Fenotyp Lean Mass Hyper-responder: paradoxní lipidová odpověď na nízkosacharidové diety

Fenotyp hyperrespondera se štíhlou hmotou: paradoxní lipidy

Úvod

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, označuje lipidový profil pozorovaný u některých štíhlých, metabolicky zdravých lidí při nízkosacharidové nebo ketogenní dietě. LMHR může zahrnovat zvýšený cholesterol LDL, vysoký cholesterol HDL a velmi nízké triglyceridy. LMHR zpochybňuje konvenční hodnocení kardiovaskulárního rizika a podnítil vědeckou debatu.

The Lipid Energy Model naznačuje, že LMHR může odrážet adaptivní metabolický stav spíše než patologii. U LMHR může tělo při omezení sacharidů účinně transportovat energii z tuků krevním oběhem. Současný výzkum využívající pokročilé metody koronárního zobrazování navíc přinesl protichůdné interpretace kardiovaskulárních důsledků. Tato nejistota se dotýká lékařů i pacientů.

Tato analýza zkoumá vědecké poznatky o LMHR, shrnuje nově se objevující důkazy a nastiňuje praktické aspekty pro lidi, u nichž se LMHR vyskytuje, nebo kteří jej studují.

Přehled diet s omezením sacharidů (CRD)

Diety s omezením sacharidů (CRD), včetně široké škály přístupů od velmi nízkosacharidových diet (VLCD) po ketogenní diety (KD), si získaly značnou pozornost a popularitu. KD obvykle omezují příjem sacharidů na méně než 25–50 gramů denně, čímž navozují metabolický stav známý jako nutriční ketóza (více o ketóze si přečtěte v The Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Tyto stravovací strategie se používají k různým zdravotním cílům, včetně kontroly hmotnosti, zlepšení diabetu 2. typu a léčby některých chronických onemocnění, jako je epilepsie, u níž se ketogenní diety používají již více než sto let.(2) Nový výzkum také zkoumá jejich potenciální terapeutické přínosy pro širší spektrum neurologických a duševních poruch, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a poruchy nálady.(3)

Přes své možné přínosy jsou CRD spojeny s výrazně odlišnými účinky na plazmatický lipidový profil, zejména na cholesterol lipoproteinů o nízké hustotě (LDL-C).(4) Zatímco LDL-C je široce uznáván jako významný rizikový faktor aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD), jeho reakce na dietu s omezením sacharidů je nápadně heterogenní. Některé studie uvádějí významné nebo dokonce extrémní zvýšení LDL-C po zavedení CRD. Naopak jiné výzkumy ukazují, že ke klinicky významnému zvýšení LDL-C nedochází, nebo dochází dokonce k jeho poklesu. Zajímavé je, že na základě nejnovější metaanalýzy (2025) o CRD a dyslipidémii CRD významně zlepšují lipidový profil a přispívají ke kontrole hmotnosti u osob s dyslipidémií.(5)

Tato pozorovaná heterogenita se zdá být spojena s výchozími charakteristikami jedinců, kteří dietu zahajují. Mnoho studií, které prokázaly malé nebo žádné významné zvýšení LDL-C, zahrnovalo účastníky s již existujícími onemocněními, jako je obezita, metabolický syndrom nebo diabetes 2. typu. Tyto stavy jsou často spojeny s nepříznivým metabolickým profilem charakterizovaným inzulinovou rezistencí, obvykle včetně nízkého cholesterolu lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL-C) a vysokých triglyceridů (TG), což je vzorec známý jako aterogenní dyslipidémie.(6)

Například nerandomizovaná studie zahrnující pacienty s diabetem 2. typu na velmi nízkokalorické dietě (VLCD) zaznamenala po dvou letech pouze mírné průměrné zvýšení LDL-C o 11 mg/dL.(7) Podobně izokalorická záměna tuků za sacharidy u účastníků s obezitou a metabolickým syndromem nezvýšila LDL-C ani při vyšším příjmu nasycených tuků.(8)

V ostrém kontrastu studie zahrnující štíhlé, metabolicky zdravé jedince uvádějí po zavedení CRD výrazné zvýšení LDL-C. Observační studie porovnávající ultra-vytrvalostní běžce adaptované na ketózu, kteří běžně konzumovali nízkosacharidovou stravu (10 % kalorií) versus vysokosacharidovou stravu (57 % kalorií), zjistila výrazně vyšší hladiny LDL-C ve skupině s nízkým obsahem sacharidů (161 vs. 88 mg/dL).(9) Navíc crossover studie s kontrolovaným stravováním u štíhlých, zdravých mladých žen ukázala průměrné zvýšení LDL-C o 70 mg/dL při velmi nízkokalorické dietě (VLCD) ve srovnání se standardní dietou, přičemž všechny účastnice zaznamenaly zvýšení.(10)

Ačkoli počty účastníků v těchto studiích byly poměrně malé, tento vzorec naznačuje, že jedinci, kteří jsou před zahájením CRD štíhlí a metabolicky zdraví, mohou být paradoxně náchylnější k výraznému dietou vyvolanému zvýšení cholesterolu LDL.

Popis původu této heterogenity je zásadní pro identifikaci osob, které mohou být ohroženy významným vzestupem LDL-C při zahájení stravy s omezením sacharidů.

Úvod do fenotypu Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

Fenotyp Lean Mass Hyper-responder (LMHR) označuje specifický a obzvlášť výrazný vzorec změn lipidů, který byl identifikován mezi dříve uvedenými různorodými odpověďmi. Tento fenotyp byl zpočátku zaznamenán anekdoticky v online komunitách osob konzumujících CRD a později byl formálně navržen a zkoumán v akademickém výzkumu. Je charakterizován extrémně vysokými hladinami LDL-C, které se rozvíjejí po přijetí CRD, paradoxně současně s lipidovými markery obvykle spojovanými s příznivým kardiovaskulárním zdravím, tedy s velmi vysokými hladinami HDL-C a velmi nízkými hladinami triglyceridů.(11)

Zdůraznění ústřední otázky

Tento jedinečný lipidový profil LMHR představuje významný klinický i vědecký problém. Zvýšený LDL-C je široce považován za hlavní příčinu rozvoje a progrese ASCVD. Standardní klinické pokyny často doporučují léčbu na základě hladin LDL-C překračujících určité prahové hodnoty.(12)

Lékaři často měří pouze hladiny LDL-C, aby ušetřili náklady svých ordinací. Fenotyp LMHR však zahrnuje zvýšení LDL-C, které nastává ve specifickém dietním kontextu, tedy vyvolané CRD, obvykle u štíhlých jedinců, a je doprovázeno vysokým HDL-C a nízkými triglyceridy (TG), tedy faktory obecně spojovanými s nižším rizikem ASCVD.

To vyvolává zásadní otázku: Nese výrazně zvýšený LDL-C pozorovaný u fenotypu LMHR stejné kardiovaskulární riziko jako zvýšený LDL-C pozorovaný v jiných souvislostech, například u familiární hypercholesterolemie nebo aterogenní dyslipidemie?

Odpověď na tuto otázku je nezbytná pro poskytování vhodného klinického vedení, zejména vzhledem k rostoucímu zavádění CRD z různých zdravotních důvodů. Fenomén LMHR vyžaduje bližší zkoumání, zda metabolický kontext, v němž je LDL-C zvýšený, moduluje s tím spojené riziko.

Definice fenotypu Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

Charakteristická lipidová triáda

Fenotyp LMHR je formálně definován specifickou triádou hodnot lipidů měřených v době, kdy jedinec dodržuje CRD nebo KD. Tato kritéria byla zvolena na základě empirického pozorování a vzácnosti každého z těchto prahů samostatně v běžné populaci, jak je shrnuto v tabulce 1.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Poznámka: Tyto prahové hodnoty představují hladiny dosažené při konzumaci stravy s omezením sacharidů.

Současná přítomnost těchto tří lipidových hodnot odlišuje fenotyp LMHR. Hladiny LDL-C často výrazně přesahují hranici 200 mg/dL a v některých případech mohou u konkrétních jedinců dosáhnout 500 mg/dL nebo více.(13)

Klíčové souvislosti

Výzkum zkoumající jedince na CRD odhalil silné souvislosti mezi lipidovou triádou LMHR a specifickými fyziologickými charakteristikami:(14-16)

Štíhlost: Jednotným zjištěním napříč studiemi je nepřímý vztah mezi indexem tělesné hmotnosti (BMI) a velikostí změny LDL-C při CRD. Štíhlejší jedinci mívají větší vzestupy LDL-C. Proto mají osoby splňující kritéria LMHR obvykle výrazně nižší BMI než jedinci na CRD, kteří tato kritéria nesplňují. Jedna analýza dotazníkového šetření uvedla průměrné BMI 22.0 kg/m² u respondentů LMHR oproti 24.6 kg/m² u respondentů bez LMHR. Ačkoli je výraz "Lean Mass" součástí názvu právě kvůli této silné empirické souvislosti, je důležité poznamenat, že formální definice se opírá výhradně o lipidovou triádu, nikoli o konkrétní hranici BMI.
Metabolické zdraví: Fenotyp LMHR je silně spojen s markery svědčícími pro dobré metabolické zdraví před zahájením CRD. Konkrétně nízký výchozí poměr triglyceridů k HDL-C (TG/HDL-C), který je považován za marker inzulinové senzitivity a příznivého metabolického stavu, předpovídá větší vzestupy LDL-C po omezení sacharidů. Jedinci, u nichž se vyvine profil LMHR, mívají nižší hladiny triglyceridů (TG) a vyšší hladiny cholesterolu lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL-C), a to již před zahájením diety, ve srovnání s těmi, u nichž se tento profil nerozvine. Během CRD si jedinci LMHR tento příznivý metabolický podpis zachovávají, vykazují velmi nízké poměry TG/HDL-C, například průměr 0.5 v jednom studijním souboru, spolu se zvýšenými hladinami LDL-C.
Předchozí hladiny LDL-C: Zásadním zjištěním je, že jedinci, u nichž se rozvine fenotyp LMHR, obecně nemají před přijetím CRD zvýšený LDL-C. Jejich výchozí hladiny LDL-C před dietou jsou obvykle nevýrazné a podobné hodnotám u jedinců na CRD, u nichž se odpověď LMHR neobjevuje. Například jedna studie zjistila, že průměrné předchozí hladiny LDL-C byly mezi skupinami LMHR (148 mg/dL) a non-LMHR (145 mg/dL) téměř totožné. To silně naznačuje, že extrémní hypercholesterolemie typická pro LMHR je u vnímavých jedinců získaný, dietou vyvolaný jev, nikoli předem existující stav. Tato funkční, na dietě závislá povaha je klíčovým rozdílem oproti genetickým stavům, jako je familiární hypercholesterolemie.

Rozlišení LMHR od aterogenní dyslipidemie a familiární hypercholesterolemie (FH)

Pochopení jedinečného kontextu LMHR vyžaduje jeho odlišení od jiných stavů charakterizovaných abnormálními lipidovými profily, zejména od aterogenní dyslipidemie spojené s metabolickým syndromem a od genetické poruchy familiární hypercholesterolemie (FH).

Aterogenní dyslipidemie

Tato častá lipidová odchylka, která se často vyskytuje při obezitě, inzulinové rezistenci, metabolickém syndromu a diabetu 2. typu, se obvykle projevuje vysokými triglyceridy (např. >150 mg/dL), nízkým HDL-C (např. <40 mg/dL u mužů, <50 mg/dL u žen) a často převahou malých, hustých částic LDL (sdLDL). Hladiny LDL-C mohou být při aterogenní dyslipidemii normální nebo jen mírně zvýšené. Profil LMHR je v podstatě opakem tohoto vzorce: vyznačuje se nízkými triglyceridy (TG) a vysokým cholesterolem v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C) spolu s výrazně zvýšeným cholesterolem v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C). Tento zásadní rozdíl v doprovodných lipidových markerech (HDL-C, TG) naznačuje potenciálně odlišnou základní patofyziologii a možná i odlišná související rizika.(17-18)

Familiární hypercholesterolemie (FH): FH je dědičná genetická porucha nejčastěji způsobená mutacemi ovlivňujícími dráhu LDL receptoru, což vede ke sníženému odstraňování LDL částic z krve. To má za následek celoživotní expozici velmi vysokým hladinám LDL-C, často přesahujícím 190 mg/dL a někdy dosahujícím hodnot nad 400-600 mg/dL, zejména u homozygotních forem. Tato chronická expozice výrazně urychluje aterosklerózu, což vede k mnohonásobně zvýšenému riziku předčasného ASCVD, které se někdy projeví již v dětství. Přestože se hladiny LDL-C u LMHR mohou překrývat s hodnotami pozorovanými u FH, existuje několik klíčových rozdílů:(19-20)

Etiologie: LMHR je navozen stravou, konkrétně CRD u vnímavých jedinců, zatímco FH je genetická.
Reverzibilita: Fenotyp LMHR, charakterizovaný vysokým LDL-C, je obvykle reverzibilní po opětovném zařazení sacharidů do stravy. FH vyžaduje celoživotní léčbu, obvykle včetně farmakoterapie; samotná dieta nemůže hladiny LDL-C normalizovat.
Doprovodné lipidy: LMHR je definován triádou, která zahrnuje vysoký HDL-C a nízké TG. U FH jsou HDL-C a TG často v normálním rozmezí, i když existují variace.
Genetika: U jedinců s fenotypem LMHR, kteří podstoupili genetické testování, se obecně neprokázaly mutace typicky spojované s familiární hypercholesterolemií (FH).
Klinický kontext: Objevily se obavy, že by jedinci s LMHR mohli být chybně diagnostikováni jako FH nebo naopak, což zdůrazňuje význam rozlišení těchto stavů pro vhodnou léčbu a posouzení rizika.

Tabulka 2 poskytuje srovnávací přehled těchto lipidových profilů (viz níže).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Poznámka: Přímá data o distribuci velikosti částic LDL, konkrétně dobře charakterizovaná v kohortách LMHR, jsou v poskytnutých zdrojích omezená a existují i některé rozporné důkazy.

Zkoumání základních mechanismů: Lipid Energy Model (LEM)

Podrobné vysvětlení LEM

Lipid Energy Model (LEM) byl navržen jako vysvětlení paradoxních změn lipidů pozorovaných u fenotypu LMHR. Tento model nabízí fyziologický rámec, který naznačuje, že profil LMHR nevzniká v důsledku patologie, ale jako adaptace na změněný energetický metabolismus za specifických podmínek.

Základní premisou LEM je, že štíhlí jedinci (s nízkým podílem tělesného tuku) s dobrou inzulinovou citlivostí, kteří dodržují CRD dostatečně přísnou na to, aby významně vyčerpali zásoby jaterního glykogenu, vyvolávají výrazný metabolický posun směrem k využívání tuků jako hlavního zdroje energie.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Obrázek: Lipid Energy Model.

Zdroj: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Tuková tkáň uvolňuje do oběhu zvýšené množství neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA). Játra tyto NEFA vychytávají a reesterifikují je na triglyceridy, namísto aby je ukládala, jak k tomu může docházet při stavech energetického nadbytku nebo inzulinové rezistence, například u nealkoholického ztučnění jater. Tyto triglyceridy jsou pak zabaleny do částic lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a exportovány z jater do krevního oběhu.

Podle LEM slouží tento export VLDL jako klíčový mechanismus přenosu energie ve formě triglyceridů z jater do periferních tkání, jako je kosterní svalstvo, srdeční svalovina nebo tuková tkáň, v cyklech ukládání a uvolňování, když je dostupnost sacharidů nízká.

Jakmile se tyto částice VLDL bohaté na triglyceridy dostanou do oběhu, setkají se s enzymem lipoproteinová lipáza (LPL), lokalizovaným na kapilárním endotelu periferních tkání. LEM předpokládá, že v kontextu LMHR je aktivita LPL výrazná, což vede k účinné hydrolýze triglyceridů uvnitř částic VLDL. Tento proces uvolňuje mastné kyseliny, které jsou pak vychytávány a využívány okolními tkáněmi k pokrytí jejich energetických potřeb.

Účinné odstranění triglyceridů z VLDL přeměňuje tyto částice nejprve na lipoproteiny střední hustoty (IDL) a následně na lipoproteiny o nízké hustotě (LDL). LEM navrhuje, že vysoká rychlost produkce, obratu a lipolýzy VLDL vede ke zvýšenému počtu LDL částic cirkulujících v krvi, což následně vede k vysokým naměřeným hladinám LDL-C, typickým pro LMHR.

Současně se během lipolýzy VLDL stávají povrchové složky (fosfolipidy, volný cholesterol, některé apolipoproteiny) nadbytečnými a jsou přenášeny na akceptorové částice, především za účasti apolipoproteinu A-I (ApoA-I). To vede k tvorbě a maturaci částic lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL), což vysvětluje zvýšené hladiny HDL-C pozorované u LMHR.(22)

Nakonec, účinné vychytávání triglyceridů periferními tkáněmi prostřednictvím aktivity LPL vede k nízkým hladinám triglyceridů zbývajících v oběhu.

Obrázek: Vysoké HDL je důsledkem i příčinou účinného metabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy zprostředkovaného lipoproteinovou lipázou a naopak.

Zdroj: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

LEM tedy poskytuje jednotnou mechanistickou hypotézu vysvětlující celou lipidovou triádu LMHR (vysoké LDL-C, vysoké HDL-C, nízké TG) jako důsledek zvýšeného toku energetickou transportní dráhou VLDL, poháněného metabolickými nároky omezení sacharidů u štíhlých jedinců citlivých na inzulin.

Tato perspektiva nově nahlíží vysoké LDL-C nikoli jako důsledek porušeného odstraňování z oběhu (jako u familiární hypercholesterolémie neboli FH), ale jako ukazatel vysoce výkonného fyziologického systému dodávky energie.

Podpůrné důkazy

Opětovné zavedení sacharidů

Klíčovou predikcí LEM je, že obnovení příjmu sacharidů ve stravě by mělo fenotyp LMHR zvrátit. Doplnění zásob jaterního glykogenu by snížilo potřebu rozsáhlého transportu tuků zprostředkovaného VLDL pro zásobování organismu energií, což by následně snížilo produkci VLDL a počet LDL částic i hladiny LDL-C. Tuto predikci podporují kazuistiky i experimentální podmínky. Bylo prokázáno, že mírné opětovné zavedení sacharidů vede u jedinců vykazujících profil LMHR k výraznému snížení LDL-C.(23)

„Oreo Cookie Experiment“ od Norwitze, N. (2024) je výraznou demonstrací zahrnující jediného jedince s LMHR na stabilní ketogenní dietě, který do své stravy na 16 dní přidal 12 sušenek Oreo (poskytujících přibližně 100 g sacharidů denně). Jeho hladina LDL-C prudce klesla z výchozí hodnoty 384 mg/dL na 111 mg/dL (pokles o 71 %), čímž se dostala do normálního rozmezí. Skutečnost, že k tomuto dramatickému efektu došlo při použití průmyslově zpracované potraviny s vysokým obsahem jednoduchých sacharidů, která je často považována za nezdravou, podtrhuje důraz LEM na dostupnost sacharidů jako hlavního regulátoru, nikoli na kvalitu či zdroj sacharidů. To naznačuje, že k utlumení dráhy exportu VLDL, která je zodpovědná za vysoké LDL-C, stačí jednoduše signalizovat játrům dostatečnou dostupnost sacharidů.(24)

Inverzní souvislost s BMI

Inverzní vztah k BMI označuje konzistentní pozorování, že štíhlost, tedy nižší BMI, souvisí s větším nárůstem LDL-C při CRD. LEM dobře odpovídá inverznímu vztahu k BMI popsanému v tomto pozorování. Model LEM předpokládá, že lidé s nižšími zásobami tělesného tuku mohou při omezení sacharidů více spoléhat na systém transportu energie zprostředkovaný VLDL. Model LEM rovněž uvádí, že jedinci s nižším BMI mohou mít snadněji vyčerpané zásoby glykogenu. Při omezení sacharidů mohou nižší zásoby tělesného tuku a potenciálně vyčerpané zásoby glykogenu zvyšovat závislost na transportu energie zprostředkovaném VLDL. Navíc větší závislost na tomto transportu energie znamená zvýšený tok VLDL. Zvýšený tok VLDL je proto spojován s vyššími hladinami LDL-C než hladiny LDL-C pozorované u jedinců s vyššími zásobami tělesného tuku.(25)

Role tuků ve stravě

Důkazy, které to podporují, pocházejí z podrobné kazuistiky jedince s LMHR (označeného jako LM), u něhož se při ketogenní dietě navržené speciálně s nízkým obsahem nasycených tuků a vysokým obsahem nenasycených tuků rozvinuly extrémně vysoké hladiny LDL-C (vrcholově 545 mg/dL). V obdobích, kdy bylo jeho LDL-C nejvyšší, bylo uvedeno, že jeho profil tuků ve stravě byl z více než 80 % tvořen nenasycenými tuky. Navíc jeho longitudinální data naznačovala, že změny hladin LDL-C vykazovaly užší a inverzní souvislost se změnami tělesné hmotnosti a BMI než s proměnami příjmu nasycených tuků. Nárůst tělesné hmotnosti o 6-10 lbs byl spojen s poklesem LDL-C o více než 100 mg/dL.(26)

Toto pozorování odpovídá předpovědi modelu LEM, že zvýšení množství tělesného tuku může snížit závislost na transportu VLDL, a tím snížit LDL-C, a naznačuje, že u tohoto jedince byly změny tělesného složení dominantnějším faktorem než příjem nasycených tuků. Metaanalýza také zjistila, že nízké BMI (<25 kg/m²) bylo mnohem silnějším prediktorem nárůstu LDL-C při CRD než vysoký příjem nasycených tuků.(27)

To však neznamená, že složení tuků ve stravě je zcela irelevantní. Jak bylo uvedeno, typ a množství tuků a bílkovin přijatých jako kompenzační kalorie při omezení sacharidů mohou ovlivňovat lipidový profil, zejména hladiny triglyceridů. Zatímco základní jev LMHR, tedy vysoké LDL-C poháněné tokem VLDL, může být podle LEM primárně regulován dostupností sacharidů a štíhlostí, konkrétní dietní volby týkající se zdrojů tuků mohou stále modifikovat některé aspekty celkového lipidového profilu.

Dilema kardiovaskulárního rizika u LMHR

Dilema kardiovaskulárního rizika u LMHR se týká otázky, zda „nezdravý“ signál z LDL-C a ApoB převažuje nad „zdravými“ signály z HDL-C, TG a celkového metabolického stavu, nebo zda tento příznivý metabolický kontext může zmírnit riziko běžně spojované s takto vysokými hladinami LDL.

Poznatky z charakteristik částic LDL

Potenciální aterogenita částic LDL je ovlivněna nejen jejich koncentrací (LDL-C) a počtem (ApoB, LDL-P), ale také jejich fyzikálními a chemickými vlastnostmi, zejména velikostí a hustotou.

Obecné koncepty

Soubor částic LDL v cirkulaci je heterogenní. Menší, hustší částice LDL (sdLDL) jsou obecně považovány za aterogennější na jednu částici než větší, více nadnášené částice LDL.

K této zvýšené aterogenitě přispívá několik faktorů:(28)

částice sdLDL mohou snadněji pronikat do intimy tepny (vnitřní vrstvy)
vykazují delší dobu setrvání v cirkulaci kvůli nižší afinitě k LDL receptoru
a vykazují zvýšenou náchylnost k oxidační modifikaci

Tyto změny zvyšují jejich vychytávání makrofágy ve stěně tepny, což přispívá k tvorbě pěnových buněk a rozvoji plaku. Převaha částic sdLDL, často označovaná jako LDL Pattern B, je klíčovým znakem aterogenní dyslipidemie, typicky spojené s vysokými triglyceridy a nízkým HDL-C a často související s inzulinovou rezistencí. Naopak větší, více nadnášené částice LDL (Pattern A) jsou považovány za méně aterogenní.(29)

Apolipoprotein B (ApoB) poskytuje přímé měření celkového počtu aterogenních lipoproteinových částic (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)), protože každá částice obsahuje přesně jednu molekulu ApoB. Mnoho odborníků považuje ApoB nebo počet částic LDL (LDL-P) za lepší prediktory rizika ASCVD než LDL-C, zejména v situacích, kdy se LDL-C neshoduje s počtem částic, například u jedinců s vysokými triglyceridy nebo s velmi nízkými hladinami LDL-C.(30)

Kontext LMHR

Vzhledem k tomu, že fenotyp LMHR je charakterizován nízkými triglyceridy a vysokým HDL-C (opakem aterogenní dyslipidémie), lze intuitivně předpokládat, že zvýšené částice LDL u jedinců s LMHR jsou převážně většího, nadnášeného typu (Pattern A), což je může činit méně aterogenními. Přímá a komplexní data o podfrakcích LDL a velikosti/hustotě částic, konkrétně v dobře definovaných kohortách LMHR, jsou však v poskytnutých výzkumných materiálech vzácná.

Jeden kritický komentář poukázal na randomizovanou kontrolovanou studii u mladých, štíhlých žen (populace náchylné k výraznému zvýšení LDL-C při CRD), která zjistila, že CRD vedla k nepříznivému lipidovému profilu, včetně zvýšení ApoB a zejména malých, denzních LDL částic, čímž zpochybnila předpoklad, že částice LDL jsou v tomto kontextu nutně neškodné.(31-32)

Kromě toho studie KETO-CTA uvedla vysokou průměrnou výchozí hladinu ApoB 185 mg/dL ve své kohortě LMHR/near-LMHR, což potvrzuje přítomnost mnoha částic obsahujících ApoB bez ohledu na jejich rozložení podle velikosti.(33)

Proto, ačkoli metabolické prostředí s nízkými TG a vysokým HDL může zvýhodňovat větší LDL, chybějí konkrétní důkazy potvrzující převážně neškodný profil LDL částic u LMHR a některá data naznačují opak. Vysoké hladiny ApoB ukazují na vysokou aterogenní zátěž částic.

Důkazy ze zobrazovacích studií

Důkazy ze zobrazovacích studií zahrnují zprávy o 80 lidech ve studii KETO Trial a 100 lidech ve studii KETOCTA Trial. Zobrazovací nálezy v těchto zprávách neprokázaly ve studii KETO Trial statisticky významný rozdíl v plaku a závěr studie KETOCTA uváděl, že výchozí hladiny ApoB/LDL-C ani změny těchto hodnot nebyly spojeny s progresí plaku během 1 roku.

Původní kazuistiky: Například u 1 jedince LMHR dosáhl LDL-C maxima 545 mg/dL při ketogenní dietě s nízkým obsahem nasycených tuků. Počítačová tomografická angiografie neprokázala po 2 letech žádný detekovatelný koronární plak.(34)
KETO Trial: Studie KETO Trial porovnávala 80 jedinců LMHR/near-LMHR s průměrným LDL-C 272 mg/dL s 80 odpovídajícími kontrolami s průměrným LDL-C 123 mg/dL. Studie KETO Trial nezjistila statisticky významný rozdíl v zátěži koronárním plakem po téměř 5 letech expozice vyšším hodnotám LDL-C.(35) Viz obrázek níže.
KETOCTA Trial: Studie KETOCTA Trial sledovala 100 jedinců LMHR/near-LMHR po dobu 1 roku. Publikovaný závěr uváděl, že ani výchozí hladiny ApoB/LDL-C, ani změny těchto hladin nebyly spojeny s progresí koronárního plaku.(36) Studie KETOCTA Trial netestovala kauzalitu. Studie KETOCTA Trial zjišťovala, zda již vysoký LDL-C a ApoB předpovídaly větší množství plaku během dalšího 1 roku.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Kritika teorie LMHR: klíčové body z Gene Food (mygenefood.com)

Ale stejně jako u každé nové teorie, zejména u tak žhavého a kontroverzního tématu, se objeví kritika a snad i další objektivní diskuse.(37)

Níže je krátké shrnutí kritiky:

Kritika teorie Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) od Gene Food ukazuje, jak lipidový energetický model Davea Feldmana nedokáže vysvětlit, proč štíhlí jedinci při nízkosacharidové stravě rozvíjejí extrémně vysoký LDL cholesterol. Nejpádnější je studie KETOCTA, provedená týmem Davea Feldmana, která neúmyslně ukázala alarmující progresi plaku (nárůst měkkého plaku o 18.8 mm³) a vznik nového plaku u 9% účastníků během pouhého 1 roku — tedy míry 3-5krát vyšší než u vysoce rizikových populací. Kritika zdůrazňuje, že model porušuje základní principy homeostázy cholesterolu a bilance hmoty a zároveň ignoruje pravděpodobnější vysvětlení, jako jsou genetické varianty ovlivňující absorpci (ABCG5/8), syntézu (APOE) nebo clearance (LDLR). Ironií je, že samotný Feldmanův poziční dokument uznává kauzální roli LDL u srdečních onemocnění, takže jeho tvrzení, že LMHR by mohli být výjimkou, je obzvlášť nebezpečné, když konvenční lipidová věda a nyní i data z jeho studie ukazují, že tito jedinci čelí významnému kardiovaskulárnímu riziku.

Klinické úvahy a směry dalšího výzkumu

Jedinci vykazující fenotyp LMHR často překračují prahové hodnoty LDL-C, například 190 mg/dL.

Hlavní doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění, včetně těch implicitně odkazovaných z ESC a EAS, v současnosti neposkytují specifická doporučení pro léčbu LMHR.

Tato doporučení obecně upřednostňují snižování LDL-C pro prevenci ASCVD. Často doporučují farmakoterapii, obvykle statiny, když LDL-C překročí prahové hodnoty, například 190 mg/dL, zejména v rámci primární prevence.

Lidé s fenotypem LMHR tyto prahové hodnoty LDL-C často překračují. Podle standardních doporučení jde o kategorii, kde se obvykle zvažuje medikace.

Uplatnění těchto obecných doporučení v kontextu LMHR však zůstává velmi nejisté a je stále předmětem diskuse.

Vysoký HDL-C, nízké triglyceridy, dobrá inzulinová senzitivita a stravou navozená, reverzibilní povaha vysokého LDL-C komplikují přímé použití doporučených postupů.

Tyto doporučené postupy byly vyvinuty především na základě populací s odlišnou základní patofyziologií, jako je familiární hypercholesterolémie a aterogenní dyslipidémie.

Pozn. Některé analýzy naznačují, že léčba statiny nemusí být u lidí na nízkosacharidové dietě se zvýšeným LDL-C opodstatněná, pokud mají nízký poměr TG/HDL.

Tyto analýzy tvrdí, že LDL-C je v tomto specifickém kontextu neúčinným prediktorem rizika KVO. To vytváří klinické dilema pro pacienty i poskytovatele zdravotní péče, kteří řeší profil LMHR.(38)

Možné strategie managementu na základě mechanistického porozumění

LMHR označuje jedince, u nichž se přístupy k managementu v současnosti opírají o klinický úsudek, informovaný mechanistickým porozuměním a dostupnými důkazy. Vzhledem k nedostatku definitivních doporučených postupů a přetrvávající nejistotě ohledně rizika zde není popsán žádný jediný zavedený přístup k managementu. Místo toho se při rozhodování u osob s LMHR využívá klinický úsudek. Tento úsudek je navíc informován mechanistickým porozuměním a dostupnými důkazy. To odráží současnou absenci definitivních doporučených postupů, nikoli ustálený konsenzus ohledně rizika nebo managementu.

Možné strategie zahrnují

Monitorování: Obezřetná klinická praxe zahrnuje pravidelné sledování kompletního lipidového profilu (LDL-C, HDL-C, triglyceridy, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) spolu s dalšími relevantními kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako jsou krevní tlak, metabolismus glukózy a markery zánětu.

Úprava stravy -> opětovné zařazení sacharidů: Na základě LEM a empirických důkazů je zvýšení příjmu sacharidů ve stravě nejpřímější a nejúčinnější známou metodou, jak zvrátit fenotyp LMHR a snížit hladiny LDL-C. To představuje silný nefarmakologický nástroj ke snížení LDL-C, pokud je to klinicky považováno za nutné nebo pokud si to pacient přeje. Potřebné množství a typ sacharidů se mohou u jednotlivých lidí lišit.(39)

Zohlednění tuků/bílkovin: Podle LEM sice typ a množství přijímaných tuků a bílkovin nemusí být samy o sobě hlavním faktorem zvyšování LDL-C, nicméně jejich pečlivé posouzení může být relevantní, zejména pokud jsou hladiny triglyceridů nečekaně vysoké a cílem je jemné doladění celkového lipidového profilu.(40)

Úprava tělesné hmotnosti: Inverzní vztah mezi BMI nebo tělesnou hmotností a LDL-C pozorovaný v jedné kazuistice LMHR naznačuje, že mírné zvýšení tělesné hmotnosti (tedy menší štíhlost) může snížit hladiny LDL-C. Záměrné nabírání hmotnosti jako strategie ke snížení LDL-C má však neznámé širší zdravotní důsledky a na základě současných omezených důkazů je obecně nelze doporučit.(41)

Farmakologická intervence: Úloha a čistý přínos hypolipidemik, například statinů, u populace LMHR nejsou známy. Ačkoli statiny účinně snižují LDL-C prostřednictvím mechanismů odlišných od modulace příjmu sacharidů ve stravě (především zvýšením aktivity LDL receptorů), jejich vliv na celkové kardiovaskulární klinické výsledky, konkrétně v jedinečném metabolickém prostředí LMHR, nebyl stanoven. Rozhodnutí o farmakoterapii vyžaduje pečlivé zvážení celkového rizikového profilu jednotlivce, nejistoty kolem rizika LMHR, preferencí pacienta a možných nežádoucích účinků léčby.(42-43)

Současné nejasnosti zdůrazňují naléhavou potřebu dalšího důkladného vědeckého zkoumání, včetně dlouhodobých studií výsledků, mechanistických studií a intervenčních studií.

Personalizované hodnocení rizika

Bez definitivních dat a specifických doporučených postupů je u osob vykazujících fenotyp LMHR na místě individualizovaný přístup k hodnocení kardiovaskulárního rizika.

Tento přístup by měl zahrnovat více faktorů nad rámec standardního lipidového panelu:

Rozšířené lipidové vyšetření: Měření koncentrace ApoB poskytuje přímý počet aterogenních částic a mnozí odborníci je považují za zásadní. Počet LDL částic (LDL-P) a případně analýza subfrakcí LDL mohou nabídnout další poznatky, i když jejich specifický přínos u LMHR vyžaduje další validaci. Měření lipoproteinu(a) [Lp(a)] je rovněž důležité jako nezávislý genetický rizikový faktor.
Metabolické a zánětlivé markery: Posouzení markerů inzulinové senzitivity (např. glukózy nalačno, inzulinu, HbA1c, HOMA-IR) a zánětu (např. hs-CRP) pomáhá charakterizovat celkový metabolický kontext.
Přímé zobrazení aterosklerózy: Vzhledem k možnému nesouladu mezi hladinami lipidů a objemem plátů, jak naznačuje studie KETO, a ke zjištění KETOCTA, že výchozí přítomnost plátu předpovídá progresi, může být zvláště cenné přímé zobrazování koronárních tepen pomocí CAC skóre nebo CCTA. Tyto nástroje pomáhají kvantifikovat stávající aterosklerotickou zátěž a informovat rozhodování o managementu tím, že identifikují jedince se subklinickým onemocněním, kteří mohou vyžadovat agresivnější intervenci navzdory přetrvávající debatě o inherentním riziku samotného lipidového profilu LMHR.

Závěr

Fenotyp LMHR představuje odlišný, paradoxní lipidový profil charakterizovaný výrazně zvýšeným LDL-C, současně s vysokým HDL-C a nízkými triglyceridy. Tento vzorec se převážně objevuje u štíhlých jedinců s příznivým výchozím metabolickým zdravím, kteří dodržují diety s omezením sacharidů.

Ústředním problémem kolem LMHR je nejistota ohledně s ním spojeného kardiovaskulárního rizika. Zatímco počáteční průřezová zobrazovací data naznačovala, že LMHR nemusí zvyšovat rozsah koronárního plaku, novější longitudinální data se stala vysoce kontroverzními, přičemž některé analýzy naznačují potenciálně rychlou progresi nekalcifikovaného plaku u části účastníků.

Fenomén LMHR zpochybňuje konvenční interpretace lipidových biomarkerů a zdůrazňuje význam zohlednění širšího metabolického kontextu při hodnocení kardiovaskulárního rizika.

Fenotyp Lean Mass Hyper-responder: paradoxní lipidová odpověď na nízkosacharidové diety

Úvod

Přehled diet s omezením sacharidů (CRD)