Lean mass hyper-responder -fenotyyppi: paradoksaalinen lipidivaste vähähiilihydraattisilla ruokavalioilla

Johdanto

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, viittaa lipidiprofiiliin, jota esiintyy joillakin hoikilla, aineenvaihdunnallisesti terveillä ihmisillä vähähiilihydraattisilla tai ketogeenisilla ruokavalioilla. LMHR:ään voi kuulua kohonnut LDL-kolesteroli, korkea HDL-kolesteroli ja hyvin matalat triglyseridit. LMHR haastaa tavanomaisen kardiovaskulaarisen riskinarvioinnin ja on herättänyt tieteellistä keskustelua.

The Lipid Energy Model viittaa siihen, että LMHR voi heijastaa adaptiivista aineenvaihdunnallista tilaa patologian sijaan. LMHR:ssä elimistö voi kuljettaa rasvapohjaista energiaa verenkierrossa tehokkaasti, kun hiilihydraattien saantia rajoitetaan. Lisäksi nykyinen tutkimus, jossa hyödynnetään kehittyneitä sepelvaltimoiden kuvantamistekniikoita, on tuottanut ristiriitaisia tulkintoja kardiovaskulaarisista vaikutuksista. Tämä epävarmuus vaikuttaa kliinikoihin ja potilaisiin.

Tässä analyysissä tarkastellaan LMHR:n taustalla olevaa tiedettä, käydään läpi nousevaa näyttöä ja hahmotellaan käytännön näkökohtia ihmisille, joilla ilmenee LMHR tai jotka tutkivat sitä.

Yleiskatsaus hiilihydraattirajoitteisiin ruokavalioihin (CRD)

Hiilihydraattirajoitteiset ruokavaliot (CRD), mukaan lukien laaja kirjo erittäin vähähiilihydraattisia ruokavalioita (VLCD) ja ketogeenisia ruokavalioita (KD), ovat herättäneet huomattavaa huomiota ja kasvattaneet suosiotaan. KD-ruokavaliot rajoittavat yleensä hiilihydraattien saannin alle 25–50 grammaan päivässä, mikä käynnistää aineenvaihdunnallisen tilan, jota kutsutaan ravitsemukselliseksi ketoosiksi (lue lisää ketoosista Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Näitä ruokavaliostrategioita käytetään erilaisiin terveystavoitteisiin, kuten painonhallintaan, tyypin 2 diabeteksen hoitotasapainon parantamiseen ja joidenkin kroonisten sairauksien, kuten epilepsian, hoitoon, jossa ketogeenisiä ruokavalioita on käytetty jo yli vuosisadan ajan.(2) Uusi tutkimus tarkastelee myös niiden mahdollisia terapeuttisia hyötyjä laajemmalle joukolle neurologisia ja mielenterveyden häiriöitä, kuten Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia ja mielialahäiriöitä.(3)

Mahdollisista hyödyistään huolimatta CRD-ruokavaliot liittyvät plasman lipidiprofiilien huomattavan vaihteleviin vaikutuksiin, erityisesti LDL-kolesteroliin (LDL-C).(4) Vaikka LDL-C tunnustetaan laajalti keskeiseksi ateroskleroottisen sydän- ja verisuonisairauden (ASCVD) riskitekijäksi, sen vaste hiilihydraattirajoitteiseen ruokavalioon on huomattavan heterogeeninen. Joissakin tutkimuksissa raportoidaan merkittäviä tai jopa äärimmäisiä LDL-C-tason nousuja CRD-ruokavalioon siirtymisen jälkeen. Toisaalta toisissa tutkimuksissa LDL-C-tasot eivät nouse kliinisesti merkittävästi tai ne jopa laskevat. Mielenkiintoista kyllä, uusimman CRD-ruokavalioita ja dyslipidemiaa koskevan meta-analyysin (2025) perusteella CRD-ruokavaliot parantavat merkittävästi lipidiprofiileja ja tukevat painonhallintaa dyslipidemiaa sairastavilla henkilöillä.(5)

Tämä havaittu heterogeenisuus näyttää liittyvän ruokavalion aloittavien henkilöiden lähtötilanteen ominaisuuksiin. Monissa tutkimuksissa, joissa LDL-C:n nousu on ollut vähäinen tai ei lainkaan merkittävä, osallistujilla on ollut ennestään sairauksia, kuten lihavuus, metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes. Näihin tiloihin liittyy usein epäsuotuisa aineenvaihdunnallinen profiili, jolle on ominaista insuliiniresistenssi, tyypillisesti matala High-Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C) ja korkeat triglyseridit (TG), mikä tunnetaan aterogeenisena dyslipidemiana.(6)

Esimerkiksi ei-satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita erittäin vähäkalorisella ruokavaliolla (VLCD), LDL-C nousi kahden vuoden aikana keskimäärin vain 11 mg/dL.(7) Samoin isokalorinen rasvan korvaaminen hiilihydraateilla lihavilla ja metabolista oireyhtymää sairastavilla osallistujilla ei nostanut LDL-C:tä, vaikka tyydyttyneen rasvan saanti lisääntyi.(8)

Selvänä vastakohtana tutkimuksissa, joissa on ollut mukana hoikkia, aineenvaihdunnallisesti terveitä henkilöitä, CRD-ruokavalion aloittaminen on liittynyt huomattaviin LDL-C:n nousuihin. Havainnointitutkimuksessa, jossa verrattiin keto-adaptoituneita ultrakestävyysjuoksijoita, jotka söivät tavallisesti vähähiilihydraattista ruokavaliota (10% energiasta) tai runsashiilihydraattista ruokavaliota (57% energiasta), vähähiilihydraattista ruokavaliota noudattaneessa ryhmässä LDL-C-tasot olivat merkitsevästi korkeammat (161 vs. 88 mg/dL).(9) Lisäksi crossover-ruokintatutkimuksessa hoikilla, terveillä nuorilla naisilla LDL-C nousi erittäin vähäkalorisella ruokavaliolla (VLCD) keskimäärin 70 mg/dL verrattuna tavanomaiseen ruokavalioon, ja kaikilla osallistujilla havaittiin nousua.(10) 

Vaikka osallistujamäärät näissä tutkimuksissa olivat melko pieniä, tämä malli viittaa siihen, että henkilöt, jotka ovat hoikkia ja aineenvaihdunnallisesti terveitä ennen CRD-ruokavalion aloittamista, voivat paradoksaalisesti olla alttiimpia merkittäville ruokavalion aiheuttamille LDL-kolesterolin nousuille. 

Tämän heterogeenisuuden alkuperän kuvaaminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan tunnistaa henkilöt, joilla voi olla riski merkittävään LDL-C:n nousuun hiilihydraattirajoitteisen ruokavalion aloittamisen yhteydessä.

Lean Mass Hyper-responder (LMHR) -fenotyypin esittely

Lean Mass Hyper-responder (LMHR) -fenotyyppi viittaa tiettyyn ja erityisen korostuneeseen lipidimuutosten malliin, joka on tunnistettu aiemmin esiteltyjen vaihtelevien vasteiden joukosta. Tämä fenotyyppi havaittiin aluksi anekdoottisesti CRD:n käyttäjien verkkoyhteisöissä, ja myöhemmin se esitettiin virallisesti sekä sitä tutkittiin akateemisessa tutkimuksessa. Sille on ominaista erittäin korkea LDL-C-pitoisuus, joka kehittyy CRD:n omaksumisen jälkeen ja esiintyy paradoksaalisesti yhdessä sellaisten lipidimarkkereiden kanssa, jotka tavallisesti yhdistetään suotuisaan sydän- ja verisuoniterveyteen: erittäin korkea HDL-C ja erittäin matalat triglyseriditasot.(11)

Keskeisen kysymyksen esiin nostaminen

Tämä ainutlaatuinen LMHR-lipidiprofiili muodostaa merkittävän kliinisen ja tieteellisen pulman. Kohonnutta LDL-C:tä pidetään laajasti ASCVD:n kehittymisen ja etenemisen ensisijaisena syynä. Tavanomaisissa kliinisissä hoitosuosituksissa hoitoa suositellaan usein silloin, kun LDL-C-tasot ylittävät tietyt kynnysarvot.(12)

Lääkärit mittaavat usein vain LDL-C-tasot säästääkseen klinikkansa kustannuksia. LMHR-fenotyyppiin liittyy kuitenkin LDL-C:n nousu, joka ilmenee tietyssä ruokavaliokontekstissa (CRD:n aiheuttamana), tyypillisesti laihoilla henkilöillä, ja siihen liittyy korkea HDL-C sekä matalat triglyseridit (TG:t) – tekijät, jotka yleensä yhdistetään pienempään ASCVD-riskiin. 

Tämä herättää keskeisen kysymyksen: Onko LMHR-fenotyypissä havaittuun huomattavan korkeaan LDL-C:hen liittyvä sydän- ja verisuoniriski sama kuin muissa yhteyksissä havaittuun kohonneeseen LDL-C:hen liittyvä riski, kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa tai aterogeenisessä dyslipidemiassa?

Tähän kysymykseen vastaaminen on olennaista asianmukaisen kliinisen ohjauksen tarjoamiseksi, erityisesti kun otetaan huomioon CRD-ruokavalioiden lisääntyvä käyttö erilaisista terveydellisistä syistä. LMHR-ilmiö edellyttää tarkempaa tarkastelua siitä, muokkaako se metabolinen konteksti, jossa LDL-C on koholla, siihen liittyvää riskiä.

Lean Mass Hyperresponder (LMHR) -fenotyypin määrittely

Tunnusomainen lipidikolmikko

LMHR-fenotyyppi määritellään virallisesti tietyllä lipidiarvojen kolmikolla, joka mitataan henkilön noudattaessa CRD- tai KD-ruokavaliota. Nämä kriteerit valittiin empiiristen havaintojen sekä kunkin yksittäisen raja-arvon harvinaisuuden perusteella yleisessä väestössä, kuten taulukossa 1 on esitetty.

Huom.: Nämä raja-arvot edustavat tasoja, jotka saavutetaan hiilihydraattirajoitteista ruokavaliota noudatettaessa.

Näiden kolmen lipidiarvon samanaikainen esiintyminen erottaa LMHR-fenotyypin. LDL-C-tasot ylittävät usein 200 mg/dL:n raja-arvon huomattavasti, ja joissakin tapauksissa ne voivat tietyillä henkilöillä nousta 500 mg/dL:ään tai sitä korkeammiksi.(13)

Keskeiset yhteydet

CRD-ruokavaliota noudattavia henkilöitä tarkasteleva tutkimus on paljastanut vahvoja yhteyksiä LMHR-lipidikolmikon ja tiettyjen fysiologisten ominaisuuksien välillä:(14-16)

1. Laihuus: Tutkimuksissa johdonmukainen havainto on käänteinen yhteys painoindeksin (BMI) ja CRD-ruokavaliolla koetun LDL-C-muutoksen suuruuden välillä. Laihemmilla henkilöillä LDL-C:n nousu on yleensä suurempaa. Tämän seurauksena ne, jotka täyttävät LMHR-kriteerit, ovat tyypillisesti merkittävästi matalamman BMI:n omaavia kuin CRD-ruokavaliota noudattavat henkilöt, jotka eivät täytä kriteereitä. Eräässä kyselyanalyysissä LMHR-vastaajien keskimääräinen BMI oli 22.0 kg/m², kun ei-LMHR-vastaajilla se oli 24.6 kg/m². Vaikka termi "Lean Mass" on osa nimeä tämän vahvan empiirisen yhteyden vuoksi, on tärkeää huomata, että muodollinen määritelmä perustuu yksinomaan lipidikolmikkoon eikä tiettyyn BMI-raja-arvoon.
2. Metabolinen terveys: LMHR-fenotyyppi liittyy vahvasti hyvää metabolista terveyttä ennen CRD-ruokavalion aloittamista kuvaaviin markkereihin. Erityisesti matala triglyseridien ja HDL-C:n lähtötason suhde (TG/HDL-C), jota pidetään insuliiniherkkyyden ja suotuisan metabolisen tilan markkerina, ennustaa suurempaa LDL-C:n nousua hiilihydraattien rajoittamisen jälkeen. Henkilöillä, joille kehittyy LMHR-profiili, on yleensä matalammat triglyseriditasot (TG) ja korkeammat HDL-C-tasot jo ennen ruokavalion aloittamista verrattuna niihin, joille profiilia ei kehity. CRD-ruokavaliolla ollessaan LMHR-henkilöt säilyttävät tämän suotuisan metabolisen profiilin, ja heidän TG/HDL-C-suhteensa pysyy hyvin matalana (esim. yhden tutkimuskohortin keskiarvo oli 0.5) samalla kun LDL-C-tasot ovat koholla.
3. Aiemmat LDL-C-tasot: Keskeinen havainto on, että henkilöillä, joille kehittyy LMHR-fenotyyppi, LDL-C ei yleensä ole koholla ennen CRD-ruokavalion omaksumista. Heidän ruokavaliota edeltävät LDL-C-tasonsa ovat tyypillisesti tavanomaiset ja samankaltaiset kuin niillä CRD-ruokavaliota noudattavilla henkilöillä, joilla ei ilmene LMHR-vastetta. Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa havaittiin, että aiemmat keskimääräiset LDL-C-tasot olivat lähes identtiset LMHR-ryhmässä (148 mg/dL) ja ei-LMHR-ryhmässä (145 mg/dL). Tämä viittaa vahvasti siihen, että LMHR:lle ominainen äärimmäinen hyperkolesterolemia on alttiilla henkilöillä hankittu, ruokavalion aiheuttama ilmiö eikä ennestään olemassa oleva tila. Tämä toiminnallinen, ruokavaliosta riippuvainen luonne erottaa sen keskeisesti geneettisistä tiloista, kuten familiaalisesta hyperkolesterolemiasta.

LMHR:n erottaminen aterogeenisestä dyslipidemiasta ja familiaalisesta hyperkolesterolemiasta (FH)

LMHR:n ainutlaatuisen taustan ymmärtäminen edellyttää sen erottamista muista tiloista, joille on ominaista poikkeava lipidiprofiili, erityisesti metaboliseen oireyhtymään liittyvä aterogeeninen dyslipidemia sekä geneettinen häiriö familiaalinen hyperkolesterolemia (FH).

Aterogeeninen dyslipidemia

Tämä tavallinen lipidipoikkeama, jota nähdään usein lihavuuden, insuliiniresistenssin, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen yhteydessä, ilmenee tyypillisesti korkeina triglyseridipitoisuuksina (esim. >150 mg/dL), matalana HDL-C:nä (esim. <40 mg/dL miehillä, <50 mg/dL naisilla) ja usein pienen, tiheän LDL:n (sdLDL) partikkelien hallitsevana osuutena. LDL-C-pitoisuudet aterogeenisessä dyslipidemiassa voivat olla normaalit tai vain lievästi koholla. LMHR-profiili on käytännössä tämän kaavan käänteinen, ja sille ovat ominaisia matalat triglyseridit (TG:t) ja korkea HDL-kolesteroli (HDL-C) sekä selvästi suurentunut LDL-kolesteroli (LDL-C). Tämä perimmäinen ero mukana olevissa lipidimerkkiarvoissa (HDL-C, TG) viittaa mahdollisesti erilaiseen taustalla olevaan patofysiologiaan ja mahdollisesti myös erilaisiin siihen liittyviin riskeihin.(17-18)

Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH): FH on perinnöllinen geneettinen häiriö, jonka aiheuttavat useimmiten LDL-reseptorireittiin vaikuttavat mutaatiot, mikä heikentää LDL-partikkelien poistumista verestä. Seurauksena on elinikäinen altistuminen erittäin korkeille LDL-C-pitoisuuksille, jotka usein ylittävät 190 mg/dL ja voivat joskus nousta yli 400-600 mg/dL, erityisesti homotsygoottisissa muodoissa. Tämä krooninen altistus nopeuttaa ateroskleroosia merkittävästi ja johtaa huomattavasti suurentuneeseen ennenaikaisen ASCVD:n riskiin, ja joskus se ilmenee jo lapsuudessa. Vaikka LMHR:n LDL-C-pitoisuudet voivat osittain olla samoja kuin FH:ssa, useita keskeisiä eroja on olemassa:(19-20)

• Etiologia: LMHR on ruokavalion aiheuttama, tarkemmin sanottuna CRD-ruokavalion seurauksena alttiilla yksilöillä, kun taas FH on geneettinen.
• Palautuvuus: LMHR-fenotyyppi, jolle on ominaista korkea LDL-C, on tyypillisesti palautuva, kun ravinnon hiilihydraatit otetaan uudelleen käyttöön. FH edellyttää elinikäistä hoitoa, yleensä myös lääkehoitoa, eikä pelkkä ruokavalio normalisoi LDL-C-pitoisuuksia.
• Mukana olevat lipidit: LMHR määritellään kolmen tekijän kokonaisuudella, johon kuuluvat korkea HDL-C ja matalat TG:t. FH:ssa HDL-C ja TG:t ovat usein viitealueella, vaikka vaihtelua esiintyy.
• Genetiikka: Henkilöillä, joilla on LMHR-fenotyyppi ja joille on tehty geenitestaus, ei ole yleensä todettu mutaatioita, jotka tyypillisesti liittyvät familiaaliseen hyperkolesterolemiaan (FH).
• Kliininen konteksti: On esitetty huolia siitä, että LMHR-potilaat voidaan virheellisesti diagnosoida FH:ksi tai päinvastoin, mikä korostaa näiden tilojen erottamisen merkitystä asianmukaisen hoidon ja riskinarvion kannalta.

Taulukko 2 antaa vertailevan yleiskatsauksen näistä lipidiprofiileista (katso alla).

Huomautus: Suoraa tietoa LDL-partikkelien kokojakaumasta, erityisesti LMHR-kohorteissa hyvin karakterisoidusti määritellystä, on käytettävissä olevissa lähteissä niukasti, ja näyttö on osin ristiriitaista.

Taustalla olevien mekanismien tarkastelu: Lipidien energiamalli (LEM)

LEM:n yksityiskohtainen selitys

Lipidien energiamallia (LEM) on ehdotettu selittämään LMHR-fenotyypissä havaitut paradoksaaliset lipidimuutokset. Tämä malli tarjoaa fysiologisen viitekehyksen, jonka mukaan LMHR-profiili ei johdu patologiasta, vaan sopeutumisesta muuttuneeseen energiametaboliaan tietyissä olosuhteissa.

LEM:n perusajatus on, että hoikat (vähän kehon rasvaa omaavat) ja insuliiniherkät yksilöt, jotka noudattavat CRD-ruokavaliota niin tiukasti, että maksan glykogeenivarastot tyhjenevät merkittävästi, pakottavat aineenvaihdunnan siirtymään voimakkaasti kohti rasvan käyttöä ensisijaisena energianlähteenä.(21)

Kuva: Lipidien energiamalli.

Lähde: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Rasvakudos vapauttaa verenkiertoon lisääntyneitä määriä esteröimättömiä rasvahappoja (NEFA). Maksa ottaa nämä NEFA:t vastaan ja esteröi ne uudelleen triglyserideiksi sen sijaan, että varastoisi niitä, kuten voi tapahtua energian ylijäämätiloissa tai insuliiniresistenssissä, kuten ei-alkoholiperäisessä rasvamaksataudissa. Nämä triglyseridit pakataan sitten erittäin pienitiheyksisiin lipoproteiineihin (VLDL) ja viedään maksasta verenkiertoon.

LEM:n mukaan tämä VLDL-vienti toimii keskeisenä mekanismina energian kuljettamisessa triglyseridien muodossa maksasta ääreiskudoksiin, kuten luustolihakseen, sydänlihakseen tai rasvakudokseen, varastointi- ja vapautumiskiertoihin silloin, kun hiilihydraattien saatavuus on vähäinen.

Verenkierrossa nämä triglyseridirikkaat VLDL-partikkelit kohtaavat lipoproteiinilipaasi-entsyymin (LPL), joka sijaitsee ääreiskudosten kapillaarien endoteelissa. LEM:n mukaan LMHR-kontekstissa LPL:n aktiivisuus on voimakasta, mikä johtaa triglyseridien tehokkaaseen hydrolyysiin VLDL-partikkeleissa. Tämä prosessi vapauttaa rasvahappoja ympäröivien kudosten otettaviksi ja hyödynnettäviksi, jolloin niiden energiantarve täyttyy.

Triglyseridien tehokas poistuminen VLDL:stä muuntaa nämä partikkelit ensin välikokoisiksi lipoproteiineiksi (IDL) ja myöhemmin pienitiheyksisiksi lipoproteiineiksi (LDL). LEM esittää, että VLDL:n tuotannon, kierron ja lipolyysin korkea nopeus johtaa LDL-partikkelien lisääntyneeseen määrään verenkierrossa, mikä puolestaan aiheuttaa LMHR:lle tyypilliset korkeat mitatut LDL-C-tasot.

Samanaikaisesti VLDL:n lipolyysin aikana pintaosat (fosfolipidit, vapaa kolesteroli, osa apolipoproteiineista) muuttuvat tarpeettomiksi ja siirtyvät vastaanottajapartikkeleihin, joissa keskeisesti mukana on apolipoproteiini A-I (ApoA-I). Tämä johtaa HDL-partikkelien muodostumiseen ja kypsymiseen, mikä selittää LMHR:ssa havaitut kohonneet HDL-C-tasot.(22)

Lopuksi, triglyseridien tehokas otto ääreiskudoksiin LPL:n välityksellä johtaa siihen, että verenkierrossa jäljelle jää vain matalia triglyseriditasoja.

Kuva: Korkea HDL on sekä seuraus että syy tehokkaalle lipoproteiinilipaasin välittämälle triglyseridirikkaiden lipoproteiinien aineenvaihdunnalle, ja päinvastoin. 

Lähde: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Siksi LEM tarjoaa yhtenäisen mekanistisen hypoteesin, joka selittää koko LMHR:n lipidikolmikon (korkea LDL-C, korkea HDL-C, matala TG) seurauksena lisääntyneestä virtauksesta VLDL:n energiansiirtoreitin kautta, jota ohjaavat hiilihydraattirajoituksen aineenvaihdunnalliset vaatimukset hoikilla, insuliiniherkillä yksilöillä. 

Tämä näkökulma kehystää korkean LDL-C:n uudelleen ei heikentyneen poistuman seurauksena (kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa eli FH:ssa) vaan merkkinä suuren läpivirtauksen fysiologisesta energianjakelujärjestelmästä.

Tukeva näyttö

Hiilihydraattien uudelleenlisäys

LEM:n keskeinen ennuste on, että hiilihydraattien palauttaminen ruokavalioon kääntäisi LMHR-fenotyypin. Maksan glykogeenivarastojen täydentyminen vähentäisi laajamittaisen VLDL-välitteisen rasvankuljetuksen tarvetta elimistön energiaksi, mikä puolestaan vähentäisi VLDL:n tuotantoa ja laskisi LDL-partikkelien määrää sekä LDL-C-tasoja. Tätä ennustetta tukevat tapaussarjat ja kokeelliset asetelmat. Kohtalaisen hiilihydraattimäärän uudelleenlisäyksen on osoitettu aiheuttavan selviä LDL-C:n laskuja henkilöillä, joilla on LMHR-profiili.(23)

Norwitzin, N. (2024) "Oreo Cookie Experiment" on vaikuttava osoitus, jossa yksi LMHR-henkilö vakaalla ketogeenisellä ruokavaliolla lisäsi ruokavalioonsa 12 Oreo-keksiä, jotka tarjosivat noin 100 g hiilihydraatteja päivässä, 16 päivän ajan. Hänen LDL-C-tasonsa romahti lähtötason 384 mg/dL:stä arvoon 111 mg/dL (71 %:n lasku), mikä toi sen normaalialueelle. Se, että tämä dramaattinen vaikutus syntyi käyttämällä prosessoitua ruokaa, joka sisältää runsaasti yksinkertaisia hiilihydraatteja ja jota pidetään usein epäterveellisenä, korostaa LEM:n näkemystä hiilihydraattien saatavuudesta ensisijaisena säätelijänä, ei niinkään hiilihydraattien laadusta tai lähteestä. Tämä viittaa siihen, että pelkkä hiilihydraattien riittävyyden signaloiminen maksalle riittää säätelemään alaspäin VLDL:n vientireittiä, joka on vastuussa korkeasta LDL-C:stä.(24)

Käänteinen BMI-yhteys

Käänteinen BMI-yhteys viittaa johdonmukaiseen havaintoon, että laihuus eli matalampi BMI liittyy suurempiin LDL-C:n nousuihin CRD-ruokavalioilla. LEM on hyvin linjassa tässä havainnossa kuvatun käänteisen BMI-yhteyden kanssa. LEM-malli esittää, että henkilöt, joilla on pienemmät kehon rasvavarastot, saattavat turvautua enemmän VLDL-välitteiseen energian kuljetusjärjestelmään, kun hiilihydraatteja rajoitetaan. LEM-malli huomauttaa myös, että henkilöillä, joilla on matalampi BMI, glykogeenivarastot voivat ehtyä helpommin. Hiilihydraattien rajoittamisen aikana pienemmät kehon rasvavarastot ja mahdollisesti ehtyneet glykogeenivarastot voivat lisätä riippuvuutta VLDL-välitteisestä energian kuljetuksesta. Lisäksi suurempi riippuvuus VLDL-välitteisestä energian kuljetuksesta merkitsee suurempaa VLDL-fluxia. Lisääntynyt VLDL-flux liittyy siten korkeampiin LDL-C-tasoihin kuin LDL-C-tasot, joita nähdään henkilöillä, joilla on suuremmat kehon rasvavarastot.(25)

Rasvan merkitys ruokavaliossa

Tätä tukee yksityiskohtainen tapausselostus LMHR-henkilöstä (tunnistettu kirjaimella LM), jolla kehittyi erittäin korkea LDL-C-taso (huipussaan 545 mg/dL) ketogeenisellä ruokavaliolla, joka oli suunniteltu sisältämään vähän tyydyttynyttä rasvaa ja runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja. Ajanjaksoina, jolloin hänen LDL-C:nsä oli korkeimmillaan, hänen ruokavalionsa rasvaprofiilin raportoitiin olevan yli 80-prosenttisesti tyydyttymätön. Lisäksi hänen pitkittäisaineistonsa viittasi siihen, että LDL-C-tason muutokset liittyivät läheisemmin ja käänteisesti hänen painonsa ja BMI:nsä muutoksiin kuin tyydyttyneen rasvan saannin vaihteluihin. 6-10 lbs:n painonnousu liittyi yli 100 mg/dL:n laskuun LDL-C:ssä.(26)

Tämä havainto on linjassa LEM:n ennusteen kanssa, jonka mukaan suurempi kehon rasvamassa voi vähentää riippuvuutta VLDL-kuljetuksesta ja siten laskea LDL-C:tä, ja se viittaa siihen, että tällä henkilöllä kehon koostumuksen muutokset olivat merkittävämpi tekijä kuin tyydyttyneen rasvan saanti. Meta-analyysissä havaittiin myös, että matala BMI (<25 kg/m²) ennusti CRD-ruokavalioilla LDL-C:n nousua paljon voimakkaammin kuin runsas tyydyttyneen rasvan saanti.(27)

Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että ruokavalion rasvakoostumus olisi täysin merkityksetön. Kuten mainittiin, hiilihydraattien rajoittamisen aikana kompensoivina kaloreina nautittujen rasvan ja proteiinin tyyppi ja määrä voivat vaikuttaa lipidiprofiileihin, erityisesti triglyseriditasoihin. Vaikka LMHR-ilmiön ydin, korkea LDL-C, jota VLDL-flux ajaa, saattaa LEM:n mukaan määräytyä ensisijaisesti hiilihydraattien saatavuuden ja laihuuden perusteella, tietyt ruokavaliovalinnat rasvan lähteiden suhteen voivat silti muokata kokonaislipidiprofiilin eri osa-alueita.

Kardiovaskulaarisen riskin pulma LMHR:ssä

Kardiovaskulaarisen riskin pulma LMHR:ssä viittaa siihen, painavatko LDL-C:stä ja ApoB:stä tulevat "epäterveelliset" signaalit enemmän kuin HDL-C:stä, TG-arvoista ja yleisestä metabolisesta tilasta tulevat "terveelliset" signaalit, vai voisiko tämä suotuisa metabolinen konteksti lieventää riskiä, joka tavallisesti liittyy näin korkeisiin LDL-tasoihin.

Näkökulmia LDL-partikkeleiden ominaisuuksista

LDL-partikkeleiden mahdolliseen aterogeenisyyteen vaikuttavat niiden pitoisuuden (LDL-C) ja määrän (ApoB, LDL-P) lisäksi myös niiden fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, erityisesti koko ja tiheys.

Yleiset käsitteet

Kierrättävien LDL-partikkeleiden joukko on heterogeeninen. Pienet, tiheät LDL-partikkelit (sdLDL) katsotaan yleisesti aterogeenisemmiksi partikkelia kohden kuin suuremmat, kelluvammat LDL-partikkelit. 

Useat tekijät lisäävät tätä aterogeenisyyttä:(28)

• sdLDL-partikkelit voivat läpäistä valtimon intiman eli sisäseinämän helpommin
• Niiden viipymäaika verenkierrossa on pidempi, koska niiden affiniteetti LDL-reseptoriin on heikompi
• Ja ne ovat alttiimpia oksidatiivisille muutoksille

Nämä muutokset lisäävät niiden ottoa valtimon seinämän makrofageihin, mikä edistää vaahtosolujen muodostumista ja plakin kehittymistä. sdLDL-partikkeleiden vallitsevuus, jota kutsutaan usein LDL Pattern B:ksi, on aterogeenisen dyslipidemian keskeinen piirre, ja siihen liittyy tyypillisesti korkeat triglyseridit, matala HDL-C ja usein insuliiniresistenssi. Vastaavasti suuremmat, kelluvammat LDL-partikkelit (Pattern A) katsotaan vähemmän aterogeenisiksi.(29)

Apolipoproteiini B (ApoB) antaa suoran mittarin aterogeenisten lipoproteiinipartikkelien kokonaismäärästä (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), koska jokainen partikkeleista sisältää täsmälleen yhden ApoB-molekyylin. Monet asiantuntijat pitävät ApoB:tä tai LDL-partikkeleiden määrää (LDL-P) parempina ASCVD-riskin ennustajina kuin LDL-C:tä, erityisesti tilanteissa, joissa LDL-C ja partikkelien määrä voivat olla ristiriidassa, kuten henkilöillä, joilla on korkeat triglyseridit tai hyvin matalat LDL-C-tasot.(30)

LMHR-konteksti

Koska LMHR-fenotyypille on ominaista matalat triglyseridit ja korkea HDL-C (aterogeenisen dyslipidemian vastakohta), voisi intuitiivisesti olettaa, että LMHR-yksilöiden kohonneet LDL-partikkelit ovat pääasiassa suurempia, kelluvia (Pattern A) tyyppejä, mikä saattaisi tehdä niistä vähemmän aterogeenisiä. Kuitenkin suorat ja kattavat tiedot LDL-alaluokista sekä partikkelien koosta ja tiheydestä, nimenomaan hyvin määritellyissä LMHR-kohorteissa, ovat niukat esitetyssä tutkimusaineistossa.

Yksi keskeinen kommentaari viittasi satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen nuorilla, hoikkilla naisilla (väestö, jolla CRD-ruokavalioissa on taipumusta selvään LDL-C:n nousuun), jossa havaittiin, että CRD johti haitalliseen lipidiprofiiliin, mukaan lukien ApoB:n ja erityisesti pienten, tiheiden LDL-partikkelien lisääntyminen, mikä kyseenalaistaa oletuksen siitä, että LDL-partikkelit tässä yhteydessä ovat välttämättä harmittomia.(31-32) 

Lisäksi KETO-CTA-tutkimuksessa raportoitiin LMHR/near-LMHR-kohortissa korkea keskimääräinen lähtötason ApoB-arvo, 185 mg/dL, mikä vahvistaa useiden ApoB:ta sisältävien partikkelien läsnäolon niiden kokojakaumasta riippumatta.(33)

Siksi, vaikka matalien TG-arvojen ja korkean HDL:n aineenvaihdunnallinen ympäristö saattaisi suosia suurempaa LDL:ää, konkreettinen näyttö siitä, että LMHR:ssä LDL-partikkeliprofiili olisi pääosin harmiton, puuttuu, ja jotkin tiedot viittaavat päinvastaiseen. Korkeat ApoB-arvot viittaavat suureen aterogeenisten partikkelien määrään.

Näyttö kuvantamistutkimuksista

Kuvantamistutkimuksiin perustuva näyttö sisältää raportteja 80 henkilöstä KETO Trial -tutkimuksessa ja 100 henkilöstä KETOCTA Trial -tutkimuksessa. Näiden raporttien kuvantamislöydökset eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa plakin määrässä KETO Trial -tutkimuksessa, ja KETOCTA:n johtopäätöksen mukaan lähtötason ApoB/LDL-C-arvot tai niiden muutokset eivät olleet yhteydessä plakin etenemiseen 1 vuoden aikana.

• Alkuperäiset tapausraportit: Esimerkiksi yhdellä LMHR-yksilöllä LDL-C:n huippuarvo oli 545 mg/dL vähän tyydyttynyttä rasvaa sisältävällä ketogeenisellä ruokavaliolla. Tietokonetomografinen angiogrammi ei osoittanut havaittavaa sepelvaltimon plakkia 2 vuoden jälkeen.(34)

• KETO Trial: KETO Trial vertasi 80 LMHR/near-LMHR-yksilöä, joiden keskimääräinen LDL-C oli 272 mg/dL, ja 80 verrokkia, joiden keskimääräinen LDL-C oli 123 mg/dL. KETO Trial ei löytänyt tilastollisesti merkitsevää eroa sepelvaltimon plakkitaakassa lähes 5 vuoden korkeamman LDL-C-altistuksen jälkeen.(35) Katso kuva alla.

• KETOCTA Trial: KETOCTA Trial seurasi 100 LMHR/near-LMHR-yksilöä 1 vuoden ajan. Julkaistun johtopäätöksen mukaan lähtötason ApoB/LDL-C-arvot tai niiden muutokset eivät olleet yhteydessä sepelvaltimon plakin etenemiseen.(36) KETOCTA Trial ei testannut kausaalisuutta. KETOCTA Trial arvioi, ennustivatko jo valmiiksi korkeat LDL-C- ja ApoB-arvot enemmän plakkia yhden lisävuoden aikana.

LMHR-teorian kritiikki: keskeisiä kohtia Gene Foodista (mygenefood.com)

Mutta kuten kaikkien uusien teorioiden kohdalla, erityisesti näin kuumasta ja ristiriitaisesta aiheesta, tulee olemaan kritiikkiä ja toivottavasti lisää objektiivista keskustelua.(37)

Alla on lyhyt yhteenveto kritiikistä:

Gene Foodin kritiikki Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) -teoriaa kohtaan paljastaa, kuinka Dave Feldmanin Lipid Energy Model ei pysty selittämään, miksi hoikat yksilöt kehittävät erittäin korkean LDL-kolesterolin vähähiilihydraattisilla ruokavalioilla. Paljastavinta on Feldmanin tiimin toteuttama KETOCTA-tutkimus, joka osoitti tahattomasti huolestuttavaa plakin etenemistä (18.8 mm³:n lisäys pehmeässä plakissa) ja uuden plakin kehittymistä 9 %:lla osallistujista vain vuoden aikana, mikä on 3-5 kertaa enemmän kuin korkean riskin väestöissä. Kritiikissä korostetaan, että malli rikkoo kolesterolin homeostaasin ja massatasapainon perusperiaatteita ja sivuuttaa todennäköisempiä selityksiä, kuten imeytymiseen vaikuttavat geneettiset variantit (ABCG5/8), synteesiin vaikuttavat variantit (APOE) tai puhdistumiseen vaikuttavat variantit (LDLR). Ironista kyllä, Feldmanin oma kannanotto tunnustaa LDL:n syy-yhteyden sydänsairauksiin, joten hänen vihjauksensa siitä, että LMHR-yksilöt saattaisivat olla poikkeuksia, on erityisen vaarallinen, kun perinteinen lipiditiede ja nyt myös hänen tutkimusaineistonsa osoittavat näiden henkilöiden kohtaavan merkittävän sydän- ja verisuoniriskin.

Kliiniset näkökohdat ja tutkimuksen etulinja

LMHR-fenotyyppiä ilmentävät henkilöt ylittävät usein LDL-C-kynnyksiä, kuten 190 mg/dL.

Keskeiset sydän- ja verisuonitautien ehkäisyn suositukset, mukaan lukien ne, joihin epäsuorasti viitataan ESC:n ja EAS:n osalta, eivät tällä hetkellä anna erityisiä suosituksia LMHR:n hoitoon.

Näissä suosituksissa painotetaan yleensä LDL-C:n laskemista ASCVD:n ehkäisemiseksi. Niissä suositellaan usein lääkehoitoa, tavallisesti statiineja, kun LDL-C ylittää kynnyksiä, kuten 190 mg/dL, erityisesti primaariprevention tilanteissa.

LMHR-fenotyyppiä edustavat ihmiset ylittävät usein nämä LDL-C-kynnykset. Vakiintuneiden suositusten mukaan tämä on ryhmä, jossa lääkitystä yleensä harkitaan.

Kuitenkin näiden yleisten suositusten soveltaminen LMHR-kontekstiin on edelleen erittäin epävarmaa ja siitä kiistellään yhä.

Korkea HDL-C, matalat triglyseridit, hyvä insuliiniherkkyys ja ruokavalion aiheuttama, palautuva korkean LDL-C:n luonne vaikeuttavat ohjeistusten suoraa soveltamista.

Nämä ohjeistukset on kehitetty pääasiassa väestöistä, joilla on erilainen taustalla oleva patofysiologia, kuten familiaalinen hyperkolesterolemia ja aterogeeninen dyslipidemia.

Huom. Joidenkin analyysien mukaan statiinihoito ei välttämättä ole perusteltua henkilöillä, jotka noudattavat vähähiilihydraattista ruokavaliota ja joilla LDL-C on koholla, jos heidän TG/HDL-suhteensa on matala.

Näiden analyysien mukaan LDL-C on tehoton CVD-riskin ennustaja tässä erityisessä kontekstissa. Tämä luo kliinisen dilemman potilaille ja terveydenhuollon ammattilaisille, jotka hoitavat LMHR-profiilia.(38)

Mahdolliset hoitostrategiat mekanistisen ymmärryksen perusteella

LMHR viittaa henkilöihin, joiden hoitoa koskevat lähestymistavat perustuvat tällä hetkellä kliiniseen harkintaan, jota tukevat mekanistinen ymmärrys ja saatavilla oleva näyttö. Koska lopullisia ohjeistuksia ei ole ja riskistä vallitsee edelleen epävarmuus, tässä ei kuvata yhtä ainoaa vakiintunutta hoitotapaa. Sen sijaan kliinistä harkintaa käytetään ohjaamaan LMHR-henkilöitä koskevia päätöksiä. Lisäksi tätä harkintaa informoivat mekanistinen ymmärrys ja saatavilla oleva näyttö. Tämä kuvastaa lopullisten ohjeistusten nykyistä puuttumista, ei vakiintunutta yksimielisyyttä riskistä tai hoidosta.

Mahdollisia strategioita ovat

Seuranta: Huolellinen kliininen käytäntö sisältää täydellisen lipidiprofiilin (LDL-C, HDL-C, triglyseridit, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) säännöllisen seurannan yhdessä muiden asiaankuuluvien kardiovaskulaaristen riskitekijöiden, kuten verenpaineen, glukoosiaineenvaihdunnan ja tulehdusmerkkiaineiden, kanssa.

Ruokavalion muokkaus -> hiilihydraattien palauttaminen ruokavalioon: LEM:n ja empiirisen näytön perusteella ruokavalion hiilihydraattimäärän lisääminen on tunnetuista keinoista suorin ja tehokkain tapa kumota LMHR-fenotyyppi ja alentaa LDL-C-tasoja. Tämä tarjoaa tehokkaan ei-farmakologisen keinon LDL-C:n alentamiseen, jos se katsotaan kliinisesti tarpeelliseksi tai jos potilas sitä toivoo. Tarvittava hiilihydraattien määrä ja tyyppi voivat vaihdella yksilöstä toiseen.(39)

Rasvan/proteiinin huomioiminen: LEM:n mukaan, vaikka se ei välttämättä ole LDL-C:n kohoamisen ensisijainen ajuri, ruokavalion sisältämän rasvan ja proteiinin tyypin ja määrän huolellinen arviointi voi olla olennaista, erityisesti jos triglyseriditasot ovat odottamattoman korkeat ja koko lipidiprofiilin hienosäätöä tavoitellaan.(40)

Painon säätely: BMI:n tai kehon painon ja LDL-C:n välinen käänteinen yhteys, joka havaittiin yhdessä LMHR:ää koskevassa tapaustutkimuksessa, viittaa siihen, että maltillinen painonnousu (eli vähemmän hoikaksi tuleminen) saattaa alentaa LDL-C-tasoja. Painonnousun tietoinen tavoittelu strategiana LDL-C:n alentamiseksi liittyy kuitenkin tuntemattomiin laajempiin terveysvaikutuksiin, eikä sitä voida nykyisen rajallisen näytön perusteella yleisesti suositella.(41)

Farmakologinen interventio: Lipidejä alentavien lääkkeiden, kuten statiinien, rooli ja nettohyöty LMHR-väestössä ovat tuntemattomia. Vaikka statiinit alentavat LDL-C:tä tehokkaasti mekanismeilla, jotka poikkeavat ruokavalion hiilihydraattien muokkauksesta (ensisijaisesti lisäämällä LDL-reseptorien aktiivisuutta), niiden vaikutusta kokonaisvaltaisiin kardiovaskulaarisiin lopputuloksiin, erityisesti LMHR:n ainutlaatuisessa metabolisessa ympäristössä, ei ole osoitettu. Lääkehoitoa koskevat päätökset edellyttävät yksilön kokonaisriskiprofiilin, LMHR-riskiin liittyvän epävarmuuden, potilaan mieltymysten ja lääkkeen mahdollisten haittavaikutusten huolellista arviointia.(42-43)

Nykyiset epäselvyydet korostavat kiireellistä tarvetta lisätä korkeatasoista tieteellistä tutkimusta, mukaan lukien pitkäaikaiset seurantatutkimukset, mekanistiset tutkimukset ja interventiotutkimukset.

Yksilöllinen riskinarviointi

Ilman lopullista tietoa ja erityisiä ohjeistuksia yksilöllinen lähestymistapa kardiovaskulaarisen riskin arviointiin henkilöillä, joilla on LMHR-fenotyyppi, on perusteltu. 

Tämän lähestymistavan tulisi yhdistää useita tekijöitä tavanomaisen lipidipaneelin lisäksi:

1. Laajennettu lipiditutkimus: ApoB-pitoisuuden mittaaminen antaa suoran arvion aterogeenisten hiukkasten määrästä, ja monet asiantuntijat pitävät sitä välttämättömänä. LDL-hiukkasten määrä (LDL-P) ja mahdollisesti LDL-alafraktioanalyysi voivat tarjota lisätietoa, vaikka niiden erityinen hyöty LMHR:ssa vaatii lisävarmistusta. Myös lipoproteiini(a):n [Lp(a)] mittaaminen on tärkeää itsenäisenä geneettisenä riskitekijänä.
2. Metaboliset ja tulehdusmerkkiaineet: Insuliiniherkkyyden merkkiaineiden arviointi (esim. paastoglukoosi, insuliini, HbA1c, HOMA-IR) ja tulehduksen merkkiaineiden (esim. hs-CRP) arviointi auttaa hahmottamaan kokonaismetabolista kontekstia.
3. Suora ateroskleroosikuvantaminen: Kun otetaan huomioon KETO-tutkimuksen viittaama mahdollinen ristiriita lipiditasojen ja plakkikuorman välillä sekä KETOCTA-löydös, jonka mukaan lähtötilanteen plakki ennustaa etenemistä, sepelvaltimoiden suora kuvantaminen CAC-pisteytyksellä tai CCTA:lla voi olla erityisen arvokasta. Nämä menetelmät auttavat kvantifioimaan olemassa olevaa ateroskleroottista kuormaa ja tukevat hoitopäätöksiä tunnistamalla henkilöt, joilla on subkliininen sairaus ja jotka saattavat tarvita aggressiivisempaa interventiota, huolimatta jatkuvasta keskustelusta itse LMHR-lipidiprofiilin luontaisesta riskistä.

Johtopäätös

LMHR-fenotyyppi edustaa erillistä, paradoksaalista lipidiprofiilia, jolle on ominaista selvästi kohonnut LDL-C samanaikaisesti korkean HDL-C:n ja matalien triglyseridien kanssa. Tämä kuvio ilmenee pääasiassa hoikilla henkilöillä, joilla on lähtötilanteessa suotuisa aineenvaihdunnallinen terveys ja jotka noudattavat hiilihydraatteja rajoittavaa ruokavaliota.

LMHR-ilmiön keskeinen kysymys liittyy epävarmuuteen sen yhteydessä esiintyvästä kardiovaskulaarisesta riskistä. Vaikka alustavat poikkileikkauskuvantamistiedot viittasivat siihen, ettei LMHR välttämättä lisää sepelvaltimoiden plakkikuormaa, viimeaikaiset pitkittäistiedot ovat muuttuneet erittäin kiistanalaisiksi, ja joidenkin analyysien mukaan osalla osallistujista saattaa esiintyä ei-kalkkeutuneen plakin mahdollisesti nopeaa etenemistä.

LMHR-ilmiö haastaa lipidibiomarkkereiden perinteiset tulkinnat ja korostaa laajemman aineenvaihdunnallisen kontekstin huomioon ottamisen tärkeyttä kardiovaskulaarista riskiä arvioitaessa.

Tieteelliset viitteet:

1. Tsai, A. & Wadden, T. (2006). The evolution of very-low-calorie diets: an update and meta-analysis. Obesity 14 (8): 1283–1293. Review.
2. Wheless, J. (2008). History of the ketogenic diet. Epilepsia 9 Suppl 8: 3–5.
3. Włodarek, D. (2019). Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease). Nutrients 11 (1): 169.
4. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
5. Liu, K., He, H., Liu, M., Hu, Y. Q., Lu, L. W., Liu, B., & Chen, J. H. (2025). Evaluating the differential benefits of varying carbohydrate-restricted diets on lipid profiles and cardiovascular risks in dyslipidemia: a meta-analysis and systematic review. Food & Function.
   
6. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
7. Athinarayanan, S. J., Adams, R. N., Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Bhanpuri, N. H., Campbell, W. W., ... & McCarter, J. P. (2019). Long-term effects of a novel continuous remote care intervention including nutritional ketosis for the management of type 2 diabetes: a 2-year non-randomized clinical trial. Frontiers in endocrinology, 10, 450805.
8. Hyde, P. N., Sapper, T. N., Crabtree, C. D., LaFountain, R. A., Bowling, M. L., Buga, A., ... & Volek, J. S. (2019). Dietary carbohydrate restriction improves metabolic syndrome independent of weight loss. JCI insight, 4(12), e128308.
9. Creighton, B. C., Hyde, P. N., Maresh, C. M., Kraemer, W. J., Phinney, S. D., & Volek, J. S. (2018). Paradox of hypercholesterolaemia in highly trained, keto-adapted athletes. BMJ Open Sport & Exercise Medicine, 4(1), e000429.
10. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
11. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
12. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
13. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
14. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
15. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
16. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
17. Feingold KR. Obesity and Dyslipidemia. [Updated 2023 Jun 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
18. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
19. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
20. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
21. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
22. Kontush, A. (2020). HDL and reverse remnant-cholesterol transport (RRT): relevance to cardiovascular disease. Trends in molecular medicine, 26(12), 1086-1100.
23. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
24. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
25. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
26. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
27. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
28. Qiao, Y. N., Zou, Y. L., & Guo, S. D. (2022). Low-density lipoprotein particles in atherosclerosis. Frontiers in Physiology, 13, 931931.
29. Vekic, J., Zeljkovic, A., Cicero, A. F., Janez, A., Stoian, A. P., Sonmez, A., & Rizzo, M. (2022). Atherosclerosis development and progression: the role of atherogenic small, dense LDL. Medicina, 58(2), 299.
    
30. Johannesen, C. D. L., Langsted, A., Nordestgaard, B. G., & Mortensen, M. B. (2024). Excess apolipoprotein B and cardiovascular risk in women and men. Journal of the American College of Cardiology, 83(23), 2262-2273.
31. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.
32. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
33. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
34. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
35. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
36. Soto-Mota, A., Norwitz, N. G., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Wood, T. R., Earls, J., ... & Budoff, M. (2025). Plaque begets plaque, ApoB does not: longitudinal data from the KETO-CTA trial. JACC: Advances, 101686.
37. https://www.mygenefood.com/blog/an-open-invitation-to-lean-mass-hyper-responders/ 
38. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
39. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
40. Takemura, Y., Inoue, T., Matsunaga, K., Tani, R., Fu, H. Y., & Minamino, T. (2024). The impact of dietary fat type on lipid profiles in lean mass hyper‐responder phenotype. Clinical Case Reports, 12(2), e8485.
41. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
42. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
43. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.