Vananemise tunnused: A Comprehensive Overview: A Comprehensive Overview

🧬 Vananemise teadus on dramaatiliselt arenenud, kuna teadlased on nüüdseks tuvastanud 15 erinevat bioloogilist tunnusmärki, mis reguleerivad meie keha muutumist aja jooksul. Need omavahel seotud mehhanismid moodustavad inimese vananemise skeemi, alates DNA kahjustustest ja lühenenud telomeeridest kuni soolestiku mikrobioomi tasakaalustamatuse ja rakkude ringlussevõtu ebaõnnestumiseni. Selles juhendis jagatakse keerulised teadmised pikaealisuse kohta käegakatsutavateks arusaamadeks ja selgitatakse, kuidas konkreetsed elustiili sekkumismeetmed on suunatud nendele bioloogilistele radadele. Tervise eest seisvatele inimestele, kes otsivad tõenduspõhiseid lähenemisviise oma tervise pikendamiseks, pakub nende põhiliste vananemisprotsesside mõistmine potentsiaalset tegevuskava bioloogilise languse aeglustamiseks. Avastage, kuidas tipptasemel teadusuuringud muudavad meie lähenemise vananemisele paratamatust langusest muudetavaks bioloogiliseks protsessiks, mida saab optimeerida sihipärase toitumise, kehalise aktiivsuse, stressi vähendamise meetodite ja uute teaduslike sekkumiste abil.

"Kes tahab palju süüa, peab sööma vähe, sest vähem süües elab ta kauem ja saab seega rohkem süüa."

-

Luigi Cornaro (1484-1566)

Vananemise ajaloolised perspektiivid

Vananemine ja vananemisprotsessi ümberpööramine on inimesi läbi ajaloo intrigeerinud. Üks esimesi dokumenteeritud katseid vananemisprotsessi ümberpööramiseks pärineb Veneetsia aadlik Luigi Cornaro (1467-1566), kes avaldas raamatu "The Art of Living Long", milles kirjeldab elustiili pikaealisuse saavutamiseks. Nooruses elas Cornaro ennastsalgavat elu, mille tulemuseks olid 35-aastaseks saades arvukad terviseprobleemid. Oma elustiili muutes elas ta peaaegu 100-aastaseks.

Mohammad bin Yousuf al-Harawi esimene ametlik uurimus vananemise kohta avaldati 1582. aastal Ibn Sina keskaegse meditsiini teaduste akadeemia poolt tema raamatus Ainul Hayat ("Elu allikas"). Selles raamatus käsitleti vananemist mõjutavaid käitumis- ja elustiilitegureid, sealhulgas toitumist, keskkonda, elamistingimusi ja ravimeid, mis võivad suurendada või vähendada vananemise kiirust.

Vananemisuuringute hiljutine ajalugu

Vananemise teaduslik uurimine on viimase sajandi jooksul järsult kiirenenud:

• 1908: Nobeli preemia laureaat Elie Metchnikoff (1845-1916) avastas fagotsütoosi, mis on immuunsüsteemi kriitiline osa, ja lõi termini "gerontoloogia"
• 1915-1917: Thomas Osborne viis läbi esimesed süstemaatilised katsed, et määrata kindlaks toidu piiramise mõju rottide elueale.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer avastas biomolekulide isotoobimärgistuse, mis näitas, et kõik organismi koostisosad on pidevas keemilises uuenemises.
• 1956: Denham Harman esitas vananemise vabade radikaalide teooria, mille kohaselt organismid vananevad, sest nad koguvad oksüdatiivseid kahjustusi.
• 1962: Nobeli preemia avastamise eest Watsoni, Cricki ja Wilkinsi DNA molekulaarstruktuur
• 1974: Nobeli preemia Christian de Duve'ile lüsosoomide avastamise eest, mis hiljem leiti olevat kriitilise tähtsusega autofaagia jaoks.
• 2001: Nobeli preemia rakutsükli põhiregulaatorite avastamise eest.
• 2009: Nobeli preemia kromosoomide telomeeride ja ensüümi telomeraasi kaitse avastamise eest.
• 2012: Nobeli preemia selle avastuse eest, et küpsed rakud saab ümber programmeerida pluripotentseks.
• 2015: Nobeli preemia selle eest, kuidas rakud parandavad kahjustatud DNA-d.
• 2016: Nobeli preemia Yoshinori Ohsumile autofaagia mehhanismide avastamise eest.
• 2017: Nobeli preemia ööpäevast rütmi kontrollivate molekulaarsete mehhanismide avastuste eest
• 2019: David Sinclair populariseeris vananemise teadust oma raamatuga Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To

Vananemise algsed üheksa tunnusjooni

2013. aastal avaldasid Carlos López-Otín ja kolleegid teedrajava artikli, milles määrasid kindlaks ja liigitasid vananemise rakulised ja molekulaarsed tunnused. Nad pakkusid välja üheksa kandidaadi tunnusmärki, mis aitavad kaasa vananemisprotsessile ja määravad ühiselt vananemise fenotüübi(1).

Tunnusmärk peaks ideaalis vastama kolmele kriteeriumile:

1. See peaks avalduma normaalse vananemise ajal.
2. Selle eksperimentaalne süvenemine peaks kiirendama vananemist.
3. Selle eksperimentaalne parandamine peaks pidurdama normaalset vananemisprotsessi ja pikendama tervena elatud eluiga.

1. Genoomiline ebastabiilsus

Välised füüsikalised, keemilised ja bioloogilised mõjurid seavad pidevalt ohtu DNA terviklikkuse ja stabiilsuse ning sisemised ohud, sealhulgas DNA replikatsioonivead, spontaansed hüdrolüütilised reaktsioonid ja reaktiivsete hapnikuliikide teke, viivad lõpuks geneetiliste kahjustuste kuhjumiseni kogu elu jooksul(2-3).

2. Telomeeri kulumine

Telomeerid on eriti vastuvõtlikud vanusega seotud kahjustustele. Telomeeride lühenemist täheldatakse normaalse vananemise käigus nii inimestel kui ka hiirtel. Telomeere seob multiproteiinikompleks nimega šelteriin, mis takistab DNA remondivalkude juurdepääsu telomeeridele. Ilma selleta parandataks telomeere DNA-katkestustena, mis viib kromosoomide liitumiseni. DNA kahjustused telomeerides on märkimisväärselt püsivad ja väga tõhusad vananemise esilekutsumisel(4-7).

3. Epigeneetilised muutused

Paljud epigeneetilised muutused mõjutavad kõiki rakke ja kudesid kogu elu jooksul, mida põhjustavad toitumine, kemikaalid, ravimid, päikesevalgus, kuumus/külm, treening jne. Epigeneetilised muutused hõlmavad muutusi DNA metüülimustrites, histoonide posttranslatsioonilist modifikatsiooni ja kromatiini ümberkujundamist. Sirtuiinide perekonna liikmeid (NAD-sõltuvad valkude deatsetülaasid ja ADP-ribosüültransferaasid) on põhjalikult uuritud kui potentsiaalseid vananemisvastaseid tegureid. Inimestel aitavad vähemalt kolm sirtuiinide perekonna liiget (SIRT1, SIRT3 ja SIRT6) kaasa tervislikule vananemisele.(8-10)

.

4. Proteostaasi kadumine

Proteostaas hõlmab korrektselt volditud valkude stabiliseerimise mehhanisme (eriti kuumarabandusvalkude perekond) ja proteasoomi ja lüsosoomi poolt toimuva valkude lagundamise mehhanisme. Mitmed uuringud on näidanud, et vananemine muudab proteostaasi, mille tulemuseks on krooniline voltimata, valesti volditud ja agregeerunud valkude ekspressioon. Need aitavad kaasa mõnede vanusega seotud degeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve tekkimisele(11-13) .

Pilt: Proteostaasi kadu. Võimetus voltimata valkude ümber voltimise või lagundamise osas võib viia nende akumuleerumise ja agregatsioonini, mille tulemuseks on proteotoksilised mõjud.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Vananemise tunnused. Cell 153 (6): 1194-1217.

5. Dereguleeritud toitainete tajumine

IGF-1 ja insuliini signalisatsioon, mida tuntakse IIS-radana, on evolutsioonis kõige konserveeritum vananemist kontrolliv rada. Lisaks glükoositundlikkuses osalevale IIS-i rajale on veel kolm seotud ja omavahel seotud toitainete tundlikkussüsteemi: mTOR (kõrge aminohappekontsentratsiooni tundmine), AMPK (madala energiaga seisundite tundmine kõrge AMP-taseme tuvastamise teel) ja sirtuiinid (madala energiaga seisundite tundmine kõrge NAD+-taseme tuvastamise teel). On olemas kindlaid tõendeid, et anaboolne signalisatsioon (mTOR, kõrge insuliini tase) kiirendab vananemist, samas kui vähenenud toitainete signalisatsioon (AMPK, madal insuliini tase) pikendab pikaealisust(14-16) .

6. Mitokondriaalne düsfunktsioon

On leitud, et vananemisprotsessis suureneb mitokondriaalne düsfunktsioon. Organismi vananedes väheneb raku hingamisahela tõhusus, mis viib elektronide lekkimiseni ja ATP tootmise vähenemiseni. Mitokondriaalse bioenergeetika vähenenud tõhusus vananemisega võib tuleneda mitmetest omavahel seotud mehhanismidest, sealhulgas mitokondrite vähenenud biogeneesist, mutatsioonide ja deletsioonide kuhjumisest mtDNA-s, mitokondriliste valkude oksüdatiivsest stressist, hingamisahela destabiliseerimisest, mitokondriliste membraanide lipiidide koostise muutustest ja mitokondriaalse dünaamika muutustest(17-19).

7. Rakkude vananemine

Kuna vananevate rakkude arv suureneb vanusega, eeldatakse, et vananemine aitab kaasa vananemisele. Kuid senestsents on vajalik selleks, et vältida kahjustatud rakkude levikut ja paljunemist, käivitades immuunsüsteemi vastuse. See rakkude kontrollpunkt nõuab tõhusat rakkude asendussüsteemi, mis hõlmab nii vananevate rakkude kõrvaldamist kui ka eelisrakkude mobiliseerimist, et taastada optimaalne rakkude arv.

Senestunud rakud väljendavad olulisi muutusi oma sekretoomis, mis on eriti rikastatud põletikuvastaste tsütokiinide ja maatriksi metalloproteinaaside poolest. Seda nimetatakse seetõttu senestatsiooniga seotud sekretoorse fenotüübiks (SASP).(20)

8. Tüvirakkude ammendumine

Täiskasvanud tüvirakud võivad ise uueneda ja diferentseeruda koe sees mitmeks rakutüübiks. Kuigi fenotüübid ja mehhanismid on väga erinevad, väheneb kõigi tüvirakupopulatsioonide funktsioon vanusega. Tüvirakkude ammendumine on erinevate vananemisega seotud kahjustuste ühendavaks tagajärjeks ja on tõenäoliselt üks rakkude vananemise lõplikke süüdlasi(21).

Uuringud eakatel hiirtel on näidanud vereloome tüvirakkude (HSC) rakutsükli aktiivsuse üldist vähenemist, mis korreleerub DNA-kahjustuste kuhjumisega ja rakutsüklit inhibeerivate valkude (nt p16INK4a) üleekspressiooniga. Telomeeride lühenemine on samuti oluline tüvirakkude vähenemise põhjus vananemise käigus(22-24).

9. Muutunud rakkudevaheline kommunikatsioon

Rakkude vananemine toimub ka rakkudevahelise kommunikatsiooni tasandil. See hõlmab neurohormonaalset signalisatsiooni, suurenenud põletikureaktsioone, patogeenide ja premalignsete rakkude immuunsurveerimist ning muutusi rakuvälises keskkonnas.

Põletikust tingitud vananemist nimetatakse põletikuvananemine. See võib tuleneda mitmest põhjusest, näiteks põletikupõhiste koekahjustuste kuhjumisest, düsfunktsionaalse immuunsüsteemi suutmatusest kõrvaldada patogeene ja düsfunktsionaalseid peremeesrakke tõhusalt või puudulikust autofaagilisest reaktsioonist(25).

Vananemisega seotud muutused ühes koes võivad põhjustada vananemisega seotud kahjustusi naaberkoes. Vananevad rakud võivad vananemist esile kutsuda oma naaberrakkudes gap-junction-vahendatud raku-rakukontaktide ja reaktiivseid hapnikuliike hõlmavate protsesside kaudu. Seda nähtust nimetatakse ka vananeva raku kõrvalseisja efektiks.(26)

Ekstratsellulaarse maatriksi jäikus: Potentsiaalne uus tunnusjoon?

2021. aastal avaldasid teadlased Alexander Fedintsev ja Aleksei Moskalev artikli, milles uurisid rakuvälise maatriksi (ECM) jäigastumist ja ristseoste tekkimist pikaealiste molekulide, näiteks kollageeni ja elastiini vahel. Nad oletavad, et mitteensümaatilised keemilised reaktsioonid, nagu glükatsioon, karbamiilimine ja karbonüülimine, põhjustavad ECM-i jäigastumist. See võib olla isegi mitmete tunnustatud vananemise tunnuste, näiteks rakkude vananemise eelpõhjuseks.

Need muutused viivad aduktide ja ristseoste moodustumiseni, mis omakorda põhjustavad põletikku, fibroosi, kudede ööpäevase kella häiret, tüvirakkude vananemist, jne. Varem on kindlaks tehtud, et arenenud glükatsiooni lõppproduktidel (AGE-d) on patogeenne tähendus erinevates kudedes ja organismi radadel. Erakordselt pika elueaga organismidel, nagu näiteks vööthaavalastel, on AGE-de akumuleerumise määr erakordselt madal(27).

Vananemise 9-lt 12-le tunnusmärgile laienemine

Oma 2023 uuring "Vananemise tunnused: laienev universum", avaldatud ajakirjas Celllisasid López-Otín ja kolleegid kolm uut tunnusmärki: düsbioos, krooniline põletik ja häiritud makroautofaagia.(28)

Pilt: Vananemise tunnusjooned.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Vananemise tunnused: Laienev universum. Cell 186 (2): P243-278.

10. Düsbioos

Düsbioos on soolestiku mikroobikogukonna tasakaalustamatus, mis viib kroonilise põletiku ja muude ebasoodsate tervisemõjude tekkimiseni. Vananedes suureneb meie soolestiku mikrobioomi individuaalsus, mis on seotud tuntud mikroobide metaboliitidega, mis on seotud immuunsüsteemi reguleerimise, põletiku ja vananemisega.

Hilisematel aastatel kipuvad terved inimesed säilitama oma mikroobikoosluse eripärase koosseisu, samas kui halvemas tervislikus seisundis inimestel on drift vähenenud või puudub. See rõhutab soolestiku mikrobioota kriitilist rolli vananemisprotsessis ja viitab sellele, et mikrobioota moduleerimine võib olla paljutõotav tervise säilitamiseks ja vanusega seotud haiguste ennetamiseks(29).

11. Krooniline põletik

Krooniline või vaikiv põletik on veel üks äsja lisandunud vananemise tunnusjoon. Krooniline põletik tekib siis, kui immuunsüsteem on pidevalt aktiveeritud, mis põhjustab kudede kahjustusi ja talitlushäireid. Vananedes kipuvad põletikuliste tsütokiinide ja vere biomarkerite, näiteks CRP, tasemed tõusma. See näitab madala astme põletiku olemasolu, mis on vananemisprotsessi tunnuseks. Nimelt on IL-6 kõrgenenud tase vereringes vananevas inimpopulatsioonis kõikidest põhjustest tingitud suremuse prognoositav biomarker(30).

See rõhutab põletiku kui vananemise ja sellega seotud haiguste kriitilise teguri jälgimise tähtsust. Krooniline põletik aitab kaasa paljude vanusega seotud haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve, vähi ja südame-veresoonkonna haiguste tekkele.

12. Töövõimetu makroautofaagia

Töövõimetu makroautofaagia (või lihtsalt autofaagia) on kolmas äsja lisatud vananemise tunnusjoon. Makroautofaagia on rakuline protsess, mis puhastab kahjustatud või düsfunktsionaalsed organellid ja valgud. Kui makroautofaagia on häiritud, kogunevad need kahjustatud komponendid rakkudesse, mis põhjustab rakkude talitlushäireid ja haigusi.

Autofagia aitab kaasa proteostaasile ja mõjutab nii mitteproteiinseid makromolekule (nt tsütosoolne DNA, lipiidid, glükogeen) kui ka organelle nagu mitokondrid (mille sihtmärgiks on mitofaagia), lüsosoomid (lüsofaagia), endoplasmaatiline retikulum (retikulofaagia), peroksisoomid (peksofaagia) ja sissetungivate patogeenide (ksenofaagia). Üks olulisemaid organellide vähenemise põhjusi on autofaagia vähenemine vanusega.(31)

Tunnuste integreerimine

López-Otín et al. väidavad oma hiljutises uuringus, et need kaksteist põhilist vananemise markerit on funktsionaalselt omavahel seotud. Need markerid näitavad peamisi määrajaid, mis suunavad vananemisprotsessi ja on seotud kaheksa peamise heaolu tunnusega. Viimane puudutab mitmesuguseid organisatsioonilisi omadusi, nagu ruumiline jaotumine, homöostaasi säilitamine pikema aja jooksul ja reageerimine häiretele.

Lisaks on vananemise markerid seotud kaheksa soovitatud organismi korralduse kihiga. Eespool nimetatud tegurid loovad üheskoos keerulise mitmemõõtmelise interaktsiooniruumi, mis selgitab vananemisprotsessi mõningaid kardinaalseid tunnuseid. Nende seoste ja vastastikmõjude mõistmise kaudu võivad teadlased avastada uusi teadmisi vananemise mehhanismidest, mis viib tõhusamate taktikate väljatöötamiseni tervisliku vananemise edendamiseks ja eakate inimeste elukvaliteedi suurendamiseks.

Pilt: Tunnuste integreerimine.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Vananemise tunnused: An expanding universe. Cell 186 (2): P243-278.

Lisandub veel rohkem segadust: Vananemise 3 uusimat tunnusmärki

Vananemise ja pikaealisuse teaduse edenedes on mõnikord raske kursis olla kõigi hiljutiste uuringutega, eriti selles arenevas uurimisvaldkonnas. Sellegipoolest on kolm uut soovitust, mida saab lisada varem esitatud 12 vananemise tunnusmärgile:

13. Muutunud mehaanilised omadused

Mehaanobioloogia uurib vananemise kontseptsiooni, mis muudab kudede mehaanilisi omadusi. Uuritakse, kuidas mehaanilised jõud ning rakkude ja kudede mehaaniliste omaduste muutused aitavad kaasa haigustele ja vananemisele. Mehhanoteraapia, sealhulgas eneseteraapia, nagu venitus- ja liikumisharjutused, võib aidata kudede taastumisele kaasa(32-33).

14. Raku laienemine

Rakkude suurenemine (rakkude hüpertroofia) on seotud vananemise ja rakkude vananemisega. Uuringud on näidanud, et vananedes kipuvad rakud suurenema ja see muutus võib mõjutada rakkude funktsiooni. Rakud toimivad siiski kõige paremini, kui nad ei ole suurenenud. Toitaineterikas toitumine näib olevat väga kasulik, et tõhusalt võidelda rakkude suurenemise vastu(34-35) .

15. Liigendamine Düsregulatsioon

RNA splaissingudüsregulatsioon,mis on vananemise tunnuseks, on seotud geneetilise koodi transkribeerimisega messenger RNA (mRNA) enne selle tõlkimist valkudeks. Vananemisega võib selle splaissimisprotsessi täpsus halveneda, põhjustades mitmesuguseid vanusega seotud haigusi, nagu vähk ja 2. tüüpi diabeet. Uuringud on näidanud, et Vahemere piirkonna toitumine mõjutab positiivselt splaissingu düsregulatsiooniga seotud probleeme.(36-38)

Kokkuvõte

Need 15 tunnusmärki annavad raamistiku vananemise keeruliste bioloogiliste protsesside mõistmiseks. Need on otsustava tähtsusega, et töötada välja looduslikud ja meditsiinilised meetmed vananemisprotsessi aeglustamiseks ja võimalikuks tagasipööramiseks.

🔬 Nende tunnuste omavahelise seotuse mõistmine on oluline, et töötada välja terviklikud lähenemisviisid tervislikule vananemisele. Kuna teadusuuringud arenevad edasi, süveneb meie arusaam vananemismehhanismidest, mis võib viia läbimurdeni mitte ainult eluea, vaid ka tervisespaania -tervena elatud eluperioodi - pikendamisel.

Teaduslikud viited:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Vananemise tunnused. Cell 153 (6): 1194-1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). DNA-kahjustuse ja -paranduse roll vananemises Kochi-sarnaste kriteeriumide prisma kaudu. Ageing Research Reviews 12 (2): 661-684.
   
3. Hoeijmakers, J. (2009). DNA kahjustused, vananemine ja vähk. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475-1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeerid ja telomeraas: tee maisist, Tetrahymenast ja pärmist inimese vähi ja vananemiseni. Nature Medicine 12 (10): 1133-1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomeeride pikkus, tüvirakud ja vananemine. Nature Chemical Biology 3 (10): 640-649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). Kuidas shelteriin kaitseb imetajate telomeere. Annual Review of Genetics 42: 301-334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeeri DNA-kahjustus on parandamatu ja põhjustab püsiva DNA-kahjustusreaktsiooni aktiveerimise. Nature Cell Biology 14 (4): 355-365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigeneetiline varieerumine täiskasvanu eluea jooksul: Monosügootiliste kaksikpaaride läbilõike- ja pikisuunalised andmed. Aging Cell 11 (4): 694-703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigeneetika ja vananemine: Sihtmärgid ja märgid. Trends in Genetics 23 (8): 413-418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuiinid, vananemine ja ainevahetus. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81-90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molekulaarsed šaperoonid valkude voltimises ja proteostaasis. Nature 475 (7356): 324-332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Valkude homöostaas ja vananemine: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205-215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Bioloogilised ja keemilised lähenemisviisid proteostaasi puudulikkuse haigustele. Annual Review of Biochemistry 78: 959-991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). Ainevahetusradade kriitiline roll vananemisel. Diabetes 61 (6): 1315-1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Pikaealisuse metaboolsed võrgustikud. Cell 142 (1): 9-14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR kui eluea ja vananemise keskne regulaator. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitokondrid ja autofaagia-põletik-rakusurm-telg organismi vananemisel. Science 333 (6046): 1109-1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Vananemise telomeerid, p53 ja mitokondrid. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397-404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitokondrite eemaldamine autofaagia abil. Autophagy 7 (3): 297-300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). Vananemise olemus. Genes & Development 24 (22): 2463-2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). Kui tüvirakud vananevad: Tüvirakkude vananemise fenotüübid ja mehhanismid. Development 143 (1): 3-14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Puudujäägid DNA kahjustuste parandamises piiravad vereloome tüvirakkude funktsiooni. rakkude vanusega. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Tüvirakkude vananemine, mida modifitseerib tsükliinist sõltuva kinaasi inhibiitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421-426.
24. Rossi, D. et al (2007). Puudujäägid DNA kahjustuste parandamises piiravad vereloome tüvirakkude funktsiooni vanusega. Nature 447 (7145): 725-729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Põletikupuudulikkus: Autofagia ja inflammasoomide häiritud koostoime. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). Vananevate rakkude kõrvalseisja efekt: Senesentsuse põhjustatud vananemine. Aging Cell 11 (2): 345-349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Pikaealiste makromolekulide stohhastiline mitteensümaatiline modifitseerimine - vananemise kadunud tunnusjoon. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Vananemise tunnused: An expanding universe. Cell 186 (2): P243-278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Soolestiku mikrobioomi muster peegeldab tervislikku vananemist ja ennustab ellujäämist inimestel. Nature Metabolism 3 (2): 274-286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Kardiovaskulaarsete biomarkerite ja plasmaalbumiini seosed erakordse ellujäämisega kõrgeimasse vanusesse. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Autofaagia geenide bioloogilised funktsioonid: Haiguste perspektiiv. Cell 176 (1-2): 11-42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). Vananemise mehaanobioloogia. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113-141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mehaanikateraapia: Mehaanilise signaalimise suunamine fibroosis ja kasvajate stroomis. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Raku suurus määrab tüvirakkude potentsiaali vananemise ajal. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Rakkude laienemine - vananemise uus tunnusjoon? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splaissingu muutused terves vananemises ja haigustes. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Vananemise transkriptsioonilised signatuurid. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Toitumisalane sekkumine moduleerib splaissingu masinate ekspressiooni kardiovaskulaarsetel patsientidel, kellel on kõrge risk 2. tüüpi diabeedi tekkeks: CORDIOPREV-uuringust. Nutrients 12 (11): 3528.