Cómo el daño del ADN y las células senescentes moldean la ciencia del envejecimiento

La ciencia del envejecimiento es el estudio de 15 sellos biológicos distintivos que determinan cómo cambian los cuerpos humanos con el tiempo. Estos mecanismos interconectados incluyen el daño al ADN, el acortamiento de los telómeros, los desequilibrios del microbioma intestinal y los fallos en el reciclaje celular. Además, la ciencia del envejecimiento ayuda a explicar cómo las intervenciones en el estilo de vida pueden actuar sobre estas vías biológicas. Esta guía traduce la compleja ciencia de la longevidad en ideas prácticas para personas conscientes de su salud que buscan formas basadas en la evidencia de prolongar la vida saludable. Comprender estos procesos del envejecimiento ofrece una posible hoja de ruta para ralentizar el deterioro biológico. La nutrición específica, la actividad física, las técnicas de reducción del estrés y las intervenciones científicas emergentes pueden ayudar a optimizar un proceso biológico modificable.

“Quien quiera comer mucho debe comer poco, porque comiendo menos vivirá más tiempo, y así podrá comer más.”, Luigi Cornaro (1484 a 1566)

Perspectivas históricas sobre el envejecimiento

El envejecimiento y la reversión del proceso de envejecimiento han intrigado a las personas a lo largo de la historia. Uno de los primeros intentos documentados de revertir el proceso de envejecimiento provino del noble veneciano Luigi Cornaro (1467-1566), quien publicó "The Art of Living Long", en la que describía un estilo de vida para alcanzar la longevidad. En su juventud, Cornaro llevó una vida hedonista, lo que le ocasionó numerosos problemas de salud a los 35 años. Al cambiar su estilo de vida, vivió hasta casi los 100 años.

El primer estudio formal sobre el envejecimiento de Mohammad bin Yousuf al-Harawi fue publicado en 1582 por la Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences en su libro Ainul Hayat ("La fuente de la vida"). Este libro abordaba factores conductuales y del estilo de vida que influyen en el envejecimiento, incluyendo la dieta, el entorno, las condiciones de vivienda y los fármacos que pueden aumentar o disminuir las tasas de envejecimiento.

Historia reciente de la investigación sobre el envejecimiento

La historia reciente de la investigación sobre el envejecimiento es el estudio científico del envejecimiento, y el campo se aceleró de forma espectacular durante el último siglo.

• 1908: El premio Nobel Elie Metchnikoff (1845-1916) descubrió la fagocitosis, una parte fundamental del sistema inmunitario, y acuñó el término "gerontología".
• 1915-1917: Thomas Osborne realizó los primeros experimentos sistemáticos para determinar los efectos de la restricción alimentaria sobre la duración de la vida en ratas.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer descubrió el marcaje isotópico de biomoléculas, revelando que todos los componentes de un organismo se encuentran en un estado constante de renovación química.
• 1956: Denham Harman presentó la Teoría de los Radicales Libres del Envejecimiento, proponiendo que los organismos envejecen porque acumulan daño oxidativo.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Los descubrimientos reconocidos con el Nobel abarcaron la estructura molecular del ADN; los lisosomas, después considerados fundamentales para la autofagia; reguladores clave del ciclo celular; cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa; que las células maduras pueden reprogramarse para volverse pluripotentes; cómo las células reparan el ADN dañado; los mecanismos de autofagia; y los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano.
• 2019: David Sinclair popularizó la ciencia del envejecimiento con su libro Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Los nueve sellos distintivos originales del envejecimiento

Los nueve sellos distintivos originales del envejecimiento se refiere a un marco de 2013 publicado por Carlos López-Otín y sus colegas que identificó y categorizó los sellos distintivos celulares y moleculares del envejecimiento.(1) El artículo propuso nueve sellos distintivos candidatos que contribuyen al proceso de envejecimiento y determinan conjuntamente el fenotipo del envejecimiento.

Idealmente, un sello distintivo debería cumplir tres criterios:

1. Debe manifestarse durante el envejecimiento normal.
2. Su agravamiento experimental debería acelerar el envejecimiento.
3. Su mejoría experimental debería retardar el proceso normal de envejecimiento y aumentar la duración de la vida saludable.

1. Inestabilidad genómica

Los agentes externos físicos, químicos y biológicos desafían continuamente la integridad y la estabilidad del ADN, y las amenazas internas, incluidos los errores de replicación del ADN, las reacciones hidrolíticas espontáneas y la producción de especies reactivas de oxígeno, acaban conduciendo a la acumulación de daño genético a lo largo de la vida.(2-3)

2. Acortamiento de los telómeros

Los telómeros son particularmente susceptibles al deterioro relacionado con la edad. El acortamiento de los telómeros se observa durante el envejecimiento normal tanto en humanos como en ratones. Los telómeros están asociados a un complejo multiproteico llamado shelterin, que impide el acceso de las proteínas de reparación del ADN a los telómeros. Sin él, los telómeros se repararían como roturas del ADN, lo que llevaría a fusiones cromosómicas. El daño del ADN en los telómeros es notablemente constante y muy eficaz para inducir senescencia.(4-7)

3. Alteraciones epigenéticas

Muchas alteraciones epigenéticas afectan a todas las células y tejidos a lo largo de la vida, causadas por la dieta, sustancias químicas, fármacos, luz solar, calor/frío, ejercicio, etc. Los cambios epigenéticos implican alteraciones en los patrones de metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de las histonas y remodelación de la cromatina. Los miembros de la familia de las sirtuinas (desacetilasas de proteínas dependientes de NAD y ADP-ribosiltransferasas) han sido estudiados ampliamente como posibles factores antienvejecimiento. En humanos, al menos tres miembros de la familia de las sirtuinas (SIRT1, SIRT3 y SIRT6) contribuyen a un envejecimiento saludable.(8-10)

4. Pérdida de proteostasis

La proteostasis comprende mecanismos para estabilizar proteínas correctamente plegadas (especialmente la familia de proteínas de choque térmico) y mecanismos para degradar proteínas mediante el proteasoma y el lisosoma. Múltiples estudios han demostrado que el envejecimiento altera la proteostasis, lo que lleva a la expresión crónica de proteínas no plegadas, mal plegadas y agregadas. Estas contribuyen al desarrollo de algunas enfermedades degenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer.(11-13)

Imagen: Pérdida de proteostasis. La incapacidad de volver a plegar o degradar las proteínas no plegadas puede conducir a su acumulación y agregación, lo que da lugar a efectos proteotóxicos.
Fuente: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Desregulación de la detección de nutrientes

La señalización de IGF-1 e insulina, conocida como la vía IIS, es la vía de control del envejecimiento más conservada en la evolución. Además de la vía IIS, que participa en la detección de la glucosa, existen tres sistemas adicionales de detección de nutrientes relacionados e interconectados: mTOR (detecta concentraciones altas de aminoácidos), AMPK (detecta estados de baja energía al identificar niveles altos de AMP) y las sirtuinas (detectan estados de baja energía al identificar niveles altos de NAD+). Existen pruebas sólidas de que la señalización anabólica (mTOR, insulina alta) acelera el envejecimiento, mientras que la reducción de la señalización de nutrientes (AMPK, insulina baja) prolonga la longevidad.(14-16)

6. Disfunción mitocondrial

Se ha observado que la disfunción mitocondrial aumenta en el proceso de envejecimiento. Cuando un organismo envejece, la eficacia de la cadena de respiración celular disminuye, lo que conduce a fugas de electrones y a una menor generación de ATP. La menor eficiencia de la bioenergética mitocondrial con la edad puede ser el resultado de múltiples mecanismos interrelacionados, entre ellos una biogénesis mitocondrial reducida, la acumulación de mutaciones y deleciones en el ADNmt, el estrés oxidativo sobre las proteínas mitocondriales, la desestabilización de la cadena respiratoria, cambios en la composición lipídica de las membranas mitocondriales y alteraciones en la dinámica mitocondrial.(17-19)

7. Senescencia celular

Dado que el número de células senescentes aumenta con la edad, se presupone que la senescencia contribuye al envejecimiento. Sin embargo, la senescencia es necesaria para prevenir la diseminación y proliferación de células dañadas al desencadenar una respuesta del sistema inmunitario. Este punto de control celular requiere un sistema eficiente de sustitución celular que implique tanto la eliminación de células senescentes como la movilización de células progenitoras para restablecer números celulares óptimos.

Las células senescentes expresan alteraciones sustanciales en su secretoma, que está particularmente enriquecido en citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de la matriz. Esto se denomina, por tanto, fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).(20)

8. Agotamiento de células madre

Las células madre adultas pueden autorrenovarse y diferenciarse en múltiples tipos celulares dentro de un tejido. Aunque los fenotipos y los mecanismos varían ampliamente, la función de todas las poblaciones de células madre disminuye con la edad. El agotamiento de las células madre es una consecuencia unificadora de diversos daños asociados al envejecimiento y probablemente constituye uno de los culpables últimos del envejecimiento celular.(21)

Los estudios en ratones envejecidos han revelado una disminución general de la actividad del ciclo celular de las células madre hematopoyéticas (HSCs), lo que se correlaciona con la acumulación de daño en el ADN y la sobreexpresión de proteínas inhibidoras del ciclo celular (p. ej., p16INK4a). El acortamiento de los telómeros también es una causa importante del declive de las células madre durante el envejecimiento.(22-24)

9. Comunicación intercelular alterada

El envejecimiento celular también ocurre a nivel de la comunicación intercelular. Incluye la señalización neurohormonal, el aumento de las reacciones inflamatorias, la inmunovigilancia frente a patógenos y células premalignas, y cambios en el entorno extracelular.

El envejecimiento debido a la inflamación se denomina inflammaging. Puede deberse a múltiples causas, como la acumulación de daño tisular proinflamatorio, la incapacidad de un sistema inmunitario disfuncional para eliminar eficazmente los patógenos y las células huésped disfuncionales, o una respuesta autofágica deficiente.(25)

Los cambios asociados al envejecimiento en un tejido pueden provocar un deterioro específico del envejecimiento en el tejido vecino. Las células senescentes pueden inducir senescencia en sus células adyacentes mediante contactos célula-célula mediados por uniones en hendidura y procesos que involucran especies reactivas de oxígeno. Este fenómeno también se denomina efecto espectador de las células senescentes.(26)

Endurecimiento de la matriz extracelular: ¿un posible nuevo sello distintivo?

En 2021, los investigadores Alexander Fedintsev y Alexey Moskalev publicaron un artículo que examinaba el endurecimiento de la matriz extracelular (ECM) y la acumulación de entrecruzamientos entre moléculas de larga vida como el colágeno y la elastina. Proponen que reacciones químicas no enzimáticas como la glicación, la carbamilación y la carbonilación causan el endurecimiento de la ECM. Esto incluso podría ser una causa previa de varios sellos distintivos aceptados del envejecimiento, como la senescencia celular.

Estos cambios conducen a la formación de aductos y entrecruzamientos que, a su vez, causan inflamación, fibrosis, deterioro del reloj circadiano tisular, envejecimiento de las células madre, etc. Ya se había establecido previamente que los productos finales de glicación avanzada (AGEs) tienen importancia patogénica en diversos tejidos y vías del organismo. Los organismos con una longevidad extraordinariamente larga, como las ballenas boreales, tienen tasas excepcionalmente bajas de acumulación de AGEs.(27)

Ampliación de 9 a 12 sellos distintivos del envejecimiento

Ampliar de 9 a 12 sellos distintivos del envejecimiento se refiere a la actualización de 2023 del marco de los sellos distintivos del envejecimiento, publicada en Cell, en la que López-Otín y sus colegas añadieron 3 nuevos sellos distintivos: disbiosis, inflamación crónica y macroautofagia alterada.(28)

El estudio de 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," presenta estas incorporaciones como una ampliación del modelo existente, pasando el marco de 9 sellos distintivos a 12 sellos distintivos. En ese contexto, la disbiosis, la inflamación crónica y la macroautofagia alterada se identifican como sellos distintivos recién añadidos en el marco actualizado.(28) Los detalles de la publicación citados como fuente son López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Imagen: Los sellos distintivos del envejecimiento.
Fuente: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Disbiosis

La disbiosis es un desequilibrio en la comunidad microbiana intestinal, que conduce a inflamación crónica y otros resultados adversos para la salud. A medida que envejecemos, aumenta la individualidad de nuestros microbiomas intestinales, un fenómeno vinculado a metabolitos microbianos bien conocidos implicados en la regulación inmunitaria, la inflamación y el envejecimiento.

En años posteriores, las personas sanas tienden a mantener una trayectoria hacia una composición microbiana distinta, mientras que aquellas con peor salud muestran una deriva reducida o inexistente. Esto enfatiza el papel crítico de la microbiota intestinal en el proceso de envejecimiento y sugiere que modular la microbiota podría ser una estrategia prometedora para mantener la salud y prevenir enfermedades relacionadas con la edad.(29)

11. Inflamación crónica

La inflamación crónica o silenciosa es otro rasgo distintivo del envejecimiento añadido recientemente. La inflamación crónica se produce cuando el sistema inmunitario se activa de forma constante, lo que conduce a daño tisular y disfunción. A medida que envejecemos, los niveles de citocinas inflamatorias y de biomarcadores sanguíneos como la PCR suelen aumentar. Esto indica la presencia de inflamación de bajo grado, un rasgo distintivo del proceso de envejecimiento. Cabe destacar que los niveles elevados de IL-6 en el torrente sanguíneo sirven como biomarcador predictivo de la mortalidad por cualquier causa en poblaciones humanas envejecidas.(30)

Esto subraya la importancia de monitorizar la inflamación como un factor crítico en el envejecimiento y en sus enfermedades asociadas. La inflamación crónica contribuye a muchas enfermedades relacionadas con la edad, entre ellas el Alzheimer, el cáncer y la enfermedad cardiovascular.

12. Macroautofagia desactivada

La macroautofagia desactivada (o simplemente autofagia) es el tercer rasgo distintivo del envejecimiento añadido recientemente. La macroautofagia es un proceso celular que elimina orgánulos y proteínas dañados o disfuncionales. Cuando la macroautofagia está desactivada, estos componentes dañados se acumulan en las células, lo que conduce a disfunción celular y enfermedad.

La autofagia contribuye a la proteostasis e influye en macromoléculas no proteicas (p. ej., ADN citosólico, lípidos, glucógeno), así como en orgánulos como las mitocondrias (objetivo de la mitofagia), los lisosomas (lisofagia), el retículo endoplásmico (reticulofagia), los peroxisomas (pexofagia) y los patógenos invasores (xenofagia). Una de las razones más significativas de la disminución del recambio de orgánulos es el descenso de la autofagia con la edad.(31)

Integración de los rasgos distintivos

En su estudio reciente, López-Otín et al. plantean que estos doce marcadores fundamentales del envejecimiento están funcionalmente interrelacionados. Estos marcadores indican determinantes clave que orientan el proceso de envejecimiento y están interconectados con ocho atributos principales del bienestar. Estos últimos se refieren a una serie de características organizativas como la compartimentación espacial, el mantenimiento de la homeostasis durante un período prolongado y las respuestas a las perturbaciones.

Además, los marcadores del envejecimiento se asocian con ocho estratos sugeridos de la organización del organismo. Los factores mencionados anteriormente crean en conjunto un espacio multidimensional complejo de interacciones que aclara algunos rasgos cardinales del proceso de envejecimiento. Al comprender estas interconexiones e interacciones, los investigadores pueden descubrir nuevas perspectivas sobre el mecanismo del envejecimiento, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de tácticas más eficaces para promover un envejecimiento saludable y aumentar la calidad de vida de las personas mayores.

Imagen: Integración de los rasgos distintivos.
Fuente: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Añadiendo más al conjunto: 3 rasgos distintivos más recientes del envejecimiento

A medida que avanza la ciencia del envejecimiento y la longevidad, a veces resulta difícil seguir el ritmo de toda la investigación reciente, especialmente en este campo de estudio en desarrollo. Dicho esto, hay tres nuevas propuestas que añadir a los 12 rasgos distintivos del envejecimiento presentados anteriormente:

13. Propiedades mecánicas alteradas

La mecanobiología explora el concepto de que el envejecimiento cambia las propiedades mecánicas de los tejidos. Investiga cómo las fuerzas mecánicas y los cambios en las propiedades mecánicas de las células y los tejidos contribuyen a la enfermedad y al envejecimiento. Las mecanoterapias, incluidas terapias realizadas por uno mismo, como los ejercicios de estiramiento y movilidad, pueden ayudar a reparar el tejido.(32-33)

14. Agrandamiento celular

El agrandamiento celular (hipertrofia celular) está relacionado con el envejecimiento y la senescencia celular. Las investigaciones han demostrado que, a medida que las células envejecen, tienden a aumentar de tamaño, y este cambio puede afectar la función celular. Sin embargo, las células funcionan mejor cuando no están agrandadas. Adoptar una dieta nutritiva parece ser altamente beneficioso para combatir eficazmente el agrandamiento celular.(34-35)

15. Desregulación del splicing

La desregulación del splicing del ARN, una característica distintiva del envejecimiento, se relaciona con la transcripción del código genético en ARN mensajero (ARNm) antes de su traducción en proteínas. Con el envejecimiento, la precisión de este proceso de splicing puede deteriorarse, lo que conduce a diversas enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer y la diabetes tipo 2. Las investigaciones han demostrado que la dieta mediterránea influye positivamente en los problemas relacionados con la desregulación del splicing.(36-38)

Conclusión

Estas 15 características distintivas proporcionan un marco para comprender los complejos procesos biológicos del envejecimiento. Son cruciales para desarrollar intervenciones naturales y médicas que ralenticen y potencialmente reviertan aspectos del proceso de envejecimiento.

🔬 Comprender la naturaleza interconectada de estas características distintivas es esencial para desarrollar enfoques integrales para un envejecimiento saludable. A medida que la investigación continúa evolucionando, nuestra comprensión de los mecanismos del envejecimiento se profundizará, lo que podría conducir a avances para extender no solo la esperanza de vida, sino también la healthspan—el período de la vida que se pasa con buena salud.

Referencias científicas:

1. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
2. Moskalev, A. et al. (2013). The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria. Ageing Research Reviews 12 (2): 661–684.
   
3. Hoeijmakers, J.(2009). DNA damage, aging, and cancer. New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–1485.
4. Blackburn, E. &, Greider, C. & Szostak, J. (2006). Telomeres and telomerase: The path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12 (10): 1133–1138.
5. Blasco, M. (2007). Telomere length, stem cells and aging. Nature Chemical Biology 3 (10): 640–649.
6. Palm, W, & de Lange, T. (2008). How shelterin protects mammalian telomeres. Annual Review of Genetics 42: 301–334.
7. Fumagalli, M. et al. (2012). Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation. Nature Cell Biology 14 (4): 355–365.
8. Talens, R. et al. (2012). Epigenetic variation during the adult lifespan: Cross‐sectional and longitudinal data on monozygotic twin pairs. Aging Cell 11 (4): 694–703.
9. Fraga, M. & Esteller, M. (2007). Epigenetics and aging: The targets and the marks. Trends in Genetics 23 (8): 413–418.
10. Guarente, L. (2011). Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harbor Symposia On Quantitative Biology 76: 81–90. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
11. Hartl, F. & Bracher, A. & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature 475 (7356): 324–332.
12. Koga, H. & Kaushik, S. & Cuervo, A. (2011). Protein homeostasis and aging: The importance of exquisite quality control. Ageing Research Reviews 10 (2): 205–215.
13. Powers, E. & Morimoto, R. & Dillin, A. & Kelly, J. & Balch, W. (2009). Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annual Review of Biochemistry 78: 959–991.
14. Barzilai, N. & Huffman, D. & Muzumdar, R. & Bartke, A. (2012). The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes 61 (6): 1315–1322.
15. Houtkooper, R. & Williams, R. & Auwerx, J. (2010). Metabolic networks of longevity. Cell 142 (1): 9–14.
16. Papadopoli, D. et al. (2019). mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
17. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109–1112.
    
18. Sahin, E. & DePinho, R. (2012). Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria. Nature reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 397–404.
19. Wang, K. & Klionsky, D. (2011). Mitochondria removal by autophagy. Autophagy 7 (3): 297–300.
20. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
21. Schultz, M. & Sinclair, D. (2016). When stem cells grow old: Phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development 143 (1): 3–14.
22. Rossi, D. et al. (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
23. Janzen, V. et al. (2006). Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature 443 (7110): 421–426.
24. Rossi, D. et al (2007). Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447 (7145): 725–729.
25. Salminen, A. & Kaarniranta, K. & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: Disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging 4 (3): 166.
26. Nelson, G. et al. (2012). A senescent cell bystander effect: Senescence-induced senescence. Aging Cell 11 (2): 345–349.
27. Fedintsev, A. & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules—a missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews 62: 101097.
28. López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.
29. Wilmanski, T. et al. (2021). Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nature Metabolism 3 (2): 274–286.
30. Hirata, T. et al. (2020). Associations of cardiovascular biomarkers and plasma albumin with exceptional survival to the highest ages. Nature communications 11 (1): 3820.
31. Levine, B. & Kroemer, G. (2019). Biological functions of autophagy genes: A disease perspective. Cell 176 (1-2): 11–42.
32. Phillip, J. & Aifuwa, I. & Walston, J. & Wirtz, D. (2015). The mechanobiology of aging. Annual Review of Biomedical Engineering 17: 113–141.
33. Tschumperlin, D. & Lagares, D. (2020). Mechano-therapeutics: Targeting mechanical signaling in fibrosis and tumor stroma. Pharmacology & Therapeutics 212: 107575.
34. Lengefeld, J. et al. (2021). Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances 7 (46): eabk0271.
35. Davies, D. & van den Handel, K. & Bharadwaj, S. & Lengefeld, J. (2022). Cellular enlargement—A new hallmark of aging? Frontiers in Cell and Developmental Biology 10: 1036602.
36. Angarola, B. & Anczuków, O. (2021). Splicing alterations in healthy aging and disease. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA 12 (4): e1643.
37. Stegeman, R., & Weake, V. (2017). Transcriptional signatures of aging. Journal of Molecular Biology 429 (16): 2427–2437.
38. del Río-Moreno, M. et al. (2020). Dietary intervention modulates the expression of splicing machinery in cardiovascular patients at high risk of type 2 diabetes development: Ffrom the CORDIOPREV study. Nutrients 12 (11): 3528.