroolile (LDL-C)(4). Kuigi LDL-C on laialdaselt tunnustatud kui aterosklerootiliste kardiovaskulaarsete haiguste (ASCVD) oluline riskitegur, on selle vastus süsivesikutega piiratud dieedile märkimisväärselt heterogeenne. Mõnedes uuringutes teatatakse LDL-C märkimisväärsest või isegi äärmuslikust tõusust pärast CRD võtmist. Teistes uuringutes ei ole aga täheldatud kliiniliselt olulist LDL-C taseme tõusu või isegi langust. Huvitav on, et viimase metaanalüüsi (2025) põhjal, mis käsitleb CRDd ja düslipideemiat, parandavad CRDd märkimisväärselt lipiidiprofiile ja aitavad kaasa kehakaalu kontrollimisele düslipideemiaga isikutel(5).

See täheldatud heterogeensus näib olevat seotud dieeti kasutusele võtvate isikute lähteomadustega. Paljud uuringud, mis näitavad väheseid või mitteolulisi LDL-C suurenemine on hõlmanud osalejaid, kellel on juba olemasolevad haigused, nagu rasvumine, metaboolne sündroom või 2. tüüpi diabeet. Need seisundid on sageli seotud ebasoodsa metaboolse profiiliga, mida iseloomustab insuliiniresistentsus, mis tavaliselt hõlmab madalat kõrge tihedusega lipoproteiinikolesterooli (HDL-C) ja kõrgeid triglütseriide (TG), mida nimetatakse aterogeenseks düslipideemiaks.(6)

.

Näiteks mitterandomiseeritud uuringus, milles osalesid 2. tüüpi diabeediga patsiendid, kes pidasid väga madala kalorsusega dieeti (VLCD), teatati kahe aasta pärast ainult tagasihoidlikust keskmisest LDL-C tõusust 11 mg/dl.(7) Samamoodi ei tõstnud rasvade isokaloriline asendamine süsivesikutega ülekaalulisuse ja metaboolse sündroomiga osalejatel LDL-C-d isegi küllastunud rasvade suurenenud tarbimise korral(8).

Silmatorkavaks kontrastiks on uuringud, milles osalesid lahjad, metaboolselt terved isikud, teatanud LDL-C märkimisväärsest tõusust pärast CRD-de kasutuselevõttu. Vaatlusuuringus, milles võrreldi keto-adapteeritud ultra-kestvusjooksjaid, kes tarbisid harjumuspäraselt madala süsivesikute sisaldusega (10% kaloritest) ja kõrge süsivesikute sisaldusega (57% kaloritest) dieeti, leiti madala süsivesikute sisaldusega rühmas oluliselt kõrgemad LDL-C tasemed (161 vs. 88 mg/dl).(9) Lisaks sellele näitas ristkokkuvõttes toitumisuuring lahja, terveid noori naisi, et väga madala kalorsusega dieedil (VLCD) tõusis LDL-C sisaldus keskmiselt 70 mg/dl võrreldes standardse dieediga, kusjuures see tõusis kõigil osalejatel.(10)

Kuigi osalejate arv nendes uuringutes oli üsna väike, viitab see muster sellele, et isikud, kes on enne CRD alustamist lahjad ja metaboolselt terved, võivad paradoksaalsel kombel olla tundlikumad toitumisest tingitud LDL-kolesterooli märkimisväärsele tõusule.

Selle heterogeensuse põhjuste kirjeldamine on väga oluline, et tuvastada isikud, kellel võib olla oht, et LDL-C oluliselt suureneb, kui nad alustavad piiratud süsivesikute sisaldusega dieeti.

Lean Mass Hyper-responder (LMHR) fenotüübi tutvustamine

Eelnevalt tutvustatud mitmekesiste reaktsioonide abil on tuvastatud spetsiifiline ja eriti väljendunud lipiidimuutuste muster, mida nimetatakse Lean Mass Hyper-responder (LMHR) fenotüübiks. Esialgu täheldati seda fenotüüpi anekdootiliselt CRD tarbijate online-kogukondades, kuid see fenotüüp pakuti välja ja seda uuriti ametlikult akadeemilistes uuringutes. Seda iseloomustab äärmiselt kõrge LDL-C tase, mis tekib pärast CRD võtmist, mis paradoksaalselt esineb koos lipiidimarkeritega, mida tavaliselt seostatakse soodsa kardiovaskulaarse tervisega: väga kõrge HDL-C tase ja väga madal triglütseriidide tase(11).

Keskse küsimuse esiletõstmine

See ainulaadne LMHR-i lipiidiprofiil kujutab endast olulist kliinilist ja teaduslikku mõistatust. Kõrgenenud LDL-C-d peetakse laialdaselt ASCVD tekke ja progresseerumise esmaseks põhjuseks. Standardsed kliinilised suunised soovitavad sageli ravi, mis põhineb teatud piirmäärasid ületavatel LDL-C tasemetel(12) .

Arstid mõõdavad LDL-C taset sageli ainult selleks, et säästa oma kliiniku kulusid. LMHR fenotüüp hõlmab aga LDL-C tõusu, mis esineb spetsiifilises toitumiskontekstis (CRD-indutseeritud), tavaliselt lahjadel inimestel, ning millega kaasnevad kõrge HDL-C ja madalad triglütseriidid (TG) - tegurid, mis on üldiselt seotud väiksema ASCVD riskiga.

See tõstab esile kriitiline küsimus: Kas LMHR-fenotüübi puhul täheldatud märgatavalt kõrgenenud LDL-C kannab sama kardiovaskulaarset riski kui teistes kontekstides, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemia või aterogeense düslipideemia puhul täheldatud kõrgenenud LDL-C?

Sellele küsimusele vastamine on oluline asjakohaste kliiniliste juhiste andmiseks, eriti arvestades CRD-de üha suuremat kasutuselevõttu erinevatel tervislikel põhjustel. LMHRi nähtus nõuab lähemat uurimist, kas metaboolne kontekst, milles LDL-C on kõrgenenud, moduleerib sellega seotud riski.

Lean Mass Hyperresponder (LMHR) fenotüübi määratlemine

Iseloomulik lipiidikolmik

LMHR fenotüüp on ametlikult määratletud konkreetse lipiidide väärtuste kolmikuga, mida mõõdetakse, kui isik tarbib CRD-d või KD-d. Need kriteeriumid valiti empiiriliste vaatluste ja iga lävendi harvaesinevuse alusel eraldi üldpopulatsioonis, nagu on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 1.

Märkus: Need künnised esindavad tasemeid, mis on saavutatud süsivesikute piiratud dieedi tarbimise ajal.

Nende kolme lipiidide väärtuse üheaegne esinemine eristab LMHR fenotüüpi. LDL-C tase ületab sageli oluliselt 200 mg/dl künnist ja võib mõnel juhul teatud isikutel ulatuda 500 mg/dl või kõrgemale(13).

Peamised seosed

Uuringud, milles on uuritud CRD-dega isikuid, on näidanud tugevaid seoseid LMHR-i lipiidide kolmiku ja konkreetsete füsioloogiliste omaduste vahel:(14-16)

1. Õhukus: Kehamassiindeksi (BMI) ja LDL-C muutuse ulatuse vahel, mida CRD puhul on täheldatud, on järjekindlalt leitud pöördvõrdeline seos. Õhukamad isikud kalduvad näitama suuremat LDL-C tõusu. Järelikult on LMHR-kriteeriumidele vastavatel isikutel tavaliselt oluliselt madalam kehamassiindeks võrreldes kriteeriumidele mittevastavate CRD-des osalevate isikutega. Ühe uuringu analüüsi kohaselt oli keskmine kehamassiindeks 22,0 kg/m² LMHR-ile vastanutel ja 24,6 kg/m² mitte-LMHR-ile vastanutel. Kuigi mõiste "lahja mass" on selle tugeva empiirilise seose tõttu osa nimetusest, on oluline märkida, et ametlik määratlus tugineb üksnes lipiidikolmikule, mitte konkreetsele kehamassi piirväärtusele.
2. Metaboolne tervis: LMHR fenotüüp on tugevalt seotud markeritega, mis viitavad heale metaboolsele tervisele enne CRD alustamist. Eelkõige triglütseriidide ja HDL-C madal algväärtus (TG/HDL-C), mida peetakse insuliinitundlikkuse ja soodsa metaboolse seisundi markeriks, ennustab suuremat LDL-C tõusu pärast süsivesikute piiramist. Isikutel, kellel tekib LMHR-profiil, on tavaliselt madalam triglütseriidide (TG) tase ja kõrgem kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) tase juba enne dieedi alustamist, võrreldes nendega, kes seda ei tee. CRD-diagnostika ajal säilitavad LMHR-indiviidid selle soodsa metaboolse tunnuse, näidates väga madalat TG/HDL-C suhet (nt ühes uuringukohordis keskmiselt 0,5) koos oma kõrgendatud LDL-C-ga. tasemed.
3. Varasemad LDL-C tasemed: Oluline tähelepanek on see, et isikutel, kellel tekib LMHR fenotüüp, ei ole enne CRD omaksvõtmist üldiselt kõrgenenud LDL-C sisaldus. Nende LDL-C tase enne dieedi algust on tavaliselt märkamatu ja sarnane nende isikute omaga, kes kasutavad CRD-d, kuid kellel ei ole LMHR-reaktsiooni. Näiteks ühes uuringus leiti, et keskmine eelnev LDL-C tase oli LMHR- ja mitte-LMHR-grupis (148 mg/dl) peaaegu identne (145 mg/dl). See viitab kindlalt sellele, et LMHRile iseloomulik äärmuslik hüperkolesteroleemia on pigem omandatud, toitumisest tingitud nähtus tundlikel inimestel kui olemasolev seisund. See funktsionaalne, toidust sõltuv olemus on peamine erinevus geneetilistest seisunditest, nagu perekondlik hüperkolesteroleemia.

LMHR-i eristamine aterogeensest düslipideemiast ja perekondlikust hüperkolesteroleemiast (FH).

LMHRi unikaalse konteksti mõistmine nõuab selle eristamist teistest seisunditest, mida iseloomustavad ebanormaalsed lipiidiprofiilid, eelkõige metaboolse sündroomiga seotud aterogeensest düslipideemiast ja geneetilisest häirest, perekondlikust hüperkolesteroleemiast (FH).

Aterogeenne düslipideemia

See tavaline lipiidide kõrvalekalle, mida sageli täheldatakse rasvumise, insuliiniresistentsuse, metaboolse sündroomi ja 2. tüüpi diabeediga, esineb tavaliselt kõrgete triglütseriidide (nt >150 mg/dl), madala HDL-C (nt <40 mg/dl meestel, <50 mg/dl naistel) ja sageli väikeste, tihedate LDL-osakeste (sdLDL) ülekaaluga. LDL-C tase aterogeense düslipideemia korral võib olla normaalne või ainult kergelt tõusnud. LMHR-profiil on sisuliselt vastupidine sellele mustrile, mille puhul on madalad triglütseriidid (TG) ja kõrge suure tihedusega lipoproteiinikolesterool (HDL-C) koos märgatavalt kõrgendatud madala tihedusega lipoproteiinikolesterooliga (LDL-C). See põhimõtteline erinevus kaasnevates lipiidimarkerites (HDL-C, TG) viitab potentsiaalselt erinevale patofüsioloogiale ja võimalik, et ka erinevatele seonduvatele riskidele(17-18).

Perekondlik hüperkolesteroleemia (FH): FH on pärilik geneetiline häire, mida enamasti põhjustavad mutatsioonid, mis mõjutavad LDL-retseptorite rada, mille tulemuseks on LDL-osakeste vähene eemaldamine verest. Selle tulemuseks on eluaegne väga kõrge LDL-C sisaldus, mis sageli ületab 190 mg/dl ja mõnikord ulatub üle 400-600 mg/dl, eriti homosügootsetel vormidel. Selline krooniline kokkupuude kiirendab oluliselt ateroskleroosi, mis põhjustab enneaegse ASCVD tekke riski, mis mõnikord avaldub isegi lapsepõlves. Kuigi LDL-C tase LMHR puhul võib kattuda FH puhul täheldatud tasemega, on mitmeid olulisi erinevusi:(19-20)

• Etioloogia: LMHR on põhjustatud toitumisest, eriti CRD-de poolt vastuvõtlikel isikutel, samas kui FH on geneetiline.
• Tagasipööratavus: LMHR fenotüüp, mida iseloomustab kõrge LDL-C sisaldus, on tavaliselt pöörduv, kui süsivesikuid uuesti sisse viia. FH vajab elukestvat ravi, mis tavaliselt hõlmab ka farmakoteraapiat; dieet üksi ei suuda LDL-C taset normaliseerida.
• Kaasnev Lipiidid: LMHR on määratletud kolmikuga, mis hõlmab kõrget HDL-C ja madalaid TG-sid. FH puhul on HDL-C ja TG-d sageli normaalses vahemikus, kuigi esineb erinevusi.
• Geneetika: LMHR fenotüübiga isikutel, kes on läbinud geneetilise testimise, ei ole tavaliselt leitud mutatsioone, mis on tavaliselt seotud perekondliku hüperkolesteroleemiaga (FH).
• Kliiniline kontekst: On väljendatud muret, et LMHR-ga isikud võidakse valesti diagnoosida FH-ga või vastupidi, mis rõhutab nende seisundite eristamise tähtsust asjakohase ravi ja riskihindamise seisukohast.

Tabelis 2 on esitatud nende lipiidiprofiilide võrdlev ülevaade (vt allpool).

Märkus: Otsesed andmed LDL-osakeste suuruse jaotuse kohta, mis on LMHR-kohortides konkreetselt hästi iseloomustatud, on esitatud allikates piiratud ja on olemas mõned vastuolulised tõendid.

Aluslike mehhanismide uurimine: Lipiidide energiamudel (LEM)

LEMi üksikasjalik selgitus

Lipiidide energiamudel (LEM) on välja pakutud, et selgitada LMHR fenotüübi puhul täheldatud paradoksaalseid lipiidide muutusi. See mudel pakub füsioloogilist raamistikku, mis viitab sellele, et LMHR-profiil ei tulene patoloogiast, vaid kohanemisest muutunud energia ainevahetusega spetsiifilistes tingimustes.

LEMi põhieeldus on, et lahjad (madala keharasvaga) ja insuliinitundlikud isikud, kes võtavad vastu piisavalt range CRD, et tühjendada oluliselt maksa glükogeenivarusid, sunnivad olulist metaboolset üleminekut rasva kui peamise energiaallika kasutamise suunas(21).

Pilt: (1): Lipiidide energiamudel.

Allikas: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). Lipiidide energiamudel: lipoproteiinide funktsiooni ümbermõtestamine süsivesikute piiratud dieedi kontekstis. Metabolites, 12(5), 460.

Rasvkoest vabaneb ringlusse suurenenud koguses mitteesterdunud rasvhappeid (NEFA). Maksa võtab need NEFA-d üles ja esterdab need uuesti triglütseriidideks, selle asemel et neid ladustada, nagu võib juhtuda energia ülejäägi või insuliiniresistentsuse korral, näiteks mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral. Need triglütseriidid pakendatakse seejärel väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) osakesteks ja viiakse maksast välja vereringesse.

LEMi kohaselt on see VLDL-i eksport oluline mehhanism energia transportimiseks triglütseriidide kujul maksast perifeersetesse kudedesse, näiteks skeletilihasesse, südamelihasesse või rasvkoesse, kui süsivesikute kättesaadavus on madal.

Ringlusse jõudes puutuvad need triglütseriidirikkad VLDL-osakesed kokku perifeersete kudede kapillaaride endoteelis paikneva ensüümiga Lipoproteiinlipaas (LPL). LEM väidab, et LMHR-i kontekstis on LPL-i aktiivsus tugev, mis viib tõhusa hüdrolüüsini. triglütseriidide sisaldus VLDL-osakestes. See protsess vabastab rasvhappeid, mida ümbritsevad koed võtavad vastu ja kasutavad, rahuldades nende energiavajadust.

Triglütseriidide tõhus eemaldamine VLDL-ist muudab need osakesed kõigepealt keskmise tihedusega lipoproteiinideks (IDL) ja seejärel madala tihedusega lipoproteiinideks (LDL). LEM väidab, et VLDLi tootmise, käibe ja lipolüüsi kõrge kiirus põhjustab veres ringlevate LDL-osakeste arvu suurenemist, mis omakorda viib LMHRile iseloomulike kõrgete mõõdetud LDL-C tasemete tekkimiseni.

Samal ajal muutuvad VLDL-i lipolüüsi käigus pinnakomponendid (fosfolipiidid, vaba kolesterool, mõned apolipoproteiinid) üleliigseks ja kanduvad üle akseptorosakestele, mis hõlmavad peamiselt apolipoproteiin A-I (ApoA-I). See viib suure tihedusega lipoproteiini (HDL) osakeste moodustumiseni ja küpsemiseni, mis seletab LMHR-i puhul täheldatud kõrgendatud HDL-C taset(22) .

Lõpuks, triglütseriidide tõhus omastamine perifeersete kudede poolt LPL-i aktiivsuse kaudu toob kaasa triglütseriidide madalad tasemed, mis jäävad vereringesse.

Pilt: Kõrge HDL on efektiivse lipoproteiinilipaasi poolt vahendatud triglütseriidirikka lipoproteiini metabolismi tulemus ja põhjus ning vastupidi.

Allikas: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). Lipiidide energiamudel: lipoproteiinide funktsiooni ümbermõtestamine süsivesikute piiratud dieedi kontekstis. Metabolites, 12(5), 460.

Seega pakub LEM ühtset mehhanistlikku hüpoteesi, mis seletab kogu LMHR-i lipiidide kolmikliigutust (kõrge LDL-C, kõrge HDL-C, madal TG) kui VLDL-i energiavoo suurenemise tagajärjel läbi VLDL-i energiatransporditee, mis on tingitud süsivesikute piiramise metaboolsest nõudmisest lahja, insuliinitundliku inimese puhul.

See perspektiiv muudab kõrge LDL-C sisalduse mitte kahjustatud kliirensi tagajärjeks (nagu perekondliku hüperkolesteroleemia või FH puhul), vaid kõrge läbilaskevõimega füsioloogilise energiatranspordisüsteemi markeriks.

Toetavad tõendid

Süsivesikute taastamine

LEMi peamine ennustus on, et süsivesikute tarbimise taastamine toiduga peaks pöörama LMHR fenotüübi vastupidiseks. Maksa glükogeenivarude taastamine vähendaks vajadust ulatusliku VLDL-vahendatud rasvatranspordi järele süsteemse energia saamiseks, mis omakorda vähendaks VLDL-i tootmist ja alandaks LDL-osakeste arvu ja LDL-C taset. Seda prognoosi toetavad juhtumite seeriad ja eksperimentaalsed seadistused. On näidatud, et mõõdukas süsivesikute taaskasutamine põhjustab LMHR-profiili omavatel isikutel LDL-C taseme märgatavat vähenemist(23).

Norwitz, N. (2024) "Oreo küpsise eksperiment" on silmatorkav demonstratsioon, mis hõlmas ühte LMHR-eksperimenti, kes oli stabiilsel ketogeensel dieedil ja lisas 16 päeva jooksul oma dieedile 12 Oreo küpsist (mis andis ligikaudu 100 g süsivesikuid päevas). Tema LDL-C tase langes algtasemelt 384 mg/dl kuni 111 mg/dl (71%-line vähenemine), viies selle normaalsesse vahemikku. Asjaolu, et see dramaatiline efekt tekkis, kasutades töödeldud toitu, mis sisaldab palju lihtsaid süsivesikuid, sageli mida peetakse ebatervislikuks, rõhutab, et LEM rõhutab süsivesikute kättesaadavust kui peamist reguleerivat tegurit, mitte süsivesikute kvaliteeti või allikat. See viitab sellele, et pelgalt süsivesikute piisavuse signalisatsioon maksale on piisav, et vähendada VLDL-i eksporditeed, mis on vastutav kõrge LDL-C eest.(24)

.

Käändeline kehamassiindeksi seos

LEM on hästi kooskõlas järjepideva tähelepanekuga, et saledus (madalam kehamassiindeks) on seotud suurema LDL-C suurenemisega CRD-del. Mudel eeldab, et väiksema keharasvavaruga ja potentsiaalselt kergemini ammenduvate glükogeenivarudega isikud toetuvad süsivesikute piiramisel rohkem sellele VLDL-vahendatud energiatranspordisüsteemile. See suurem sõltuvus toob kaasa suurema VLDL-voo ja sellest tulenevalt kõrgema LDL-C taseme kui suurema keha rasvavaruga isikutel(25).

Toitumisrasvade roll

Seda toetavad tõendid pärinevad üksikasjalikust juhtumiaruandest LMHR-iga isiku kohta (identifitseeritud kui LM), kellel tekkis äärmiselt kõrge LDL-C tase (tipp 545 mg/dl), kui ta tarbis ketogeenset dieeti, mis oli spetsiaalselt kavandatud nii, et see sisaldaks vähe küllastunud rasvu ja palju küllastumata rasvu. Perioodidel, mil tema LDL-C oli kõrgeim, oli tema toidurasvaprofiil väidetavalt üle 80% küllastumata rasvade. Lisaks sellele näitasid tema pikisuunalised andmed, et muutused tema LDL-C tasemes olid tihedamalt ja pöördvõrdeliselt seotud tema kehakaalu ja kehamassiindeksi muutustega kui küllastunud rasvade tarbimise muutustega. Kehakaalu suurenemine 6-10 naela võrra oli seotud LDL-C langusega üle 100 mg/dl.(26)

See tähelepanek on kooskõlas LEMi prognoosiga, et suurenenud keharasv võib vähendada sõltuvust VLDL-i transpordist, vähendades seeläbi LDL-C-d, ja viitab sellele, et selle inimese puhul võivad muutused kehakoostises oli domineerivam tegur kui küllastunud rasvade tarbimine. Metaanalüüsis leiti ka, et madal kehamassiindeks (<25 kg/m²) oli palju tugevam LDL-C suurenemise ennustaja CRD-de puhul kui kõrge küllastunud rasvade tarbimine(27).

See ei tähenda siiski, et toidu rasvasisaldus oleks täiesti ebaoluline. Nagu mainitud, võib süsivesikute piiramisel kompenseerivate kaloritena tarbitud rasva ja valkude tüüp ja kogus mõjutada lipiidiprofiile, eriti triglütseriidide taset. Kuigi LMHR-i põhinähtus, milleks on VLDL-i voolust põhjustatud kõrge LDL-C, võib LEM-i kohaselt olla reguleeritud peamiselt süsivesikute kättesaadavuse ja kõhnuse kaudu, võivad konkreetsed toiduvalikud seoses rasvaallikatega siiski muuta üldise lipiidiprofiili aspekte.

Kardiovaskulaarse riski mõistatus LMHRi puhul

Kas LDL-C/ApoB-st tulenev "ebatervislik" signaal kaalub üles HDL-C-st, TG-dest ja üldisest metaboolsest seisundist tulenevad "tervislikud" signaalid või leevendab soodne metaboolne kontekst sellise kõrge LDL-tasemega tavaliselt kaasnevat riski?

LDL-osakeste omadustest saadav teave

LDL-osakeste potentsiaalset aterogeensust ei mõjuta mitte ainult nende kontsentratsioon (LDL-C) ja arv (ApoB, LDL-P), vaid ka nende füüsikalised ja keemilised omadused, eelkõige suurus ja tihedus.

Üldised mõisted

LDL-osakeste kogum on ringlus on heterogeenne. Väiksemaid, tihedamaid LDL-osakesi (sdLDL) peetakse üldiselt aterogeensemaks osakese kohta kui suuremaid, ujuvamaid LDL-osakesi.

Sellele suurenenud aterogeensusele aitavad kaasa mitmed tegurid:(28)

• sdLDL-osakesed võivad kergemini tungida arteri intima (sisemise seina) sisse.
• neil on ringluses pikem viibimisaeg, mis on tingitud vähenenud afiinsusest LDL-retseptori suhtes.
• nad on tundlikumad oksüdatiivse modifikatsiooni suhtes.

Need muutused suurendavad nende omastamist makrofaagide poolt arteriseinas, mis aitab kaasa vahurakkude moodustumisele ja naastude tekkimisele. SdLDL-osakeste ülekaal (mida sageli nimetatakse LDL-mustriks B) on aterogeensete düslipideemiate põhijooneks, mis on tavaliselt seotud kõrge triglütseriidide ja madala HDL-C sisaldusega ning sageli seotud insuliiniresistentsusega. Seevastu suuremaid, ujuvaid LDL-partikleid (A-mustrit) peetakse vähem aterogeenseks.(29)

Apolipoproteiin B (ApoB) võimaldab otseselt mõõta aterogeensete lipoproteiiniosakeste (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) koguarvu, sest iga osakese sisaldab täpselt ühte ApoB molekuli. Paljud eksperdid peavad ApoB või LDL-osakeste arvu (LDL-P) paremaks ASCVD riski prognoosijaks kui LDL-C, eriti olukordades, kus LDL-C võib olla vastuolus osakeste arvuga, näiteks kõrge triglütseriidide või väga madala LDL-C tasemega isikutel(30).

LMHR kontekst

Arvestades, et LMHR fenotüüpi iseloomustavad madalad triglütseriidid ja kõrge HDL-C (aterogeense düslipideemia vastand), võib intuitiivselt oletada, et LMHR-isikute kõrgenenud LDL-osakesed on valdavalt suuremaid, ujuvtüüpi (A-mustri), mis võib muuta need vähem aterogeenseks. Siiski on esitatud uurimismaterjalides vähe otseseid ja põhjalikke andmeid LDL-i alamfraktsioonide ja osakeste suuruse/tiheduse kohta, eriti hästi määratletud LMHR-kohortides.

Ühes kriitilises kommentaaris osutati randomiseeritud kontrollitud uuringule noorte, lahja naiste (populatsioon, mis on tundlik LDL-C märkimisväärse suurenemise suhtes CRD-de puhul), milles leiti, et CRD viis kahjuliku lipiidiprofiilini, sealhulgas ApoB ja eriti väikeste, tihedate LDL-osakeste suurenemiseni, mis seab kahtluse alla eelduse, et LDL-osakesed on selles kontekstis tingimata healoomulised(31-32 ).

Lisaks sellele teatati KETO-CTA uuringus LMHR/lähedase LMHR kohordis kõrgest keskmisest ApoB tasemest 185 mg/dl, mis kinnitab paljude ApoB-d sisaldavate osakeste olemasolu, sõltumata nende suurusjaotusest(33).

Seega, kuigi madalate TG-de ja kõrge HDL-i sisaldav metaboolne keskkond võib soodustada suuremaid LDL-i, puuduvad konkreetsed tõendid, mis kinnitaksid valdavalt healoomuliste LDL-osakeste profiili LMHR-i puhul, ja mõned andmed viitavad vastupidisele. Kõrge ApoB tase viitab kõrgele aterogeensele osakeste koormusele.

Tõendid pildiuuringutest

• Esialgsed haigusjuhud: Ühel LMHR-isikul, kelle LDL-C saavutas 545 mg/dl tipptaseme vähese küllastunud rasvasisaldusega ketogeensel dieedil, ei olnud kahe aasta pärast (kompuutertomograafilisel angiogrammil) tuvastatavat koronaarplaaki(34).

• KETO-uuring: Võrreldi 80 isikut, kes vastasid LMHR/lähedase LMHR kriteeriumide alusel (keskmine LDL-C 272 mg/dl) ja 80 sobiva kontrolliga (keskmine LDL-C 123 mg/dl). Ei leitud statistiliselt olulist erinevust koronaarplaadi koormuses, vaatamata peaaegu 5-aastasele kokkupuutele palju kõrgema LDL-C tasemega.(35) Vt alljärgnevat pilti.

.

• KETOCTA uuring: Jälgiti 100 LMHR/lähedase LMHRiga isikut ühe aasta jooksul. Avaldatud järelduses öeldi, et ei ApoB/LDL-C algtasemed ega nende tasemete muutused ei olnud seotud koronaarplaki progresseerumisega.(36) Kuid ta uuringus ei testitud, kas kõrgenenud LDL-C ja ApoB põhjustavad plakki - ta testis, kas juba kõrge tasemega elamise jätkamine ennustas rohkem plakki veel ühe aasta jooksul.

LMHR teooria kriitika: (mygenefood.com).

Kuid nagu iga uue teooria puhul, eriti sellisel kuumal ja vastuolulisel teemal, tekib kriitika ja loodetavasti ka edasine objektiivne arutelu(37) .

Allpool on lühikokkuvõte kriitikast:

Gene Foodi kriitika Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) teooria kohta paljastab, kuidas Dave Feldmani Lipid Energy Model ei suuda selgitada, miks lahjadel inimestel tekib madala süsivesikute sisaldusega dieedil äärmiselt kõrge LDL-kolesteroolisisaldus. Kõige süüdistavam on Feldmani meeskonna poolt läbi viidud KETOCTA uuring, mis näitas kogemata murettekitavat naastu progresseerumist (18,8 mm³ pehme naastu suurenemine) ja uue naastu teket 9% osalejate puhul vaid ühe aasta jooksul - see on 3-5 korda suurem kui kõrge riskiga populatsioonides täheldatud. Kriitikas rõhutatakse, kuidas mudel rikub kolesterooli homöostaasi ja massitasakaalu aluspõhimõtteid, jättes samas tähelepanuta usutavamad seletused, nagu geneetilised variandid, mis mõjutavad imendumist (ABCG5/8), sünteesi (APOE) või kliirensit (LDLR). Iroonilisel kombel tunnistab Feldmani enda seisukohavõtt LDL-i põhjuslikku rolli südamehaigustes, mistõttu tema ettepanek, et LMHR-id võivad olla erandid, on eriti ohtlik, kui tavapärane lipiiditeadus ja nüüd tema uuringuandmed näitavad, et need isikud seisavad silmitsi märkimisväärse kardiovaskulaarse riskiga.

Kliinilised kaalutlused ja teadusuuringute piirid

Kliiniliste juhiste praegune olukord

Oluline väljakutse tuleneb asjaolust, et peamistes südame-veresoonkonna haiguste ennetamise suunistes, nagu näiteks Euroopa Kardioloogiaühingu (ESC) ja Euroopa Ateroskleroosiühingu (EAS) kaudselt viidatud suunistes, puuduvad praegu konkreetsed soovitused, mis on kohandatud LMHR fenotüübi raviks.

Nendes suunistes rõhutatakse üldiselt LDL-C sisalduse vähendamist kui ASCVD ennetamise esmast eesmärki ja soovitatakse sageli alustada farmakoteraapiat (tavaliselt statiinid), kui LDL-C sisaldus ületab teatud piirmäära, näiteks 190 mg/dl, eriti esmase ennetuse puhul.

LMHR-fenotüübiga isikud ületavad sageli neid LDL-C künniseid, mis asetab nad kategooriasse, kus ravimi manustamist tavaliselt kaalutakse standardjuhiste alusel.

Siiski on nende üldiste soovituste kohaldatavus LMHRi puhul väga ebakindel ja nende üle käib pidev arutelu.

Kõrge HDL-C, madalad triglütseriidid (TG), hea insuliinitundlikkus, ja kõrge LDL-C sisalduse toitumisest tingitud pöörduv iseloom raskendavad selliste suuniste otsest kohaldamist, mis on välja töötatud peamiselt erinevate patofüsioloogiliste põhjustega populatsioonide, näiteks perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) ja aterogeense düslipideemia puhul.

Mõnedanalüüsid viitavad sellele, et statiinravi ei pruugi olla põhjendatud madala süsivesikute sisaldusega dieedil olevate isikute puhul, kellel on kõrge LDL-C, kui nad on saavutanud madala TG/HDL suhte, väites, et LDL-C on selles spetsiifilises kontekstis ebaefektiivne CVD riski ennustaja. See tekitab patsientidele ja tervishoiuteenuse osutajatele kliinilise dilemma, kui nad ravivad isikuid, kellel on tekkinud LMHR-profiil(38).

Võimalikud juhtimisstrateegiad, mis põhinevad mehhanistlikul arusaamisel

Arvestades lõplike suuniste puudumist ja jätkuvat ebakindlust riski suhtes, tuginevad LMHR-iga isikute ravimeetodid praegu kliinilisele hinnangule, mis põhineb mehhanistilisel arusaamisel ja olemasolevatel tõendusmaterjalidel.

Võimalikud strateegiad on järgmised

Jälgimine: Mõistlik kliiniline praktika hõlmab täieliku lipiidiprofiili (LDL-C, HDL-C, triglütseriidid, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) regulaarset jälgimist koos teiste asjakohaste kardiovaskulaarsete riskifaktorite, näiteks vererõhu, glükoosi metabolismi ja põletiku markeritega.

Toitumise muutmine -> süsivesikute taastamine: LEMi ja empiiriliste tõendite põhjal on süsivesikute tarbimise suurendamine toiduga kõige otsesem ja tõhusam teadaolev meetod LMHR fenotüübi tagasipööramiseks ja LDL-C taseme alandamiseks. See pakub tõhusat mittefarmakoloogilist hooba LDL-C vähendamiseks, kui seda peetakse kliiniliselt vajalikuks või kui patsient seda soovib. Vajalik süsivesikute kogus ja tüüp võib olla inimeseti erinev(39).

Rasva/proteiini arvestamine: LEMi kohaselt ei pruugi see küll ise olla LDL-C tõusu peamine tegur, kuid tarbitud toidu rasva ja valgu tüübi ja koguse hoolikas hindamine võib olla asjakohane, eriti kui triglütseriidide tase on ootamatult kõrge ja püütakse täpsustada üldist lipiidiprofiili(40).

Kehakaalu kohandamine: Ühes LMHRi juhtumiuuringus täheldatud pöördvõrdeline seos kehamassiindeksi või kehakaalu ja LDL-C vahel viitab sellele, et kehakaalu tagasihoidlik suurendamine (kehakaalu vähenemine) võib vähendada LDL-C taset. Siiski on kaalutõusu teadlik taotlemine LDL-C alandamise strateegiana tundmatu laiema mõjuga tervisele ja seda ei saa praeguste piiratud tõendite põhjal üldiselt soovitada.(41)

Farmakoloogiline sekkumine: Lipiidide taset alandavate ravimite, näiteks statiinide, roll ja netohüvitis LMHR-populatsioonis on teadmata. Kuigi statiinid alandavad LDL-C sisaldust efektiivselt, kasutades selleks mehhanisme, mis erinevad süsivesikute toitumise moduleerimisest (peamiselt LDL-retseptori aktiivsuse reguleerimine), ei ole nende mõju üldistele kardiovaskulaarsetele tulemustele, eriti LMHRi ainulaadses metaboolses keskkonnas, kindlaks tehtud. Farmakoteraapiat käsitlevate otsuste tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda järgmist üksikisiku üldine riskiprofiil, LMHR-i riskiga seotud ebakindlus, patsiendi eelistused ja ravimi võimalikud kõrvaltoimed.(42-43)

Praegused ebaselgused rõhutavad tungivat vajadust edasiste rangete teaduslike uuringute järele, sealhulgas pikaajaliste tulemusuuringute, mehhanistlike uuringute ja sekkumisuuringute järele.

Personaalne riskihindamine

Ilma lõplike andmete ja konkreetsete suunisteta on õigustatud individuaalne lähenemine kardiovaskulaarse riski hindamisele LMHR fenotüübiga isikutel.

See lähenemisviis peaks hõlmama mitmeid tegureid lisaks tavapärasele lipiidipaneelile:

1. Täiustatud lipiidide testimine: ApoB kontsentratsiooni mõõtmine annab otsese aterogeensete osakeste arvu ja paljud eksperdid peavad seda oluliseks. LDL-osakeste arv (LDL-P) ja potentsiaalselt LDL-alafraktsioonide analüüs võivad anda täiendavaid teadmisi, kuigi nende konkreetne kasulikkus LMHRi puhul vajab täiendavat valideerimist. Lipoproteiin(a) [Lp(a)] mõõtmine on samuti oluline kui sõltumatu geneetiline riskifaktor.
2. Metaboolsed ja põletikulised markerid: Insuliinitundlikkuse (nt paastuglükoos, insuliin, HbA1c, HOMA-IR) ja põletiku (nt hs-CRP) markerite hindamine aitab iseloomustada üldist metaboolset konteksti.
3. Otsene ateroskleroosi kuvamine: Arvestades KETO uuringus viidatud võimalikku ebakõla lipiidide taseme ja naastude koormuse vahel ning KETOCTA uuringus tehtud järeldust, et algtaseme naastud ennustavad progresseerumist, võib koronaararterite otsene pildistamine CAC-skoorimise või CCTA abil olla eriti väärtuslik. Need vahendid aitavad kvantifitseerida olemasolevat aterosklerootilist koormust ja teavitada juhtimisotsustest, tuvastades subkliinilise haigusega isikud, kes võivad vajada agressiivsemat sekkumist, hoolimata käimasolevast arutelust LMHR-lipiidiprofiili enda loomuliku riski üle.

Kokkuvõte

LMHR fenotüüp kujutab endast eripärast, paradoksaalset lipiidiprofiili, mida iseloomustab märkimisväärselt kõrgenenud LDL-C, samaaegselt kõrge HDL-C ja madalate triglütseriidide tasemega. See muster ilmneb valdavalt lahjadel isikutel, kellel on soodne metaboolne algtase ja kes järgivad süsivesikute suhtes piiratud dieeti.

Keskseks probleemiks LMHRi puhul on ebakindlus seoses sellega seotud kardiovaskulaarse riskiga. Kui esialgsed läbilõikeandmed näitasid, et LMHR ei pruugi suurendada koronaarplaadi koormust, siis hiljutised pikisuunalised andmed on muutunud väga vastuoluliseks, kusjuures mõned analüüsid viitavad mitte-kaltsifitseerunud naastude võimalikule kiirele progresseerumisele osalejate alamrühmas.

LMHRi nähtus seab kahtluse alla lipiidide biomarkerite tavapärased tõlgendused ja rõhutab, kui oluline on kardiovaskulaarse riski hindamisel arvestada laiemat metaboolset konteksti.

Teaduslikud viited:

1. Tsai, A. & Wadden, T. (2006). Väga madala kalorsusega dieedi areng: ajakohastatud ja metaanalüüs. Obesity 14 (8): 1283-1293. Ülevaade.
2. Wheless, J. (2008). Ketogeense dieedi ajalugu. Epilepsia 9 Suppl 8: 3-5.
3. Włodarek, D. (2019). Ketogeense dieedi roll neurodegeneratiivsetes haigustes (Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi). Nutrients 11 (1): 169.
4. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). Lipiidide energiamudel: lipoproteiinide funktsiooni ümbermõtestamine süsivesikute piiratud dieedi kontekstis. Metaboliidid, 12(5), 460.
5. Liu, K., He, H., Liu, M., Hu, Y. Q., Lu, L. W., Liu, B., & Chen, J. H. (2025). Erinevate süsivesikutega piiratud dieetide erineva kasu hindamine lipiidiprofiilidele ja kardiovaskulaarsetele riskidele düslipideemia korral: metaanalüüs ja süstemaatiline ülevaade. Food & Function.
   
6. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool süsivesikutega piiratud dieedi korral: tõendid "lahja massi hüper-respondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
7. Athinarayanan, S. J., Adams, R. N., Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Bhanpuri, N. H., Campbell, W. W., ... & McCarter, J. P. (2019). Uuendusliku pideva kaughoolduse sekkumise, sealhulgas toitumisketoosi pikaajaline mõju 2. tüüpi diabeedi raviks: 2-aastane mittesrandomiseeritud kliiniline uuring. Frontiers in endocrinology, 10, 450805.
8. Hyde, P. N., Sapper, T. N., Crabtree, C. D., LaFountain, R. A., Bowling, M. L., Buga, A., ... & Volek, J. S. (2019). Toidu süsivesikute piiramine parandab metaboolset sündroomi sõltumata kehakaalu langusest. JCI insight, 4(12), e128308.
9. Creighton, B. C., Hyde, P. N., Maresh, C. M., Kraemer, W. J., Phinney, S. D., & Volek, J. S. (2018). Hüperkolesteroleemia paradoks kõrgelt treenitud, keto-adapteeritud sportlastel. BMJ Open Sport & Exercise Medicine, 4(1), e000429.
10. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). Ketogeenne vähese süsivesikute ja kõrge rasvasisaldusega dieet suurendab LDL-kolesterooli taset tervetel, noortel, normaalkaalulistel naistel: randomiseeritud kontrollitud toitumisuuring. Nutrients, 13(3), 814.
11. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool süsivesikutega piiratud dieedi korral: tõendid "lahja massi hüper-respondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
12. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Arvamus: Kas ketogeensest dieedist saadav vaimse tervise kasu kaasneb südame-veresoonkonna haiguste suurenenud riskiga? Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
13. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo küpsiste ravi vähendab LDL-kolesterooli rohkem kui kõrge intensiivsusega statiinravi ketogeense dieedi korral lihasmassi hüperrespondentidel: Uudishimulik ristkatsetus. Metabolites, 14(1), 73.
.
14. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Juhtumiaruanne: Hüperkolesteroleemia "Lean Mass Hyper-Responder" fenotüüp esineb vähese küllastunud rasvade ja süsivesikutega piiratud dieedi kontekstis. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
15. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). Lipiidide energiamudel: lipoproteiinide funktsiooni ümberkujundamine süsivesikute piiratud dieedi kontekstis. Metaboliidid, 12(5), 460.
16. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool süsivesikutega piiratud dieedi korral: tõendid "lahja massi hüper-respondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
17. Feingold KR. Rasvumine ja düslipideemia. [Uuendatud 2023 Jun 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
18. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool süsivesikutega piiratud dieedi korral: tõendid "lahja massi hüper-respondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
19. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Arvamus: Kas ketogeensest dieedist saadav vaimse tervise kasu kaasneb südame-veresoonkonna haiguste suurenenud riskiga? Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
20. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli suurenemine vähese süsivesikute sisaldusega dieedil normaalse, kuid mitte suure kehakaaluga täiskasvanutel: metaanalüüs. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
21. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). Lipiidide energiamudel: lipoproteiinide funktsiooni ümberkujundamine süsivesikute piiratud dieedi kontekstis. Metaboliidid, 12(5), 460.
22. Kontush, A. (2020). HDL ja tagasipööratud jääkkolesterooli transport (RRT): tähtsus kardiovaskulaarsete haiguste jaoks. Trends in molecular medicine, 26(12), 1086-1100.
23. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool koos süsivesikutega piiratud dieet: tõendid "lahja massi hüperrespondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
.
24. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo küpsiste ravi vähendab LDL-kolesterooli rohkem kui kõrge intensiivsusega statiinravi ketogeense dieedi korral lihasmassi hüperrespondentidel: Uudishimulik ristkatsetus. Metaboliidid, 14(1), 73.
25. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Süsivesikute piiramise poolt põhjustatud LDL-kolesterooli ja ateroskleroosi tõusud: KETO uuring. JACC: Advances, 3(8), 101109.
26. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Juhtumiaruanne: Hüperkolesteroleemia "Lean Mass Hyper-Responder" fenotüüp esineb vähese küllastunud rasvade ja süsivesikutega piiratud dieedi kontekstis. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
27. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli suurenemine vähese süsivesikute sisaldusega dieedil normaalse, kuid mitte suure kehakaaluga täiskasvanutel: metaanalüüs. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
28. Qiao, Y. N., Zou, Y. L., & Guo, S. D. (2022). Madala tihedusega lipoproteiini osakesed ateroskleroosis. Frontiers in Physiology, 13, 931931.
29. Vekic, J., Zeljkovic, A., Cicero, A. F., Janez, A., Stoian, A. P., Sonmez, A., & Rizzo, M. (2022). Ateroskleroosi areng ja progresseerumine: aterogeense väikese, tiheda LDL-i roll. Medicina, 58(2), 299.
    
30. Johannesen, C. D. L., Langsted, A., Nordestgaard, B. G., & Mortensen, M. B. (2024). Liigne apolipoproteiin B ja kardiovaskulaarne risk naistel ja meestel. Journal of the American College of Cardiology, 83(23), 2262-2273.
31. Mindrum, M. R. (2022). Tehkem selgeks eeldatav kardiovaskulaarne risk: kommentaar ldl-kolesterooli massilise tõusu kohta, mida põhjustab süsivesikute piiramine kavandatud "lahja massi hüperrespondentide" fenotüübis. Praegused arengud toitumises, 6(5), nzac042.
32. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). Ketogeenne vähese süsivesikute ja kõrge rasvasisaldusega dieet suurendab LDL-kolesterooli taset tervetel, noortel, normaalkaalulistel naistel: randomiseeritud kontrollitud toitumisuuring. Nutrients, 13(3), 814.
33. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Süsivesikute piiramise poolt põhjustatud LDL-kolesterooli ja ateroskleroosi tõusud: KETO uuring. JACC: Advances, 3(8), 101109.
.
34. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Juhtumiaruanne: Hüperkolesteroleemia "Lean Mass Hyper-Responder" fenotüüp esineb vähese küllastunud rasvade ja süsivesikutega piiratud dieedi kontekstis. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
35. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Süsivesikute piiramise poolt põhjustatud LDL-kolesterooli ja ateroskleroosi tõusud: KETO uuring. JACC: Advances, 3(8), 101109.
36. Soto-Mota, A., Norwitz, N. G., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Wood, T. R., Earls, J., ... & Budoff, M. (2025). Tahvel tekitab tahvlit, ApoB mitte: KETO-CTA uuringu pikisuunalised andmed. JACC: Advances, 101686.
37. https:// www.mygenefood.com/blog/an-open-invitation-to-lean-mass-hyper-responders/
38. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Kõrge LDL-kolesteroolisisaldusega isiku puhul ei ole statiinravi madala süsivesikute sisaldusega dieedil õigustatud. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
39. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Kõrgenenud LDL-kolesterool süsivesikutega piiratud dieedi korral: tõendid "lahja massi hüper-respondent" fenotüübi kohta. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
40. Takemura, Y., Inoue, T., Matsunaga, K., Tani, R., Fu, H. Y., & Minamino, T. (2024). Toidu rasva tüübi mõju lipiidiprofiilidele lahja massi hüperrespondentide fenotüübis. Kliinilised haigusjuhud, 12(2), e8485.
41. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Juhtumiaruanne: Hüperkolesteroleemia "Lean Mass Hyper-Responder" fenotüüp esineb vähese küllastunud rasvade ja süsivesikutega piiratud dieedi kontekstis. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
42. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Kõrge LDL-kolesteroolisisaldusega isiku puhul ei ole statiinravi vähese süsivesikute sisaldusega dieedil põhjendatud. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
43. Mindrum, M. R. (2022). Tehkem selgeks eeldatav kardiovaskulaarne risk: kommentaar süsivesikute piiramise poolt esilekutsutud "lahja massi hüperrespondentide" ldl-kolesterooli massilise tõusu kohta. fenotüüp. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.