Introducción
Comprender los biomarcadores del envejecimiento es clave para entender el proceso de envejecimiento y desarrollar estrategias eficaces para promover la esperanza de vida en buen estado de salud y la longevidad. Estos biomarcadores proporcionan indicadores medibles de la edad biológica, lo que permite a investigadores y clínicos evaluar qué tan bien funciona el organismo más allá de los años cronológicos.
Evaluar el proceso de envejecimiento desde múltiples ángulos ofrece una visión integral, desde marcadores moleculares como la longitud de los telómeros y los relojes de metilación del ADN hasta indicadores fenotípicos como la fuerza de agarre y la velocidad de la marcha. Este artículo examina biomarcadores relevantes del envejecimiento, incluidos marcadores moleculares, fenotípicos, diagnósticos y epigenéticos, para comprender, predecir y, potencialmente, modificar el curso del envejecimiento.
Los biomarcadores del envejecimiento pueden basarse en datos fenotípicos (función física y antropometría) y datos moleculares (por ejemplo, longitud de los telómeros, relojes epigenéticos y biomarcadores sanguíneos de laboratorio). Los biomarcadores de laboratorio de rutina se miden comúnmente en laboratorios clínicos acreditados, con base en métodos estandarizados. La combinación de biomarcadores de laboratorio integrales, epigenéticos, no epigenéticos, de capacidad física y función orgánica, así como marcadores de senescencia, es probablemente la clave para formular un biomarcador compuesto válido del envejecimiento.
Sin embargo, aún está por establecerse y validarse por completo un biomarcador (compuesto) estandarizado del envejecimiento que mida específicamente todos los aspectos importantes del envejecimiento.
Biomarcadores moleculares del envejecimiento
Los biomarcadores moleculares del envejecimiento se basan en análisis de alto rendimiento, cuyo valor predictivo a menudo se desconoce y que se utilizan principalmente solo en un contexto de investigación. En su mayoría, son los llamados biomarcadores de nivel genómico completo, o “ómicos”.
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Categoría de biomarcador |
Subcategoría de biomarcador |
Biomarcador |
Tendencia con la edad |
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ADN y cromosoma |
Telómero |
Longitud de los telómeros leucocitarios |
Disminución |
| ADN y cromosoma |
Reparación del ADN |
Inmunohistoquímica de γ-H2A.X |
Aumento |
| ADN y cromosoma |
Modificación epigenética |
Metilación del ADN |
Hipometilación global e hipermetilación local |
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Transcriptoma de ARN |
Perfiles del transcriptoma |
Heterogeneidad de CD38 en células T CD4+ y CD27+ |
Disminución |
| Transcriptoma de ARN |
Heterogeneidad de CD197 en células T CD4+ y CD25+ |
Aumento |
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| Transcriptoma de ARN |
MicroARN circulantes (miRNAs) |
miR-34a, miR-21, miR-126-3p |
Aumento |
| Transcriptoma de ARN |
miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248 |
Disminución |
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| Transcriptoma de ARN |
ARN no codificantes largos |
MIR31HG |
Aumento en la senescencia celular |
| Transcriptoma de ARN |
AK156230 |
Disminución en la senescencia celular |
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| Transcriptoma de ARN |
Meg3 |
Aumento en la senescencia celular |
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Metabolismo |
Sensado de nutrientes |
Hormona del crecimiento e insulina/factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) |
Disminución |
| Metabolismo |
diana mecanística de la rapamicina (mTOR) y pS6RP |
Aumento |
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| Metabolismo |
NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 |
Disminución |
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| Metabolismo |
Metabolismo proteico |
La carbamilación de proteínas, como la tasa de homocitrulina |
Aumento |
| Metabolismo |
Productos finales de glicación avanzada y N-glicanos |
Aumento |
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| Metabolismo |
Metabolismo de los lípidos |
Triglicéridos |
Aumento |
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Estrés oxidativo y mitocondrias |
o-tirosina, 3-clorotirosina, 3-nitrotirosina, 8-iso prostaglandina F2α, 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina, 8-hidroxiguanosina |
Aumento |
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Senescencia celular |
β-galactosidasa asociada a la senescencia |
Aumento de la senescencia celular |
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| Senescencia celular |
p16INK4A |
Aumento de la senescencia celular |
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Inflamación y comunicación intercelular |
Fenotipo secretor asociado a la senescencia |
Aumento |
Tabla: Biomarcadores moleculares del envejecimiento.
Fuente: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Prueba de sangre GlycanAge
GlycanAge es una prueba de sangre en casa que analiza glicanos (azúcares que recubren las células) en el cuerpo para determinar tu edad biológica. Analizan la composición de tu glicoma de IgG (que regula la inflamación crónica de bajo grado e impulsa el envejecimiento). La tecnología GlycanAge va más allá de las pruebas de edad biológica existentes al integrar aspectos genéticos, epigenéticos y ambientales del envejecimiento.(1)
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Biomarcadores fenotípicos del envejecimiento
Los biomarcadores fenotípicos no moleculares describen las funciones fisiológicas del organismo, en concreto la capacidad física y la función de los órganos. El envejecimiento provoca cambios a nivel estructural, funcional y molecular en la mayoría de las células, tejidos y sistemas de órganos. La pérdida progresiva y gradual de las funciones de mantenimiento de los tejidos es característica del envejecimiento.(2)
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Categoría de biomarcador |
Biomarcador |
Tendencia con la edad |
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Función física |
Velocidad de la marcha |
Disminución |
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Levantarse de una silla |
Disminución |
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Equilibrio de pie |
Disminución |
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Fuerza de agarre |
Disminución |
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Antropometría |
Masa muscular |
Disminución |
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Índice de masa corporal |
Aumento |
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Circunferencia de la cintura |
Aumento |
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Rasgos faciales |
Anchura de la boca |
Aumento |
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Anchura de la nariz |
Aumento |
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Distancia boca-nariz |
Aumento |
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Inclinación del canto ocular |
Disminución |
Tabla: Biomarcadores fenotípicos del envejecimiento.
Fuente: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Biomarcadores moleculares y fenotípicos del envejecimiento. F1000Research 6: 860.
Biomarcadores diagnósticos del envejecimiento
Los biomarcadores diagnósticos ayudan a diagnosticar, confirmar o excluir una enfermedad. Pueden ser pronósticos de muerte (mortalidad) o del inicio y la progresión de la enfermedad (morbilidad). Los biomarcadores diagnósticos también pueden ser predictivos para supervisar el éxito o el fracaso de un tratamiento. Estos biomarcadores también se utilizan en la atención sanitaria preventiva para predecir y, lo que es más importante, prevenir la aparición de una enfermedad.
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Posible biomarcador |
Proceso vinculado a la edad |
Resultado posiblemente vinculado al envejecimiento |
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Linfocitos/WBC (en hemograma completo) [PA] |
Inflamación y trastornos autoinmunes |
Crónicamente disminuido o elevado |
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Insulina |
Resistencia a la insulina y estado diabético |
Crónicamente elevado |
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Glucosa y glucosa en ayunas |
Resistencia a la insulina y estado diabético |
Crónicamente elevado |
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Proteína C-reactiva (CRP/hs-CRP) [IA & PA] |
Inflamación, cáncer y enfermedad cardiovascular |
Crónicamente elevado |
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Colesterol |
Enfermedad cardiovascular |
Crónicamente reducido o elevado |
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Albúmina [PA] |
Disfunción renal y hepática |
Reducido |
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IL-6 [PA] |
Inflamación |
Elevado |
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Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) |
Inflamación y cáncer |
Elevado |
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Hemoglobina |
Anemia y otros trastornos hematopoyéticos |
Crónicamente reducido o elevado |
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Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) |
Enfermedad metabólica |
Elevado |
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colesterol LDL |
Enfermedad cardiovascular |
Crónicamente reducido o elevado |
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Triglicéridos |
Enfermedad cardiovascular |
Crónicamente elevado |
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colesterol HDL |
Enfermedad cardiovascular |
Crónicamente reducido |
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Creatinina [PA] |
Disfunción renal |
Elevado |
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Monocitos |
Inflamación |
Crónicamente elevado |
|
Hemoglobina glicosilada (HbA1C) |
Resistencia a la insulina y estado diabético |
Elevado |
|
Cistatina C |
Disfunción renal |
Elevado |
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NT-proBNP |
Insuficiencia cardíaca |
Elevado |
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Fosfatasa alcalina [PA] |
Daño hepático y trastorno óseo |
Crónicamente elevado |
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Hematocrito/GR (en un hemograma completo) |
Anemia |
Crónicamente disminuido o elevado |
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D-dímero |
Estado hipercoagulable |
Elevado |
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IL-8 [IA] |
Inflamación |
Elevado |
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Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI1) |
Estado protrombótico en cáncer y otras fases agudas |
Crónicamente elevado |
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Bilirrubina |
Disfunción hepática |
Crónicamente elevado |
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Urea |
Disfunción renal |
Crónicamente elevado |
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IL-15 |
Inflamación |
Crónicamente elevado |
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VCM (en un hemograma completo) |
Anemia y otros trastornos hematopoyéticos |
Crónicamente disminuido o elevado |
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CHCM (en un hemograma completo) |
Anemia y otros trastornos hematopoyéticos |
Crónicamente disminuido o elevado |
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Relación CD4/CD8 |
Inmunodeficiencia y autoinmunidad |
Crónicamente disminuida |
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Péptido C (preferible a la insulina) |
Resistencia a la insulina & estado diabético |
Crónicamente elevado |
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IL1-β |
Inflamación |
Crónicamente elevado |
Tabla: Posibles marcadores sanguíneos de laboratorio de rutina.
Fuente adaptada de: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
Biomarcadores epigenéticos de laboratorio
El epigenoma es un sistema dinámico que desempeña un papel importante en el envejecimiento. La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas cambian con la edad cronológica y con las enfermedades crónicas con el paso del tiempo.(3) El envejecimiento se asocia con hipometilación general e hipermetilación local. Para analizar adecuadamente la metilación del ADN, se han desarrollado varios “relojes epigenéticos” (como el reloj de Horvath, el reloj de Weidner y el reloj de Hannum).(4)
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Posible biomarcador |
Material & método |
Predicción |
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Metilación del ADN y relojes de envejecimiento: |
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Reloj de Horvath |
ADN (análisis de metilación) |
Edad cronológica |
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Reloj de Hannum |
ADN (análisis de metilación) |
Edad cronológica |
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DNAm GrimAge |
ADN (análisis de metilación) |
Edad biológica |
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DNAm PhenoAge |
ADN (análisis de metilación) |
Edad biológica |
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Reloj de Weidner |
ADN (análisis de metilación) |
Edad cronológica |
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EpiTOC |
ADN (análisis de metilación) |
Edad biológica |
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miRNA (microARN) |
ARN (secuenciación de nueva generación, microarrays) |
Morbimortalidad |
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Perfiles de expresión de ARN no codificante |
ARN (secuenciación) |
Edad cronológica |
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exRNA (ARN extracelular) |
Sangre/plasma (secuenciación de nueva generación) |
Morbimortalidad |
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Modificaciones de histonas: |
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Metilación de H4K20 |
Sangre/plasma (múltiples métodos) |
Estrés celular |
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Acetilación de H4K16 |
Sangre/plasma (múltiples métodos) |
Estrés celular |
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Metilación de H3K4 |
Extracto de proteínas (múltiples métodos) |
Estrés celular |
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Metilación de H3K9 |
ADN tisular (múltiples métodos) |
Estrés celular |
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Metilación de H3K27 |
ADN tisular (múltiples métodos) |
Estrés celular |
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Remodelación de la cromatina |
ADN (ensayos de remodelación de la cromatina) |
Edad cronológica |
Tabla: Biomarcadores epigenéticos potenciales.
Fuente adaptada de: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
En resumen: El envejecimiento es un proceso extremadamente complejo y altamente individual que no se comprende por completo. Por ello, muchos biomarcadores relacionados con el envejecimiento solo pueden rascar la superficie y ofrecer un punto de vista desde un ángulo específico sobre lo que implica envejecer. Así, una combinación de pruebas de laboratorio rutinarias de amplio alcance, pruebas epigenéticas, biomarcadores moleculares y marcadores fenotípicos puede ser la mejor solución para evaluar una visión integral del proceso de envejecimiento de una persona.
DNAm PhenoAge - Una prueba fácil de realizar de biomarcadores del envejecimiento biológico
Un estudio de Levine et al. 2018 introdujo un enfoque novedoso para desarrollar un biomarcador epigenético del envejecimiento utilizando la metilación del ADN (DNAm). Este nuevo biomarcador, DNAm PhenoAge, representa un avance significativo respecto a marcadores anteriores al centrarse en la edad fenotípica y no en la edad cronológica, lo que se traduce en mejores predicciones de la esperanza de vida saludable y de los riesgos de mortalidad. DNAm PhenoAge demuestra una capacidad notable para predecir una amplia gama de resultados de morbilidad y mortalidad, en particular enfermedades cardiovasculares y coronarias. A diferencia de biomarcadores anteriores, DNAm PhenoAge amplía su poder predictivo más allá de las muestras de sangre a otros tejidos.(4)
La naturaleza moderadamente heredable del biomarcador está vinculada a marcadores de inmunosenescencia, procesos proinflamatorios y diversos factores asociados con el envejecimiento. DNAm PhenoAge supera a biomarcadores epigenéticos anteriores gracias a su selección específica de sitios CpG optimizados para predecir la desregulación fisiológica. Aunque no está destinado a reemplazar los biomarcadores clínicos en las decisiones médicas, DNAm PhenoAge ofrece información valiosa sobre los mecanismos del envejecimiento y la evaluación de intervenciones sobre el envejecimiento.
Además, el potencial del biomarcador para diferenciar el envejecimiento preclínico y las tasas de envejecimiento específicas de células y tejidos lo convierte en una herramienta valiosa para diversos estudios relacionados con la edad. El estudio profundiza en las asociaciones entre DNAm PhenoAge y las vías transcripcionales, revelando conexiones con vías proinflamatorias, de interferón y de reparación del daño. Es posible que DNAm PhenoAge sea heredable, lo que requiere más investigación para descubrir su arquitectura genética.
Curiosamente, DNAm PhenoAge permanece relativamente estable con el tiempo, lo que plantea preguntas sobre la influencia de la genética y la persistencia de características sociales y conductuales. Las posibles aplicaciones del biomarcador incluyen la evaluación de intervenciones sobre el envejecimiento y la obtención de información sobre la dinámica del proceso de envejecimiento. DNAm PhenoAge emerge como un biomarcador prometedor con implicaciones para la investigación fundamental sobre los mecanismos del envejecimiento y para aplicaciones prácticas traslacionales.
La lista de biomarcadores incluidos en la prueba DNAm PhenoAge es:
- Albúmina (g/L) – hígado
- Creatinina (μmol/L) – riñón
- Glucosa sérica (mmol/L) – metabólico
- Proteína C reactiva (mg/dL) – inflamación
- Volumen corpuscular medio (fL) – inmunitario
- Amplitud de distribución eritrocitaria (%) – inmunitario
- Fosfatasa alcalina (U/L) – hígado
- Recuento de glóbulos blancos (1000 células/μL) - inmunitario
Calcula tu DNAm PhenoAge aquí (si te has realizado todos los biomarcadores mencionados anteriormente).
Conclusión
El envejecimiento es un proceso multifacético y altamente individualizado, influido por cambios moleculares, celulares y fisiológicos. Los biomarcadores del envejecimiento, que van desde la longitud de los telómeros y los patrones de metilación del ADN hasta el rendimiento físico y los indicadores de función orgánica, proporcionan un marco valioso para estudiar y gestionar esta complejidad. A pesar de los avances significativos, ningún biomarcador estandarizado por sí solo captura plenamente todas las dimensiones del envejecimiento, lo que subraya la necesidad de enfoques integradores que combinen múltiples tipos de biomarcadores. Herramientas como DNAm PhenoAge representan un paso prometedor hacia adelante, al ofrecer información sobre los mecanismos biológicos del envejecimiento y posibles intervenciones. Con un mayor desarrollo, investigación científica y experiencia, estos biomarcadores seguirán sirviendo como instrumentos críticos para avanzar en la medicina de precisión, promover un envejecimiento saludable y optimizar las estrategias de longevidad.
Referencias científicas:
- Dall’Olio, F., & Malagolini, N. (2021). Cambios en la glicosilación de la inmunoglobulina G en el envejecimiento y otras condiciones inflamatorias. Antibody Glycosylation, 303-340.
- López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). Las características distintivas del envejecimiento. Cell 153 (6): 1194–1217.
- Ashapkin, V. & Kutueva, L. & Vanyushin, B. (2019). Reloj epigenético: ¿solo un marcador conveniente o un impulsor activo del envejecimiento? Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research 175–206.
Referencias adicionales para tablas y biomarcadores:
- Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Biomarcadores moleculares y fenotípicos del envejecimiento. F1000Research 6: 860.
- Hartmann, A. et al. (2021). Clasificación de biomarcadores del envejecimiento mediante el perfilado de citas y la puntuación de esfuerzo. Frontiers in Genetics 12: 797.
