Kuidas DNA kahjustus ja senestsentsed rakud kujundavad vananemise teadust

Vananemisteadus uurib 15 eri bioloogilist tunnust, mis määravad, kuidas inimese keha aja jooksul muutub. Need omavahel seotud mehhanismid hõlmavad DNA kahjustusi, lühenenud telomeere, soolestiku mikrobioomi tasakaaluhäireid ja rakkude taaskasutusprotsesside häireid. Lisaks aitab vananemisteadus selgitada, kuidas elustiiliga seotud sekkumised võivad neid bioloogilisi radu sihtida. See juhend tõlgib keeruka pikaealisuse teaduse praktilisteks teaduspõhisteks soovitusteks terviseteadlikele inimestele, kes otsivad tõenduspõhiseid viise tervena elatud eluea pikendamiseks. Nende vananemisprotsesside mõistmine pakub võimalikku teekaarti bioloogilise allakäigu aeglustamiseks. Sihipärane toitumine, kehaline aktiivsus, stressi vähendamise tehnikad ja esile kerkivad teaduslikud sekkumised võivad aidata optimeerida muudetavat bioloogilist protsessi.

“Kes tahab palju süüa, peab vähe sööma, sest vähem süües elab ta kauem ja saab seetõttu rohkem süüa.”, Luigi Cornaro (1484 to 1566)

Ajaloolised vaated vananemisele

Vananemine ja vananemisprotsessi tagasipööramine on inimesi läbi ajaloo paelunud. Üks esimesi dokumenteeritud katseid vananemisprotsessi tagasi pöörata pärineb Veneetsia aadlikult Luigi Cornarolt (1467-1566), kes avaldas teose "The Art of Living Long", milles kirjeldas pikaealisuse saavutamiseks sobivat elustiili. Nooruses elas Cornaro ennasthellitavat elu, mille tagajärjel tekkisid tal 35. eluaastaks mitmed terviseprobleemid. Oma elustiili muutes elas ta peaaegu 100-aastaseks.

Mohammad bin Yousuf al-Harawi esimese ametliku vananemist käsitleva uurimuse avaldas Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences 1582. aastal tema raamatus Ainul Hayat ("Elu allikas"). See raamat käsitles käitumis- ja elustiilitegureid, mis mõjutavad vananemist, sealhulgas toitumist, keskkonda, elamistingimusi ja ravimeid, mis võivad vananemise kiirust suurendada või vähendada.

Vananemisuuringute lähiajalugu

Vananemisuuringute lähiajalugu on vananemise teaduslik uurimine ning see valdkond kiirenes möödunud sajandi jooksul märgatavalt.

• 1908: Nobeli preemia laureaat Elie Metchnikoff (1845-1916) avastas fagotsütoosi, mis on immuunsüsteemi oluline osa, ja võttis kasutusele mõiste "gerontoloogia".
• 1915-1917: Thomas Osborne viis läbi esimesed süstemaatilised katsed, et määrata kindlaks toidupiirangu mõju rottide elueale.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer avastas biomolekulide isotoopmärgistamise, mis näitas, et kõik organismi koostisosad on pidevas keemilise uuenemise seisundis.
• 1956: Denham Harman esitas vananemise vabade radikaalide teooria, pakkudes välja, et organismid vananevad, kuna neisse kuhjub oksüdatiivne kahjustus.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Nobeli preemiaga tunnustatud avastused käsitlesid DNA molekulaarset struktuuri; lüsosoome, mille kriitiline tähtsus autofaagias selgus hiljem; rakutsükli peamisi regulaatoreid; seda, kuidas kromosoome kaitsevad telomeerid ja ensüüm telomeraas; et küpseid rakke saab ümber programmeerida pluripotentseks; kuidas rakud parandavad kahjustatud DNA-d; autofaagia mehhanisme; ning molekulaarseid mehhanisme, mis juhivad ööpäevarütmi.
• 2019: David Sinclair populariseeris vananemisteadust oma raamatuga Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Vananemise algsed üheksa tunnust

Vananemise algsed üheksa tunnust viitavad Carlos López-Otíni ja kolleegide poolt 2013. aastal avaldatud raamistikule, mis tuvastas ja liigitas vananemise rakulised ja molekulaarsed tunnused.(1) Artikkel pakkus välja üheksa võimalikku tunnust, mis aitavad kaasa vananemisprotsessile ja määravad üheskoos vananemise fenotüübi.

Ideaalis peaks tunnus vastama kolmele kriteeriumile:

1. See peaks avalduma normaalse vananemise käigus.
2. Selle eksperimentaalne süvendamine peaks vananemist kiirendama.
3. Selle eksperimentaalne leevendamine peaks aeglustama normaalset vananemisprotsessi ja pikendama tervena elatud eluiga.

1. Genoomne ebastabiilsus

Välised füüsikalised, keemilised ja bioloogilised tegurid seavad pidevalt ohtu DNA terviklikkuse ja stabiilsuse ning sisemised ohud, sealhulgas DNA replikatsioonivead, spontaansed hüdrolüütilised reaktsioonid ja reaktiivsete hapnikuliikide tootmine, viivad lõpuks geneetiliste kahjustuste kuhjumiseni kogu elu jooksul.(2-3)

2. Telomeeride lühenemine

Telomeerid on eriti vastuvõtlikud vanusega seotud kahjustumisele. Telomeeride lühenemist täheldatakse normaalse vananemise käigus nii inimestel kui ka hiirtel. Telomeere seob mitmest valgust koosnev kompleks nimega shelterin, mis takistab DNA parandamisvalkudel telomeeridele ligi pääseda. Ilma selleta parandataks telomeere nagu DNA katkeid, mis viiks kromosoomide ühinemiseni. DNA kahjustus telomeerides on märkimisväärselt püsiv ja kutsub väga tõhusalt esile senestsentsi.(4-7)

3. Epigeneetilised muutused

Paljud epigeneetilised muutused mõjutavad kogu elu jooksul kõiki rakke ja kudesid ning nende põhjusteks on toitumine, kemikaalid, ravimid, päikesevalgus, kuumus/külm, liikumine jne. Epigeneetilised muutused hõlmavad DNA metülatsioonimustrite muutusi, histoonide posttranslatsioonilisi modifikatsioone ja kromatiini ümberkujundamist. Sirtuiinide perekonna liikmeid (NAD-sõltuvad valkude deatsetülaasid ja ADP-ribosüültransferaasid) on põhjalikult uuritud kui võimalikke vananemisvastaseid tegureid. Inimestel aitavad vähemalt kolm sirtuiinide perekonna liiget, SIRT1, SIRT3 ja SIRT6, kaasa tervislikule vananemisele.(8-10)

4. Proteostaasi kadumine

Proteostaas hõlmab mehhanisme õigesti volditud valkude stabiliseerimiseks (eriti kuumašoki valkude perekonda kuuluvate valkude puhul) ning mehhanisme valkude lagundamiseks proteasoomi ja lüsosoomi kaudu. Mitmed uuringud on näidanud, et vananemine muudab proteostaasi, põhjustades lahtivolditud, valesti volditud ja agregeerunud valkude kroonilist kuhjumist. Need aitavad kaasa mõnede vanusega seotud degeneratiivsete haiguste, näiteks Alzheimeri tõve, kujunemisele.(11-13)

Pilt: Proteostaasi kadumine. Kui lahtivolditud valke ei õnnestu uuesti voltida või lagundada, võivad need koguneda ja agregeeruda, põhjustades proteotoksilisi toimeid.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Häiritud toitainete tajumine

IGF-1 ja insuliini signaalirada, mida tuntakse IIS-raja nime all, on evolutsioonis kõige enam säilinud vananemist kontrolliv rada. Lisaks IIS-rajale, mis osaleb glükoosi tajumises, on veel kolm seotud ja omavahel ühendatud toitainete tajumise süsteemi: mTOR, mis tajub kõrgeid aminohappe kontsentratsioone, AMPK, mis tajub madala energiaga seisundeid, tuvastades kõrgeid AMP tasemeid, ning sirtuiinid, mis tajuvad madala energiaga seisundeid, tuvastades kõrgeid NAD+ tasemeid. On kindlaid tõendeid selle kohta, et anaboolne signalisatsioon (mTOR, kõrge insuliin) kiirendab vananemist, samas kui vähenenud toitainesignalisatsioon (AMPK, madal insuliin) pikendab eluiga.(14-16)

6. Mitokondriaalne düsfunktsioon

On leitud, et mitokondriaalne düsfunktsioon vananemisprotsessis suureneb. Organismi vananedes väheneb rakulise hingamisahela efektiivsus, mis viib elektronide lekkimiseni ja ATP tootmise vähenemiseni. Mitokondriaalse bioenergeetika vähenenud efektiivsus vananedes võib tuleneda mitmest omavahel ristuvast mehhanismist, sealhulgas mitokondrite vähenenud biogeneesist, mutatsioonide ja deletsioonide kuhjumisest mtDNA-s, oksüdatiivsest stressist mitokondriaalsetele valkudele, hingamisahela destabiliseerumisest, muutustest mitokondriaalsete membraanide lipiidkoostises ja muutustest mitokondriaalses dünaamikas.(17-19)

7. Rakuline senestsents

Kuna senestseeruvate rakkude arv suureneb vanusega, oletatakse, et senestsents aitab kaasa vananemisele. Siiski on senestsents vajalik kahjustatud rakkude leviku ja proliferatsiooni takistamiseks, käivitades immuunsüsteemi vastuse. See rakuline kontrollpunkt nõuab tõhusat rakkude asendamise süsteemi, mis hõlmab nii senestseeruvate rakkude eemaldamist kui ka eellasrakkude mobiliseerimist, et taastada optimaalne rakkude arv.

Senestseeruvad rakud väljendavad olulisi muutusi oma sekretoomis, mis on eriti rikastatud põletikku soodustavate tsütokiinide ja maatriksmetalloproteinaasidega. Seda nimetatakse seetõttu senestsentsiga seotud sekretoorseks fenotüübiks (SASP).(20)

8. Tüvirakkude kurnatus

Täiskasvanud tüvirakud suudavad iseennast uuendada ja diferentseeruda koes mitmeks eri rakutüübiks. Kuigi fenotüübid ja mehhanismid varieeruvad suuresti, väheneb kõigi tüvirakupopulatsioonide funktsioon vanusega. Tüvirakkude ammendumine on mitmesuguste vananemisega seotud kahjustuste ühendav tagajärg ja kujutab tõenäoliselt endast üht rakulise vananemise peamist põhjust.(21)

Vanadel hiirtel tehtud uuringud on näidanud vereloome tüvirakkude (HSC-de) rakutsükli aktiivsuse üldist vähenemist, mis korreleerub DNA-kahjustuste kuhjumise ja rakutsüklit pärssivate valkude üleekspressiooniga (nt p16INK4a). Telomeeride lühenemine on samuti oluline tüvirakkude kahanemise põhjus vananemise käigus.(22-24)

9. Muutunud rakkudevaheline kommunikatsioon

Rakkude vananemine toimub ka rakkudevahelise kommunikatsiooni tasandil. See hõlmab neurohormonaalset signaliseerimist, põletikuliste reaktsioonide sagenemist, patogeenide ja pahaloomulisuseelsete rakkude immuunjärelevalvet ning muutusi ekstratsellulaarses keskkonnas.

Põletikust tingitud vananemist nimetatakse inflammaging. Selle põhjuseks võib olla mitu tegurit, näiteks proinflammatoorse koekahjustuse kuhjumine, düsfunktsionaalse immuunsüsteemi suutmatus patogeene ja düsfunktsionaalseid peremeesrakke tõhusalt eemaldada või puudulik autofaagiline vastus.(25)

Ühes koes toimuvad vananemismuutused võivad viia naaberkudedes vananemisele omase halvenemiseni. Senestsentsed rakud võivad indutseerida senestsentsi oma naaberrakkudes lõheühenduste vahendatud rakk-rakk-kontaktide ja reaktiivsete hapnikuliikidega seotud protsesside kaudu. Seda nähtust nimetatakse ka senescent cell bystander effect.(26)

Rakuvälise maatriksi jäigastumine: potentsiaalne uus tunnus?

2021. aastal avaldasid teadlased Alexander Fedintsev ja Alexey Moskalev artikli, milles uuriti rakuvälise maatriksi (ECM) jäigastumist ja ristseoste kuhjumist pikaealiste molekulide, näiteks kollageeni ja elastiini vahel. Nad pakuvad välja, et mitteensümaatilised keemilised reaktsioonid, nagu glükeerumine, karbamüleerumine ja karbonüleerumine, põhjustavad ECM-i jäigastumist. See võib olla isegi mitme tunnustatud vananemise tunnuse, näiteks rakulise senestsentsi, algpõhjus.

Need muutused viivad aduktide ja ristseoste moodustumiseni, mis omakorda põhjustavad põletikku, fibroosi, kudede tsirkadiaankella häirumist, tüvirakkude vananemist, jne. Varem on kindlaks tehtud, et glükeerumise lõppsaadustel (AGE-del) on patogeenne tähtsus keha erinevates kudedes ja radades. Organismidel, kelle eluiga on erakordselt pikk, nagu grööni vaaladel, on AGE-de akumulatsioonimäärad erakordselt madalad.(27)

Laienemine 9-lt 12-le vananemise tunnusele

Laienemine 9-lt 12-le vananemise tunnusele viitab 2023. aasta uuendusele vananemise tunnuste raamistikus, mis avaldati ajakirjas Cell ja milles López-Otín ning kolleegid lisasid 3 uut tunnust: düsbioosi, kroonilise põletiku ja häirunud makroautofaagia.(28)

2023. aasta uuring "Hallmarks of aging: expanding universe" esitleb neid täiendusi olemasoleva mudeli laiendusena, viies raamistiku 9 tunnuselt 12 tunnusele. Selles kontekstis on düsbioos, krooniline põletik ja häirunud makroautofaagia määratletud uuendatud raamistikus äsja lisatud tunnustena.(28) Allikana viidatud publikatsiooni andmed on López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Pilt: Vananemise tunnused.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Düsbioos

Düsbioos on soolestiku mikroobikoosluse tasakaalutus, mis viib kroonilise põletiku ja muude ebasoodsate tervisetulemusteni. Vananedes suureneb meie soolestiku mikrobioomide individuaalsus, nähtus, mida seostatakse hästi tuntud mikroobsete metaboliitidega, mis osalevad immuunregulatsioonis, põletikus ja vananemises.

Hilisematel eluaastatel kipuvad terved inimesed säilitama trajektoori selgelt eristuva mikroobse koostise suunas, samas kui halvema tervisega inimestel on see nihe vähenenud või puudub üldse. See rõhutab soole mikrobioota kriitilist rolli vananemisprotsessis ja viitab sellele, et mikrobioota moduleerimine võib olla paljulubav tervise säilitamisel ja vanusega seotud haiguste ennetamisel.(29)

11. Krooniline põletik

Krooniline ehk vaikne põletik on veel üks hiljuti lisatud vananemise tunnus. Krooniline põletik tekib siis, kui immuunsüsteem on pidevalt aktiveeritud, mis põhjustab koekahjustusi ja talitlushäireid. Vananedes kipuvad põletikuliste tsütokiinide ning vere biomarkerite, näiteks CRP, tasemed tõusma. See viitab madalatasemelise põletiku olemasolule, mis on vananemisprotsessi tunnus. Tähelepanuväärne on see, et vereringes kõrgenenud IL-6 tase toimib vananevates inimpopulatsioonides kõigist põhjustest tingitud suremuse ennustava biomarkerina.(30)

See rõhutab põletiku jälgimise tähtsust kui vananemise ja sellega seotud haiguste kriitilist tegurit. Krooniline põletik aitab kaasa paljudele vanusega seotud haigustele, sealhulgas Alzheimeri tõvele, vähile ja südame-veresoonkonna haigustele.

12. Häirunud makroautofaagia

Häirunud makroautofaagia (ehk lihtsalt autofaagia) on vananemise kolmas hiljuti lisatud tunnus. Makroautofaagia on rakuline protsess, mis eemaldab kahjustunud või talitlushäirega organellid ja valgud. Kui makroautofaagia on häiritud, kuhjuvad need kahjustunud komponendid rakkudesse, mis viib rakkude talitlushäirete ja haigusteni.

Autofaagia aitab kaasa proteostaasile ning mõjutab valguväliseid makromolekule (näiteks tsütosoolne DNA, lipiidid, glükogeen) ning ka organelle, nagu mitokondrid (mille sihtmärgiks on mitofaagia), lüsosoomid (lüsofaagia), endoplasmaatiline retiikulum (retikulofaagia), peroksisoomid (peksofaagia) ja sissetungivad patogeenid (ksenofaagia). Üks olulisemaid organellide uuenemiskiiruse vähenemise põhjuseid on autofaagia vähenemine vanusega.(31)

Tunnuste integreerimine

Oma hiljutises uuringus väidavad López-Otín et al., et need kaksteist vananemise põhimarkerit on funktsionaalselt omavahel seotud. Need markerid osutavad võtmeteguritele, mis suunavad vananemisprotsessi, ning on seotud kaheksa peamise heaolutunnusega. Viimane puudutab mitmesuguseid organisatsioonilisi omadusi, nagu ruumiline kompartimentaliseeritus, homöostaasi pikaajaline säilitamine ja vastused häiringutele.

Lisaks on vananemismarkerid seotud organismi organiseerituse kaheksa pakutud tasandiga. Eespool nimetatud tegurid loovad ühiselt keeruka mitmemõõtmelise interaktsioonide ruumi, mis selgitab vananemisprotsessi mõningaid keskseid tunnuseid. Mõistes neid seoseid ja vastastikmõjusid, võivad teadlased saada uusi teadmisi vananemise mehhanismi kohta, mis omakorda võib viia tõhusamate strateegiate väljatöötamiseni tervisliku vananemise edendamiseks ja vanemaealiste elukvaliteedi parandamiseks.

Pilt: Tunnuste integreerimine.
Allikas: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Veel lisades: 3 uusimat vananemise tunnust

Kuna vananemise ja pikaealisuse teadus areneb, võib kõigi viimaste uuringutega sammu pidamine mõnikord olla keeruline, eriti selles arenevas uurimisvaldkonnas. Sellegipoolest on olemas kolm uut ettepanekut lisada varem esitatud 12 vananemise tunnusele:

13. Muutunud mehaanilised omadused

Mehanobioloogia uurib kontseptsiooni, et vananemine muudab kudede mehaanilisi omadusi. See käsitleb, kuidas mehaanilised jõud ning rakkude ja kudede mehaaniliste omaduste muutused aitavad kaasa haigustele ja vananemisele. Mehaanilised ravivõtted, sealhulgas eneseravivõtted nagu venitus- ja liikuvusharjutused, võivad aidata kudet parandada.(32-33)

14. Raku suurenemine

Rakkude suurenemine (rakuline hüpertroofia) on seotud vananemise ja rakulise senestsentsiga. Uuringud on näidanud, et rakkude vananedes kipuvad need suurenema ning see muutus võib mõjutada raku talitlust. Siiski toimivad rakud kõige paremini siis, kui nad ei ole suurenenud. Toitainerikka toitumise järgimine näib olevat rakulise suurenemise tõhusaks pidurdamiseks väga kasulik.(34-35)

15. Splaissingu düsregulatsioon

RNA splaissingu düsregulatsioon, mis on vananemise tunnusjoon, seostub geneetilise koodi transkribeerimisega sõnum-RNAks (mRNA) enne selle valguks tõlkimist. Vananedes võib selle splaissingu protsessi täpsus halveneda, mis viib erinevate vanusega seotud haigusteni, nagu vähk ja 2. tüüpi diabeet. Uuringud on näidanud, et Vahemere dieet mõjutab positiivselt splaissingu düsregulatsiooniga seotud probleeme.(36-38)

Kokkuvõte

Need 15 tunnust pakuvad raamistiku vananemise keerukate bioloogiliste protsesside mõistmiseks. Need on üliolulised looduslike ja meditsiiniliste sekkumiste väljatöötamisel, et aeglustada vananemisprotsessi ja potentsiaalselt selle mõningaid aspekte tagasi pöörata.

🔬 Nende tunnuste omavahelise seotuse mõistmine on hädavajalik tervisliku vananemise tervikliku käsitluse arendamiseks. Kui uurimistöö jätkub, süveneb meie arusaam vananemise mehhanismidest, mis võib viia läbimurreteni mitte ainult eluiga, vaid ka tervena elatud eluiga ehk elu hea tervise juures kestva perioodi pikendamises.

Teaduslikud viited:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.