Miten DNA-vauriot ja senesenssisolut muovaavat ikääntymisen tiedettä

Ikääntymisen tiede tutkii 15 erillistä biologista tunnusmerkkiä, jotka ohjaavat sitä, miten ihmiskeho muuttuu ajan myötä. Näihin toisiinsa liittyviin mekanismeihin kuuluvat DNA-vauriot, lyhentyneet telomeerit, suoliston mikrobiomin epätasapaino ja solujen kierrätysjärjestelmien häiriöt. Lisäksi ikääntymisen tiede auttaa selittämään, miten elämäntapainterventiot voivat kohdistua näihin biologisiin reitteihin. Tämä opas muuntaa monimutkaisen pitkäikäisyystieteen käytännöllisiksi näkemyksiksi terveystietoisille ihmisille, jotka etsivät näyttöön perustuvia tapoja pidentää terveitä elinvuosia. Näiden ikääntymisprosessien ymmärtäminen tarjoaa mahdollisen suunnitelman biologisen heikkenemisen hidastamiseen. Kohdennettu ravitsemus, liikunta, stressin vähentämisen keinot ja uudet tieteelliset interventiot voivat auttaa optimoimaan biologista prosessia, johon voidaan vaikuttaa.

“Se, joka haluaa syödä paljon, hänen on syötävä vähän, sillä syömällä vähemmän hän elää pidempään ja voi siten syödä enemmän.”, Luigi Cornaro (1484 to 1566)

Historiallisia näkökulmia ikääntymiseen

Ikääntyminen ja ikääntymisprosessin kääntäminen ovat kiehtoneet ihmisiä kautta historian. Yksi ensimmäisistä dokumentoiduista yrityksistä kääntää ikääntymisprosessi liittyi venetsialaiseen ylimykseen Luigi Cornaroon (1467-1566), joka julkaisi teoksen "The Art of Living Long" ja kuvasi siinä pitkäikäisyyden saavuttamiseen tähtäävää elämäntapaa. Nuoruudessaan Cornaro eli itsensä hemmotteluun taipuvaista elämää, minkä seurauksena hänelle kehittyi 35 ikävuoteen mennessä lukuisia terveysongelmia. Muuttamalla elämäntapojaan hän eli lähes 100-vuotiaaksi.

Mohammad bin Yousuf al-Harawin ensimmäinen varsinainen ikääntymistä käsittelevä tutkimus julkaistiin vuonna 1582 hänen kirjassaan Ainul Hayat ("Elämän lähde") Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciencesin toimesta. Tämä kirja käsitteli ikääntymiseen vaikuttavia käyttäytymis- ja elämäntapatekijöitä, kuten ruokavaliota, ympäristöä, asumisolosuhteita ja lääkkeitä, jotka voivat lisätä tai vähentää ikääntymisen nopeutta.

Ikääntymistutkimuksen lähihistoria

Ikääntymistutkimuksen lähihistoria tarkoittaa ikääntymisen tieteellistä tutkimusta, ja ala on kehittynyt huomattavan nopeasti viimeisen vuosisadan aikana.

• 1908: Nobel-palkittu Elie Metchnikoff (1845-1916) löysi fagosytoosin, joka on immuunijärjestelmän keskeinen osa, ja otti käyttöön termin "gerontologia".
• 1915-1917: Thomas Osborne teki ensimmäiset systemaattiset kokeet selvittääkseen ravinnon rajoittamisen vaikutuksia rottien eliniän pituuteen.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer löysi biomolekyylien isotooppileimauksen, mikä paljasti, että kaikki eliön ainesosat ovat jatkuvassa kemiallisen uusiutumisen tilassa.
• 1956: Denham Harman esitti ikääntymisen vapaaradikaaliteorian, jonka mukaan eliöt ikääntyvät, koska niihin kertyy oksidatiivisia vaurioita.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Nobel-tunnustetut löydöt koskivat DNA:n molekyylirakennetta; lysosomeja, joiden myöhemmin havaittiin olevan ratkaisevia autofagialle; solusyklin keskeisiä säätelijöitä; sitä, miten telomeerit ja telomeraasi-entsyymi suojaavat kromosomeja; sitä, että kypsät solut voidaan ohjelmoida uudelleen pluripotenteiksi; sitä, miten solut korjaavat vaurioitunutta DNA:ta; autofagian mekanismeja; sekä vuorokausirytmiä ohjaavia molekyylimekanismeja.
• 2019: David Sinclair teki ikääntymisen tieteen tunnetuksi kirjallaan Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Ikääntymisen alkuperäiset yhdeksän tunnusmerkkiä

Ikääntymisen alkuperäiset yhdeksän tunnusmerkkiä viittaa Carlos López-Otínin ja kollegoiden vuonna 2013 julkaisemaan viitekehykseen, jossa tunnistettiin ja luokiteltiin ikääntymisen solulliset ja molekyylitason tunnusmerkit.(1) Artikkelissa ehdotettiin yhdeksää mahdollista tunnusmerkkiä, jotka vaikuttavat ikääntymisprosessiin ja määrittävät yhdessä ikääntymisfenotyypin.

Tunnusmerkin tulisi ihanteellisesti täyttää kolme kriteeriä:

1. Sen tulisi ilmetä normaalin ikääntymisen aikana.
2. Sen kokeellisen pahentamisen tulisi nopeuttaa ikääntymistä.
3. Sen kokeellisen lieventämisen tulisi hidastaa normaalia ikääntymisprosessia ja pidentää tervettä elinikää.

1. Genominen epävakaus

Ulkoiset fysikaaliset, kemialliset ja biologiset tekijät haastavat jatkuvasti DNA:n eheyttä ja vakautta, ja sisäiset uhkat, kuten DNA:n replikaatiovirheet, spontaanit hydrolyyttiset reaktiot ja reaktiivisten happilajien tuotanto, johtavat lopulta geneettisten vaurioiden kertymiseen koko elämän ajan.(2-3)

2. Telomeerien kuluminen

Telomeerit ovat erityisen alttiita ikään liittyvälle heikkenemiselle. Telomeerien lyhenemistä havaitaan normaalin ikääntymisen aikana sekä ihmisillä että hiirillä. Telomeereihin sitoutuu moniproteiinikompleksi nimeltä shelterin, joka estää DNA:n korjausproteiinien pääsyn telomeereihin. Ilman sitä telomeerit korjattaisiin DNA-katkoina, mikä johtaisi kromosomifuusioihin. Telomeerien DNA-vaurio on huomattavan jatkuvaa ja erittäin tehokasta solujen vanhenemisen käynnistämisessä.(4-7)

3. Epigeneettiset muutokset

Monet epigeneettiset muutokset vaikuttavat kaikkiin soluihin ja kudoksiin koko elämän ajan, ja niitä aiheuttavat ruokavalio, kemikaalit, lääkkeet, auringonvalo, lämpö/kylmä, liikunta jne. Epigeneettisiin muutoksiin kuuluvat DNA:n metylaatiokuvioiden muutokset, histonien posttranslationaaliset muokkaukset ja kromatiinin uudelleenmuokkaus. Sirtuiiniperheen jäseniä (NAD-riippuvaiset proteiinideasetylaasit ja ADP-ribosyylitransferaasit) on tutkittu laajasti mahdollisina ikääntymistä ehkäisevinä tekijöinä. Ihmisillä ainakin kolme sirtuiiniperheen jäsentä, SIRT1, SIRT3 ja SIRT6, edistävät tervettä ikääntymistä.(8-10)

4. Proteostaasin heikkeneminen

Proteostaasi käsittää mekanismeja, jotka vakauttavat oikein laskostuneita proteiineja (erityisesti lämpöshokkiproteiiniperheeseen kuuluvia proteiineja), sekä mekanismeja, jotka hajottavat proteiineja proteasomin ja lysosomin avulla. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ikääntyminen muuttaa proteostaasia, mikä johtaa laskostumattomien, virheellisesti laskostuneiden ja aggregoituneiden proteiinien krooniseen esiintymiseen. Nämä edistävät joidenkin ikään liittyvien rappeumasairauksien, kuten Alzheimerin taudin, kehittymistä.(11-13)

Kuva: Proteostaasin heikkeneminen. Laskostumattomien proteiinien uudelleenlaskostumisen tai hajottamisen epäonnistuminen voi johtaa niiden kertymiseen ja aggregoitumiseen, mikä aiheuttaa proteotoksisia vaikutuksia.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Ravintoaistinnan säätelyn häiriintyminen

IGF-1- ja insuliinisignalointi, joka tunnetaan IIS-reittinä, on evoluutiossa kaikkein säilynein ikääntymistä säätelevä reitti. IIS-reitin lisäksi, joka osallistuu glukoosin aistimiseen, on kolme muuta toisiinsa liittyvää ja kytkeytynyttä ravintoaineiden aistimisjärjestelmää: mTOR (aistii korkeita aminohappopitoisuuksia), AMPK (aistii matalan energian tilaa havaitsemalla korkeat AMP-tasot) ja sirtuiinit (aistivat matalan energian tilaa havaitsemalla korkeat NAD+-tasot). Vankkaa näyttöä on siitä, että anabolinen signalointi (mTOR, korkea insuliini) nopeuttaa ikääntymistä, kun taas vähentynyt ravintoaineiden signalointi (AMPK, matala insuliini) pidentää elinikää.(14-16)

6. Mitokondrioiden toimintahäiriö

Mitokondrioiden toimintahäiriön on havaittu lisääntyvän ikääntymisprosessin myötä. Kun eliö ikääntyy, soluhengitysketjun tehokkuus heikkenee, mikä johtaa elektronivuotoon ja ATP:n tuotannon vähenemiseen. Mitokondrioiden bioenergian heikentynyt tehokkuus ikääntymisen myötä voi johtua useista toisiinsa limittyvistä mekanismeista, kuten mitokondrioiden vähentyneestä biogeneesistä, mutaatioiden ja deleetioiden kertymisestä mtDNA:ssa, mitokondrioiden proteiinien oksidatiivisesta stressistä, hengitysketjun epävakaudesta, mitokondrioiden kalvojen lipidikoostumuksen muutoksista sekä mitokondrioiden dynamiikan muutoksista.(17-19)

7. Solujen vanheneminen

Koska vanhenevien solujen määrä lisääntyy iän myötä, oletetaan, että solujen vanheneminen myötävaikuttaa ikääntymiseen. Solujen vanheneminen on kuitenkin tarpeen vaurioituneiden solujen leviämisen ja lisääntymisen estämiseksi käynnistämällä immuunijärjestelmän vaste. Tämä solujen tarkistuspiste edellyttää tehokasta solujen korvausjärjestelmää, johon kuuluu sekä vanhenevien solujen poistaminen että progenitorisolujen mobilisointi optimaalisen solumäärän palauttamiseksi.

Vanhenevat solut ilmentävät merkittäviä muutoksia sekretoomissaan, joka on erityisen rikastunut proinflammatorisilla sytokiineilla ja matriksin metalloproteinaaseilla. Tätä kutsutaan siksi vanhenemiseen liittyväksi erittäväksi fenotyypiksi (SASP).(20)

8. Kantasolujen ehtyminen

Aikuisen kantasolut voivat uusiutua itse ja erilaistua useiksi eri solutyypeiksi kudoksessa. Vaikka fenotyypit ja mekanismit vaihtelevat suuresti, kaikkien kantasolupopulaatioiden toiminta heikkenee iän myötä. Kantasolukato on erilaisten ikääntymiseen liittyvien vaurioiden yhdistävä seuraus, ja se on todennäköisesti yksi solujen ikääntymisen perimmäisistä syyllisistä.(21)

Ikääntyneillä hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että hematopoieettisten kantasolujen (HSC:t) solusyklin aktiivisuus vähenee kokonaisuudessaan, ja tämä korreloi DNA-vaurioiden kertymisen sekä solusykliä estävien proteiinien yli-ilmentymisen kanssa (esim. p16INK4a). Myös telomeerien lyheneminen on merkittävä syy kantasolujen toimintakyvyn heikkenemiseen ikääntymisen aikana.(22-24)

9. Muuttunut solujen välinen viestintä

Solujen ikääntyminen tapahtuu myös solujen välisen viestinnän tasolla. Se käsittää neurohormonaalisen signaloinnin, tulehdusreaktioiden voimistumisen, patogeenien ja pahanlaatuisuutta ennakoivien solujen immuunivalvonnan sekä muutokset solunulkoisessa ympäristössä.

Tulehduksen aiheuttamaa ikääntymistä kutsutaan inflammagingiksi. Se voi johtua useista syistä, kuten proinflammatorisen kudosvaurion kertymisestä, toimintahäiriöisen immuunijärjestelmän kyvyttömyydestä poistaa patogeeneja ja toimintahäiriöisiä isäntäsoluja tehokkaasti tai puutteellisesta autofagiavasteesta.(25)

Yhdessä kudoksessa tapahtuvat ikääntymismuutokset voivat johtaa viereisen kudoksen ikääntymiselle tyypilliseen heikkenemiseen. Senesenssisolut voivat indusoida senesenssiä viereisissä soluissaan rako-liitosten välityksellä tapahtuvan solujen välisen kontaktin ja reaktiivisia happilajeja sisältävien prosessien kautta. Tätä ilmiötä kutsutaan myös senescent cell bystander effect.(26)

Solunulkoisen matriksin jäykistyminen: mahdollinen uusi tunnusmerkki?

Vuonna 2021 tutkijat Alexander Fedintsev ja Alexey Moskalev julkaisivat artikkelin, jossa tarkasteltiin solunulkoisen matriksin (ECM) jäykistymistä ja sellaisten pitkäikäisten molekyylien kuin kollageenin ja elastiinin välille muodostuvien ristisidosten kertymistä. He esittävät, että ei-entsymaattiset kemialliset reaktiot, kuten glykatio, karbamylaatio ja karbonylaatio, aiheuttavat ECM:n jäykistymistä. Tämä voisi olla jopa useiden ikääntymisen hyväksyttyjen tunnusmerkkien, kuten solujen senesenssin, ylävirran syy.

Nämä muutokset johtavat adduktien ja ristisidosten muodostumiseen, mikä puolestaan aiheuttaa tulehdusta, fibroosia, kudoksen vuorokausikellon häiriintymistä, kantasolujen ikääntymistä, jne. On aiemmin osoitettu, että kehittyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t) ovat patogeenisesti merkittäviä eri kudoksissa ja elimistön eri reiteissä. Organismeilla, joilla on poikkeuksellisen pitkä elinikä, kuten grönlanninvalailla, AGE-kertymän nopeus on poikkeuksellisen alhainen.(27)

Laajentuminen 9:stä 12:een ikääntymisen tunnusmerkkiin

Laajentuminen 9:stä 12:een ikääntymisen tunnusmerkkiin viittaa vuonna 2023 julkaistuun päivitykseen ikääntymisen tunnusmerkkien kehykseen, joka julkaistiin Cell-lehdessä ja jossa López-Otín ja kollegat lisäsivät 3 uutta tunnusmerkkiä: dysbioosin, kroonisen tulehduksen ja estyneen makroautofagian.(28)

Vuoden 2023 tutkimus, "Hallmarks of aging: expanding universe," esittää nämä lisäykset olemassa olevan mallin laajennuksena, jolloin kehys siirtyi 9 tunnusmerkistä 12 tunnusmerkkiin. Tässä yhteydessä dysbioosi, krooninen tulehdus ja estynyt makroautofagia tunnistetaan uusiksi lisätyiksi tunnusmerkeiksi päivitettyyn kehykseen.(28) Lähteeksi viitatut julkaisutiedot ovat López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Kuva: Ikääntymisen tunnusmerkit.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Dysbioosi

Dysbioosi on suolistomikrobiston epätasapaino, joka johtaa krooniseen tulehdukseen ja muihin haitallisiin terveysvaikutuksiin. Ikääntyessämme suolistomikrobistomme yksilöllisyys lisääntyy, ilmiö, joka liittyy tunnettuihin mikrobimetaboliitteihin, jotka osallistuvat immuunisäätelyyn, tulehdukseen ja ikääntymiseen.

Myöhempinä vuosina terveillä yksilöillä on taipumus ylläpitää kehityskulkua kohti selvästi erilaista mikrobikoostumusta, kun taas huonommassa terveydentilassa olevilla tätä muutosta esiintyy vähemmän tai ei lainkaan. Tämä korostaa suolistomikrobiston keskeistä roolia ikääntymisprosessissa ja viittaa siihen, että mikrobiston muokkaaminen voi olla lupaavaa terveyden ylläpitämisessä ja ikään liittyvien sairauksien ehkäisyssä.(29)

11. Krooninen tulehdus

Krooninen eli hiljainen tulehdus on toinen äskettäin lisätty ikääntymisen tunnusmerkki. Krooninen tulehdus syntyy, kun immuunijärjestelmä on jatkuvasti aktivoitunut, mikä johtaa kudosvaurioon ja toimintahäiriöön. Ikääntyessä tulehdusta edistävien sytokiinien ja veren biomarkkereiden, kuten CRP:n, pitoisuudet yleensä kohoavat. Tämä viittaa matala-asteisen tulehduksen esiintymiseen, mikä on ikääntymisprosessin tunnusmerkki. Huomionarvoista on, että kohonneet IL-6-pitoisuudet verenkierrossa toimivat ennustavana biomarkkerina kaikista syistä johtuvalle kuolleisuudelle ikääntyvissä ihmisväestöissä.(30)

Tämä korostaa tulehduksen seurannan merkitystä keskeisenä ikääntymiseen ja siihen liittyviin sairauksiin vaikuttavana tekijänä. Krooninen tulehdus myötävaikuttaa moniin ikään liittyviin sairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin tauti, syöpä ja sydän- ja verisuonisairaudet.

12. Estynyt makroautofagia

Estynyt makroautofagia eli yksinkertaisesti autofagia on kolmas äskettäin lisätty ikääntymisen tunnusmerkki. Makroautofagia on soluprosessi, joka poistaa vaurioituneita tai toimintahäiriöisiä soluelimiä ja proteiineja. Kun makroautofagia on estynyt, nämä vaurioituneet rakenteet kertyvät soluihin, mikä johtaa solujen toimintahäiriöön ja sairastumiseen.

Autofagia edistää proteostaasia ja vaikuttaa ei-proteiinisiin makromolekyyleihin (esim. sytosolinen DNA, lipidit, glykogeeni) sekä soluelimiin, kuten mitokondrioihin (joita kohdentaa mitofagia), lysosomeihin (lysofagia), endoplasmaattiseen retikulumiin (retikulofagia), peroksisomeihin (pexofagia) ja tunkeutuviin taudinaiheuttajiin (ksenofagia). Yksi merkittävimmistä syistä soluelinten vaihdunnan vähenemiseen on autofagian heikkeneminen iän myötä.(31)

Tunnusmerkkien yhdistäminen

Tuoreessa tutkimuksessaan López-Otín et al. esittävät, että nämä kaksitoista ikääntymisen perustunnusmerkkiä ovat toiminnallisesti toisiinsa liittyviä. Nämä tunnusmerkit osoittavat keskeisiä ikääntymisprosessia ohjaavia tekijöitä, ja ne ovat kytköksissä kahdeksaan keskeiseen hyvinvoinnin ominaisuuteen. Jälkimmäinen viittaa organisatoristen piirteiden kirjoon, kuten spatiaaliseen osastointiin, homeostaasin ylläpitämiseen pitkällä aikavälillä ja vasteisiin häiriöihin.

Lisäksi ikääntymisen tunnusmerkit liittyvät kahdeksaan ehdotettuun eliöorganisaation tasoon. Edellä mainitut tekijät muodostavat yhdessä monimutkaisen, moniulotteisen vuorovaikutusten avaruuden, joka selittää joitakin ikääntymisprosessin keskeisiä piirteitä. Ymmärtämällä nämä kytkökset ja vuorovaikutukset tutkijat voivat löytää uusia näkökulmia ikääntymisen mekanismiin, mikä voi johtaa tehokkaampien strategioiden kehittämiseen terveen ikääntymisen edistämiseksi ja iäkkäiden elämänlaadun parantamiseksi.

Kuva: Tunnusmerkkien yhdistäminen.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Lisää mukaan: 3 uusinta ikääntymisen tunnusmerkkiä

Ikääntymisen ja pitkäikäisyyden tutkimuksen edetessä voi toisinaan olla vaikea pysyä mukana kaikessa tuoreessa tutkimuksessa, erityisesti tällä kehittyvällä tutkimusalalla. Siitä huolimatta on olemassa kolme uutta ehdotusta lisättäväksi aiemmin esiteltyihin 12 ikääntymisen tunnusmerkkiin:

13. Muuttuneet mekaaniset ominaisuudet

Mekanobiologia tutkii käsitettä, jonka mukaan ikääntyminen muuttaa kudosten mekaanisia ominaisuuksia. Se tarkastelee, miten mekaaniset voimat ja solujen sekä kudosten mekaanisten ominaisuuksien muutokset vaikuttavat sairauksiin ja ikääntymiseen. Mekanoterapeuttiset menetelmät, mukaan lukien itsehoidot, kuten venyttely ja liikkuvuusharjoitukset, voivat auttaa kudoksen korjaantumisessa.(32-33)

14. Solujen suureneminen

Solujen suurentuminen (soluhypertrofia) liittyy ikääntymiseen ja solujen senienssiin. Tutkimusten mukaan solujen vanhetessa ne yleensä suurenevat, ja tämä muutos voi vaikuttaa solujen toimintaan. Solut toimivat kuitenkin parhaiten, kun ne eivät ole suurentuneita. Ravinteikas ruokavalio vaikuttaa erittäin hyödylliseltä solujen suurentumisen tehokkaassa torjumisessa.(34-35)

15. Silmukoinnin häiriintyminen

RNA-silmukoinnin häiriintyminen, joka on yksi ikääntymisen tunnusmerkeistä, liittyy geneettisen koodin transkriptioon lähetti-RNA:ksi (mRNA) ennen sen kääntymistä proteiineiksi. Ikääntymisen myötä tämän silmukointiprosessin tarkkuus voi heikentyä, mikä johtaa erilaisiin ikään liittyviin sairauksiin, kuten syöpään ja tyypin 2 diabetekseen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Välimeren ruokavalio vaikuttaa myönteisesti silmukoinnin häiriintymiseen liittyviin ongelmiin.(36-38)

Johtopäätös

Nämä 15 tunnusmerkkiä tarjoavat viitekehyksen ikääntymisen monimutkaisten biologisten prosessien ymmärtämiseen. Ne ovat keskeisiä kehitettäessä luonnollisia ja lääketieteellisiä interventioita, joilla ikääntymisen etenemistä voidaan hidastaa ja mahdollisesti jopa kääntää joiltakin osin.

🔬 Näiden tunnusmerkkien keskinäisen yhteyden ymmärtäminen on olennaista, kun kehitetään kokonaisvaltaisia lähestymistapoja terveeseen ikääntymiseen. Tutkimuksen kehittyessä ymmärryksemme ikääntymisen mekanismeista syvenee, ja tämä voi johtaa läpimurtoihin, jotka pidentävät paitsi elinikää myös terveinä elettyä elinaikaa—sitä elämänjaksoa, joka vietetään hyvässä terveydessä.

Tieteelliset lähteet:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.