El fenotipo Lean Mass Hyper-responder: respuesta lipídica paradójica a las dietas bajas en carbohidratos

Introducción

El fenotipo de hiperrespondedor magro, LMHR, se refiere a un patrón lipídico observado en algunas personas delgadas y metabólicamente sanas que siguen dietas bajas en carbohidratos o cetogénicas. LMHR puede incluir colesterol LDL elevado, colesterol HDL alto y triglicéridos muy bajos. LMHR desafía la evaluación convencional del riesgo cardiovascular y ha suscitado debate científico.

El Modelo Energético de los Lípidos sugiere que LMHR podría reflejar un estado metabólico adaptativo más que una patología. En LMHR, el cuerpo puede transportar con eficacia energía procedente de las grasas a través del torrente sanguíneo cuando se restringen los carbohidratos. Además, la investigación actual, utilizando técnicas avanzadas de imagen coronaria, ha producido interpretaciones contradictorias sobre las implicaciones cardiovasculares. Esa incertidumbre afecta a médicos y pacientes.

Este análisis explora la ciencia detrás de LMHR, revisa la evidencia emergente y describe consideraciones prácticas para las personas que experimentan o estudian LMHR.

Resumen de las dietas restringidas en carbohidratos (CRD)

Las dietas restringidas en carbohidratos (CRD), que incluyen una amplia gama de enfoques de dietas muy bajas en carbohidratos (VLCD) y dietas cetogénicas (KD), han ganado considerable atención y popularidad. Las KD suelen restringir la ingesta de carbohidratos a menos de 25–50 gramos al día, lo que induce un estado metabólico conocido como cetosis nutricional (lee más sobre la cetosis en la Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Estas estrategias dietéticas se utilizan para diversos objetivos de salud, incluido el control del peso, la mejora de la diabetes tipo 2 y el tratamiento de ciertas afecciones crónicas, como la epilepsia, en la que las dietas cetogénicas se han usado durante más de un siglo.(2) La investigación emergente también explora sus posibles beneficios terapéuticos para una gama más amplia de trastornos neurológicos y de salud mental, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y los trastornos del estado de ánimo.(3)

A pesar de sus posibles beneficios, las CRD se asocian con efectos marcadamente variables en los perfiles lipídicos plasmáticos, en particular en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).(4) Aunque el LDL-C es ampliamente reconocido como un factor de riesgo esencial de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), su respuesta a una dieta restringida en carbohidratos es notablemente heterogénea. Algunos estudios informan elevaciones significativas o incluso extremas del LDL-C tras adoptar una CRD. Por el contrario, otras investigaciones muestran aumentos clínicamente no significativos o incluso reducciones de los niveles de LDL-C. Curiosamente, según el metaanálisis más reciente (2025) sobre CRD y dislipidemia, las CRD mejoran de forma significativa los perfiles lipídicos y contribuyen al control del peso en personas con dislipidemia.(5)

Esta heterogeneidad observada parece estar relacionada con las características basales de las personas que adoptan la dieta. Muchos estudios que muestran aumentos leves o nulos del LDL-C han incluido participantes con afecciones preexistentes como obesidad, síndrome metabólico o diabetes tipo 2. Estas afecciones suelen asociarse con un perfil metabólico adverso caracterizado por resistencia a la insulina, que normalmente incluye colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo y triglicéridos (TG) altos, un patrón conocido como dislipidemia aterogénica.(6)

Por ejemplo, un estudio no aleatorizado en pacientes con diabetes tipo 2 que seguían una dieta muy baja en calorías (VLCD) informó solo un aumento medio modesto del LDL-C de 11 mg/dL después de dos años.(7) De manera similar, una sustitución isocalórica de grasa por carbohidratos en participantes con obesidad y síndrome metabólico no elevó el LDL-C ni siquiera con un aumento de la ingesta de grasas saturadas.(8)

En marcado contraste, los estudios en personas delgadas y metabólicamente sanas han informado elevaciones sustanciales del LDL-C al adoptar CRD. Un estudio observacional que comparó corredores de ultrarresistencia adaptados a la dieta cetogénica que consumían habitualmente dietas bajas en carbohidratos (10% de las calorías) frente a dietas altas en carbohidratos (57% de las calorías) encontró niveles de LDL-C significativamente más altos en el grupo bajo en carbohidratos (161 vs. 88 mg/dL).(9) Además, un estudio de alimentación cruzado en mujeres jóvenes delgadas y sanas mostró un aumento medio del LDL-C de 70 mg/dL con una dieta muy baja en calorías (VLCD) en comparación con una dieta estándar, y todas las participantes experimentaron un aumento.(10) 

Aunque el número de participantes en estos estudios era bastante pequeño, este patrón sugiere que las personas que son delgadas y metabólicamente sanas antes de comenzar una CRD pueden, paradójicamente, ser más susceptibles a aumentos significativos del colesterol LDL inducidos por la dieta. 

Describir los orígenes de esta heterogeneidad es crucial para identificar a las personas que podrían estar en riesgo de aumentos significativos de LDL-C al iniciar una dieta restringida en carbohidratos.

Introducción al fenotipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

El fenotipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR) se refiere a un patrón específico y particularmente pronunciado de alteraciones lipídicas identificado entre las respuestas variadas presentadas anteriormente. Este fenotipo se observó inicialmente de forma anecdótica en comunidades en línea de consumidores de CRD y más tarde se propuso e investigó formalmente en la investigación académica. Se caracteriza por niveles extremadamente altos de LDL-C que se desarrollan tras adoptar una CRD, y que paradójicamente aparecen junto con marcadores lipídicos típicamente asociados con una salud cardiovascular favorable: niveles muy altos de HDL-C y niveles muy bajos de triglicéridos.(11)

Destacando la pregunta central

Este perfil lipídico LMHR único plantea un importante enigma clínico y científico. El LDL-C elevado se considera ampliamente una causa principal del desarrollo y la progresión de la ASCVD. Las guías clínicas estándar suelen recomendar tratamiento basado en niveles de LDL-C que superan ciertos umbrales.(12)

Los médicos a menudo solo miden los niveles de LDL-C para ahorrar costos a sus clínicas. Sin embargo, el fenotipo LMHR implica elevaciones de LDL-C que ocurren en un contexto dietético específico, inducido por CRD, por lo general en personas delgadas, y se acompañan de HDL-C alto y triglicéridos bajos (TGs), factores generalmente vinculados a un menor riesgo de ASCVD. 

Esto plantea una pregunta crítica: ¿el LDL-C marcadamente elevado observado en el fenotipo LMHR conlleva el mismo riesgo cardiovascular que el LDL-C elevado observado en otros contextos, como la hipercolesterolemia familiar o la dislipidemia aterogénica?

Responder a esta pregunta es esencial para proporcionar una orientación clínica adecuada, especialmente dada la creciente adopción de las CRD por diversas razones de salud. El fenómeno LMHR exige un examen más detenido de si el contexto metabólico en el que el LDL-C está elevado modula el riesgo asociado.

Definición del fenotipo Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

La tríada lipídica característica

El fenotipo LMHR se define formalmente por una tríada específica de valores lipídicos medidos mientras una persona consume una CRD o KD. Estos criterios se seleccionaron a partir de la observación empírica y de la rareza de cada umbral por separado en la población general, como se resume en la Tabla 1.

Nota: Estos umbrales representan niveles alcanzados mientras se consume una dieta restringida en carbohidratos.

La presencia simultánea de estos tres valores lipídicos distingue el fenotipo LMHR. Los niveles de LDL-C a menudo superan ampliamente el umbral de 200 mg/dL y, en algunos casos, pueden alcanzar 500 mg/dL o más en personas concretas.(13)

Asociaciones clave

La investigación sobre personas que siguen CRD ha revelado fuertes asociaciones entre la tríada lipídica LMHR y características fisiológicas específicas:(14-16)

1. Delgadez: Un hallazgo constante en los estudios es una relación inversa entre el índice de masa corporal (BMI) y la magnitud del cambio de LDL-C experimentado con una CRD. Las personas más delgadas tienden a mostrar aumentos mayores de LDL-C. En consecuencia, quienes cumplen los criterios LMHR suelen tener un BMI significativamente más bajo en comparación con las personas que siguen CRD y no cumplen los criterios. Un análisis de encuesta informó un BMI medio de 22.0 kg/m² para los encuestados LMHR frente a 24.6 kg/m² para los no LMHR. Aunque el término "Lean Mass" forma parte del nombre debido a esta fuerte asociación empírica, es esencial señalar que la definición formal se basa únicamente en la tríada lipídica, no en un umbral específico de BMI.
2. Salud metabólica: El fenotipo LMHR se asocia fuertemente con marcadores indicativos de buena salud metabólica antes de iniciar una CRD. En concreto, una relación basal baja de triglicéridos respecto a HDL-C (TG/HDL-C), considerada un marcador de sensibilidad a la insulina y de un estado metabólico favorable, predice aumentos mayores de LDL-C tras la restricción de carbohidratos. Las personas que desarrollan el perfil LMHR tienden a tener niveles más bajos de triglicéridos (TG) y niveles más altos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), incluso antes de empezar la dieta, en comparación con quienes no lo hacen. Mientras siguen una CRD, las personas LMHR mantienen esta firma metabólica favorable, presentando ratios TG/HDL-C muy bajos, por ejemplo, una media de 0.5 en una cohorte de estudio, junto con sus niveles elevados de LDL-C.
3. Niveles previos de LDL-C: Una observación crucial es que las personas que desarrollan el fenotipo LMHR por lo general no tienen LDL-C elevado antes de adoptar una CRD. Sus niveles de LDL-C previos a la dieta suelen ser poco llamativos y similares a los de las personas que siguen CRD y no muestran la respuesta LMHR. Por ejemplo, un estudio encontró que los niveles medios previos de LDL-C eran casi idénticos entre los grupos LMHR (148 mg/dL) y no LMHR (145 mg/dL). Esto sugiere firmemente que la hipercolesterolemia extrema característica de LMHR es un fenómeno adquirido, inducido por la dieta, en individuos susceptibles, más que una condición preexistente. Esta naturaleza funcional, dependiente de la dieta, es una diferencia clave frente a trastornos genéticos como la Hipercolesterolemia Familiar.

Distinguir la LMHR de la dislipidemia aterogénica y la hipercolesterolemia familiar (FH)

Comprender el contexto único de la LMHR requiere distinguirla de otras afecciones caracterizadas por perfiles lipídicos anormales, en particular la dislipidemia aterogénica asociada con el síndrome metabólico y el trastorno genético de la hipercolesterolemia familiar (FH).

Dislipidemia aterogénica

Esta alteración lipídica frecuente, que a menudo se observa con obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y diabetes tipo 2, suele presentarse con triglicéridos altos (por ejemplo, >150 mg/dL), HDL-C bajo (por ejemplo, <40 mg/dL en hombres, <50 mg/dL en mujeres) y, a menudo, con predominio de partículas LDL pequeñas y densas (sdLDL). Los niveles de LDL-C en la dislipidemia aterogénica pueden ser normales o solo estar levemente elevados. El perfil LMHR es esencialmente el inverso de este patrón, y se caracteriza por triglicéridos bajos (TG) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) alto, junto con colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) marcadamente elevado. Esta diferencia fundamental en los marcadores lipídicos acompañantes (HDL-C, TG) sugiere una fisiopatología subyacente potencialmente distinta y posiblemente riesgos asociados diferentes.(17-18)

Hipercolesterolemia familiar (FH): La FH es un trastorno genético hereditario causado con mayor frecuencia por mutaciones que afectan la vía del receptor LDL, lo que conduce a una depuración deficiente de las partículas de LDL de la sangre. Esto da lugar a una exposición de por vida a niveles muy altos de LDL-C, que a menudo superan 190 mg/dL y a veces alcanzan valores superiores a 400-600 mg/dL, especialmente en las formas homocigotas. Esta exposición crónica acelera significativamente la aterosclerosis, lo que lleva a un riesgo enormemente aumentado de ASCVD prematura, que a veces se manifiesta incluso en la infancia. Aunque los niveles de LDL-C en la LMHR pueden solaparse con los observados en la FH, existen varias diferencias clave:(19-20)

• Etiología: La LMHR está inducida por la dieta, específicamente por las CRD en individuos susceptibles, mientras que la FH es genética.
• Reversibilidad: El fenotipo LMHR, caracterizado por LDL-C alto, suele ser reversible cuando se reintroducen carbohidratos en la dieta. La FH requiere un tratamiento de por vida, que por lo general incluye farmacoterapia; la dieta por sí sola no puede normalizar los niveles de LDL-C.
• Lípidos acompañantes: La LMHR se define por una tríada que incluye HDL-C alto y TG bajos. En la FH, el HDL-C y los TG a menudo se encuentran dentro del rango normal, aunque existen variaciones.
• Genética: Las personas con el fenotipo LMHR que se han sometido a pruebas genéticas, por lo general, no han mostrado mutaciones típicamente asociadas con la hipercolesterolemia familiar (FH).
• Contexto clínico: Se han planteado preocupaciones sobre la posibilidad de diagnosticar erróneamente a personas con LMHR como si tuvieran FH, o viceversa, lo que subraya la importancia de distinguir entre estas afecciones para un manejo y una evaluación del riesgo adecuados.

La Tabla 2 ofrece una visión comparativa de estos perfiles lipídicos (véase abajo).

Nota: Los datos directos sobre la distribución del tamaño de las partículas de LDL, específicamente bien caracterizados en cohortes LMHR, son limitados en las fuentes proporcionadas, y existe cierta evidencia contradictoria.

Exploración de los mecanismos subyacentes: el Modelo de Energía Lipídica (LEM)

Explicación detallada del LEM

Se ha propuesto el Modelo de Energía Lipídica (LEM) para explicar los cambios lipídicos paradójicos observados en el fenotipo LMHR. Este modelo ofrece un marco fisiológico que sugiere que el perfil LMHR no surge de una patología, sino de una adaptación al metabolismo energético alterado en condiciones específicas.

La premisa central del LEM es que las personas delgadas (con baja grasa corporal) y sensibles a la insulina que adoptan una CRD lo suficientemente estricta como para agotar significativamente las reservas de glucógeno hepático fuerzan un cambio metabólico importante hacia el uso de la grasa como fuente principal de energía.(21)

Imagen: El Modelo de Energía Lipídica.

Fuente: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

El tejido adiposo libera cantidades aumentadas de ácidos grasos no esterificados (NEFAs) a la circulación. El hígado capta estos NEFAs y los reesterifica en triglicéridos, en lugar de almacenarlos como podría ocurrir en estados de exceso energético o resistencia a la insulina, como la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Estos triglicéridos se empaquetan entonces en partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se exportan desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.

Según LEM, esta exportación de VLDL sirve como un mecanismo crucial para transportar energía en forma de triglicéridos desde el hígado hacia los tejidos periféricos, como el músculo esquelético, el músculo cardíaco o el tejido adiposo, en ciclos de almacenamiento y liberación cuando la disponibilidad de carbohidratos es baja.

Una vez en circulación, estas partículas de VLDL ricas en triglicéridos encuentran la enzima lipoproteína lipasa (LPL) situada en el endotelio capilar de los tejidos periféricos. LEM sostiene que, en el contexto LMHR, la actividad de LPL es robusta, lo que conduce a una hidrólisis eficiente de los triglicéridos dentro de las partículas de VLDL. Este proceso libera ácidos grasos para su captación y utilización por los tejidos circundantes, satisfaciendo sus demandas energéticas.

La eliminación eficiente de triglicéridos de las VLDL transforma estas partículas primero en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y posteriormente en lipoproteínas de baja densidad (LDL). LEM propone que la alta tasa de producción, recambio y lipólisis de VLDL da lugar a un mayor número de partículas de LDL circulando en la sangre, lo que conduce en consecuencia a los elevados niveles medidos de LDL-C característicos de LMHR.

Simultáneamente, durante la lipólisis de las VLDL, los componentes de la superficie (fosfolípidos, colesterol libre, algunas apolipoproteínas) dejan de ser necesarios y se transfieren a partículas aceptadoras, involucrando principalmente a la apolipoproteína A-I (ApoA-I). Esto conduce a la formación y maduración de partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lo que explica los niveles elevados de HDL-C observados en LMHR.(22)

Finalmente, la captación eficiente de triglicéridos por los tejidos periféricos mediante la actividad de LPL da lugar a niveles bajos de triglicéridos que permanecen en la circulación.

Imagen: El HDL alto es resultado y causa del metabolismo eficiente de lipoproteínas ricas en triglicéridos mediado por la lipoproteína lipasa, y viceversa. 

Fuente: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Por lo tanto, LEM ofrece una hipótesis mecanicista unificada que explica toda la tríada lipídica de LMHR (LDL-C alto, HDL-C alto, TG bajos) como consecuencia de un mayor flujo a través de la vía de transporte de energía de las VLDL impulsado por las demandas metabólicas de la restricción de carbohidratos en individuos delgados y sensibles a la insulina. 

Esta perspectiva replantea el LDL-C alto no como resultado de una depuración deficiente (como en la hipercolesterolemia familiar, o FH) sino como un marcador de un sistema fisiológico de entrega de energía de alto rendimiento.

Evidencia de apoyo

Reintroducción de carbohidratos

Una predicción clave de LEM es que restablecer la ingesta dietética de carbohidratos debería revertir el fenotipo LMHR. Reponer las reservas de glucógeno hepático disminuiría la necesidad de un transporte extenso de grasa mediado por VLDL para la energía sistémica, lo que a su vez reduciría la producción de VLDL y disminuiría el número de partículas de LDL y los niveles de LDL-C. Esta predicción está respaldada por series de casos y entornos experimentales. Se ha demostrado que la reintroducción moderada de carbohidratos produce descensos marcados de LDL-C en individuos que presentan el perfil LMHR.(23)

El "Oreo Cookie Experiment" de Norwitz, N.(2024) es una demostración llamativa que involucró a un único sujeto LMHR con una dieta cetogénica estable que añadió 12 Oreo cookies (aportando aproximadamente 100g de carbohidratos al día) a su dieta durante 16 días. Su nivel de LDL-C se desplomó desde una cifra basal de 384 mg/dL hasta 111 mg/dL (una reducción del 71%), llevándolo al rango normal. El hecho de que este efecto dramático se produjera usando un alimento procesado rico en carbohidratos simples, a menudo considerado poco saludable, subraya el énfasis de LEM en la disponibilidad de carbohidratos como principal regulador, más que en la calidad o el origen de los carbohidratos. Esto sugiere que basta con señalar al hígado que hay suficiente carbohidrato para reducir la actividad de la vía de exportación de VLDL, responsable del LDL-C elevado.(24)

Asociación inversa con el IMC

La asociación inversa con el IMC se refiere a la observación consistente de que la delgadez, o un IMC más bajo, se asocia con incrementos mayores del LDL-C en las CRD. La LEM encaja bien con la asociación inversa con el IMC descrita en esta observación. El modelo LEM postula que las personas con menores reservas de grasa corporal pueden depender en mayor medida de un sistema de transporte de energía mediado por VLDL cuando se restringen los carbohidratos. El modelo LEM también señala que las personas con un IMC más bajo pueden tener depósitos de glucógeno más fácilmente agotables. Bajo restricción de carbohidratos, unas menores reservas de grasa corporal y unos posibles depósitos de glucógeno agotados pueden aumentar la dependencia del transporte de energía mediado por VLDL. Además, una mayor dependencia del transporte de energía mediado por VLDL se traduce en un mayor flujo de VLDL. En consecuencia, un aumento del flujo de VLDL se asocia con niveles de LDL-C más altos que los observados en personas con mayores reservas de grasa corporal.(25)

Papel de la grasa dietética

La evidencia que lo respalda procede de un informe clínico detallado de una persona LMHR, identificada como LM, que desarrolló niveles extremadamente altos de LDL-C, con un pico de 545 mg/dL, mientras seguía una dieta cetogénica diseñada específicamente para ser baja en grasas saturadas y alta en grasas insaturadas. Durante los periodos en que su LDL-C fue más alto, se informó de que su perfil de grasas dietéticas era en más de un 80% insaturado. Además, sus datos longitudinales sugirieron que los cambios en sus niveles de LDL-C se asociaban de forma más estrecha e inversa con los cambios en su peso corporal y su IMC que con las variaciones en su ingesta de grasas saturadas. Un aumento de 6-10 lbs en el peso corporal se asoció con una disminución de más de 100 mg/dL en LDL-C.(26)

Esta observación concuerda con la predicción de la LEM de que un aumento de la grasa corporal puede reducir la dependencia del transporte de VLDL, disminuyendo así el LDL-C, y sugiere que, para esta persona, los cambios en la composición corporal fueron un factor más dominante que la ingesta de grasas saturadas. Un metaanálisis también encontró que un IMC bajo (<25 kg/m²) era un predictor mucho más fuerte de aumentos del LDL-C en las CRD que una ingesta elevada de grasas saturadas.(27)

Sin embargo, esto no implica que la composición de la grasa dietética sea completamente irrelevante. Como se ha mencionado, el tipo y la cantidad de grasa y proteína consumidas como calorías compensatorias al restringir los carbohidratos podrían influir en los perfiles lipídicos, en particular en los niveles de triglicéridos. Aunque, según la LEM, el fenómeno central de LMHR de LDL-C alto impulsado por el flujo de VLDL podría estar regulado principalmente por la disponibilidad de carbohidratos y la delgadez, las decisiones dietéticas específicas sobre las fuentes de grasa aún podrían modular aspectos del perfil lipídico global.

Enigma del riesgo cardiovascular en LMHR

El enigma del riesgo cardiovascular en LMHR se refiere a si la señal "no saludable" del LDL-C y ApoB supera las señales "saludables" del HDL-C, los TG y el estado metabólico global, o si este contexto metabólico favorable puede mitigar el riesgo típicamente asociado con niveles tan altos de LDL.

Perspectivas desde las características de las partículas de LDL

La potencial aterogenicidad de las partículas de LDL no solo está influida por su concentración (LDL-C) y su número (ApoB, LDL-P), sino también por sus características físicas y químicas, en particular el tamaño y la densidad.

Conceptos generales

El conjunto de partículas de LDL en circulación es heterogéneo. Las partículas de LDL pequeñas y densas (sdLDL) se consideran ampliamente más aterogénicas por partícula que las partículas de LDL más grandes y más flotantes. 

Varios factores contribuyen a esta mayor aterogenicidad:(28)

• Las partículas sdLDL pueden penetrar con mayor facilidad en la íntima arterial (pared interna)
• Presentan un tiempo de permanencia prolongado en la circulación debido a una menor afinidad por el receptor de LDL
• Y muestran una mayor susceptibilidad a la modificación oxidativa

Estos cambios favorecen su captación por los macrófagos en la pared arterial, contribuyendo a la formación de células espumosas y al desarrollo de placa. Un predominio de partículas sdLDL, a menudo denominado patrón B de LDL, es una característica clave de la dislipidemia aterogénica, típicamente asociada con triglicéridos altos y HDL-C bajo, y a menudo vinculada a la resistencia a la insulina. Por el contrario, las partículas de LDL más grandes y flotantes, patrón A, se consideran menos aterogénicas.(29)

La apolipoproteína B (ApoB) proporciona una medida directa del número total de partículas lipoproteicas aterogénicas (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) porque cada partícula contiene exactamente una molécula de ApoB. Muchos expertos consideran que ApoB o el número de partículas de LDL (LDL-P) son mejores predictores del riesgo de ASCVD que el LDL-C, especialmente en situaciones en las que el LDL-C puede no concordar con el número de partículas, como en personas con triglicéridos altos o niveles de LDL-C muy bajos.(30)

Contexto LMHR

Dado que el fenotipo LMHR se caracteriza por triglicéridos bajos y HDL-C alto, lo contrario de la dislipidemia aterogénica, uno podría hipotéticamente suponer de forma intuitiva que las partículas de LDL elevadas en los individuos LMHR son predominantemente del tipo más grande y flotante (Patrón A), lo que podría hacerlas menos aterogénicas. Sin embargo, los datos directos y exhaustivos sobre las subfracciones de LDL y el tamaño/densidad de las partículas, específicamente dentro de cohortes LMHR bien definidas, son escasos en los materiales de investigación proporcionados.

Un comentario crítico señaló un ensayo controlado aleatorizado en mujeres jóvenes y delgadas, una población susceptible a aumentos marcados de LDL-C con las CRD, que encontró que una CRD condujo a un perfil lipídico perjudicial, incluidos aumentos de ApoB y específicamente de partículas pequeñas y densas de LDL, lo que cuestiona la suposición de que las partículas de LDL en este contexto sean necesariamente benignas.(31-32) 

Además, el ensayo KETO-CTA informó un nivel medio basal alto de ApoB de 185 mg/dL en su cohorte LMHR/casi-LMHR, confirmando la presencia de muchas partículas que contienen ApoB, independientemente de su distribución por tamaño.(33)

Por lo tanto, aunque el entorno metabólico de TG bajos y HDL alto podría favorecer LDL más grandes, faltan pruebas concretas que confirmen un perfil de partículas de LDL predominantemente benigno en LMHR, y algunos datos sugieren lo contrario. Los niveles altos de ApoB indican una elevada carga de partículas aterogénicas.

Evidencia de estudios de imagen

La evidencia procedente de estudios de imagen incluye informes sobre 80 personas en el KETO Trial y 100 personas en el KETOCTA Trial. Los hallazgos de imagen en estos informes no mostraron una diferencia de placa estadísticamente significativa en el KETO Trial, y la conclusión del KETOCTA indicó que los niveles basales de ApoB/LDL-C, o los cambios en esos niveles, no se asociaron con la progresión de la placa durante 1 año.

• Informes de casos iniciales: Por ejemplo, 1 individuo LMHR tuvo un pico de LDL-C de 545 mg/dL con una dieta cetogénica baja en grasas saturadas. La angiografía por tomografía computarizada no detectó placa coronaria después de 2 años.(34)

• KETO Trial: El KETO Trial comparó 80 individuos LMHR/casi-LMHR, con una media de LDL-C de 272 mg/dL, con 80 controles apareados, con una media de LDL-C de 123 mg/dL. El KETO Trial no encontró una diferencia estadísticamente significativa en la carga de placa coronaria después de casi 5 años de exposición a LDL-C más alto.(35) Ver imagen abajo.

• KETOCTA Trial: El KETOCTA Trial siguió a 100 individuos LMHR/casi-LMHR durante 1 año. La conclusión publicada indicó que ni los niveles basales de ApoB/LDL-C ni los cambios en esos niveles se asociaron con la progresión de la placa coronaria.(36) El KETOCTA Trial no evaluó la causalidad. El KETOCTA Trial examinó si un LDL-C y ApoB ya elevados predecían más placa durante 1 año adicional.

Crítica de la teoría LMHR: puntos clave de Gene Food (mygenefood.com)

Pero, como ocurre con toda nueva teoría, especialmente en un tema tan candente y contradictorio, habrá críticas y, con suerte, un debate objetivo adicional.(37)

A continuación, un breve resumen de la crítica:

La crítica de Gene Food a la teoría del Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) revela cómo el Lipid Energy Model de Dave Feldman no logra explicar por qué las personas delgadas desarrollan colesterol LDL extremadamente alto con dietas bajas en carbohidratos. Lo más incriminatorio es el estudio KETOCTA, realizado por el equipo de Feldman, que mostró inadvertidamente una progresión alarmante de la placa (aumento de 18.8 mm³ en placa blanda) y desarrollo de nueva placa en el 9% de los participantes en solo un año, tasas 3-5 veces superiores a las observadas en poblaciones de alto riesgo. La crítica destaca que el modelo viola principios fundamentales de la homeostasis del colesterol y del balance de masa, al tiempo que ignora explicaciones más plausibles como variantes genéticas que afectan la absorción (ABCG5/8), la síntesis (APOE) o el aclaramiento (LDLR). Irónicamente, el propio documento de posición de Feldman reconoce el papel causal del LDL en la enfermedad cardiaca, lo que hace que su sugerencia de que los LMHR podrían ser excepciones sea particularmente peligrosa cuando la ciencia lipídica convencional y ahora los datos de su estudio indican que estos individuos afrontan un riesgo cardiovascular significativo.

Consideraciones clínicas y fronteras de la investigación

Los individuos que presentan el fenotipo LMHR con frecuencia superan umbrales de LDL-C como 190 mg/dL.

Las principales guías de prevención de enfermedad cardiovascular, incluidas las implícitamente referidas de la ESC y la EAS, no proporcionan actualmente recomendaciones específicas para el manejo del LMHR.

Estas guías generalmente priorizan la reducción de LDL-C para la prevención de ASCVD. A menudo recomiendan farmacoterapia, por lo general estatinas, cuando el LDL-C supera umbrales como 190 mg/dL, especialmente en contextos de prevención primaria.

Las personas con fenotipo LMHR a menudo superan estos umbrales de LDL-C. Según las guías estándar, esta es una categoría en la que típicamente se considera la medicación.

Sin embargo, aplicar estas recomendaciones generales al contexto LMHR sigue siendo altamente incierto y continúa en debate.

El HDL-C alto, los triglicéridos bajos, una buena sensibilidad a la insulina y la naturaleza reversible, inducida por la dieta, del LDL-C alto complican la aplicación directa de las guías.

Estas guías se desarrollaron principalmente a partir de poblaciones con una fisiopatología subyacente diferente, como la hipercolesterolemia familiar y la dislipidemia aterogénica.

N.b. Algunos análisis sugieren que la terapia con estatinas puede no estar indicada en personas que siguen una dieta baja en carbohidratos con LDL-C elevado si tienen una relación TG/HDL baja.

Estos análisis sostienen que el LDL-C es un predictor ineficaz del riesgo de ECV en este contexto específico. Esto crea un dilema clínico para los pacientes y los profesionales sanitarios que manejan el perfil LMHR.(38)

Posibles estrategias de manejo basadas en la comprensión mecanicista

LMHR se refiere a individuos cuyo manejo actualmente depende del juicio clínico, informado por la comprensión mecanicista y la evidencia disponible. Dada la falta de guías definitivas y la incertidumbre persistente sobre el riesgo, no existe aquí un único enfoque de manejo establecido. En su lugar, se utiliza el juicio clínico para orientar las decisiones en las personas con LMHR. Además, ese juicio está informado por la comprensión mecanicista y la evidencia disponible. Esto refleja la ausencia actual de guías definitivas, no un consenso establecido sobre el riesgo o el manejo.

Las posibles estrategias incluyen

Seguimiento: Una práctica clínica prudente implica monitorizar regularmente el perfil lipídico completo (LDL-C, HDL-C, triglicéridos, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P), junto con otros factores relevantes de riesgo cardiovascular, como la presión arterial, el metabolismo de la glucosa y los marcadores de inflamación.

Modificación dietética -> Reintroducción de carbohidratos: Basado en la LEM y en la evidencia empírica, aumentar la ingesta dietética de carbohidratos es el método conocido más directo y eficaz para revertir el fenotipo LMHR y reducir los niveles de LDL-C. Esto ofrece una poderosa herramienta no farmacológica para la reducción del LDL-C si se considera clínicamente necesario o si lo desea el paciente. La cantidad y el tipo de carbohidratos requeridos pueden variar de una persona a otra.(39)

Consideración de grasas/proteínas: Según la LEM, aunque quizá no sea el principal impulsor del aumento del LDL-C en sí, una evaluación cuidadosa del tipo y la cantidad de grasa y proteína dietéticas consumidas puede ser relevante, particularmente si los niveles de triglicéridos son inesperadamente altos y se intenta un ajuste fino del perfil lipídico global.(40)

Ajuste del peso corporal: La relación inversa entre el IMC o el peso corporal y el LDL-C observada en un estudio de caso de LMHR sugiere que un aumento modesto del peso corporal (ser menos delgado) podría reducir los niveles de LDL-C. Sin embargo, la búsqueda deliberada de ganancia de peso como estrategia para bajar el LDL-C tiene implicaciones más amplias para la salud que se desconocen y, por lo general, no puede recomendarse con la evidencia limitada disponible en la actualidad.(41)

Intervención farmacológica: El papel y el beneficio neto de los medicamentos hipolipemiantes, como las estatinas, en la población LMHR son desconocidos. Aunque las estatinas reducen eficazmente el LDL-C mediante mecanismos distintos de la modulación de carbohidratos de la dieta, principalmente aumentando la actividad del receptor de LDL, su impacto sobre los resultados cardiovasculares globales, específicamente dentro del entorno metabólico particular del LMHR, no está establecido. Las decisiones sobre farmacoterapia requieren una cuidadosa consideración del perfil global de riesgo del individuo, la incertidumbre que rodea el riesgo del LMHR, las preferencias del paciente y los posibles efectos adversos del medicamento.(42-43)

Las ambigüedades actuales subrayan la necesidad urgente de seguir realizando investigaciones científicas rigurosas, incluidos estudios de resultados a largo plazo, estudios mecanicistas y ensayos de intervención.

Evaluación personalizada del riesgo

Sin datos definitivos y sin guías específicas, está justificado un enfoque personalizado de la evaluación del riesgo cardiovascular en las personas que presentan el fenotipo LMHR. 

Este enfoque debería integrar múltiples factores más allá del panel lipídico estándar:

1. Analítica lipídica avanzada: La medición de la concentración de ApoB proporciona un recuento directo de partículas aterogénicas y muchos expertos la consideran esencial. El número de partículas de LDL (LDL-P) y, potencialmente, el análisis de subfracciones de LDL podrían ofrecer información adicional, aunque su utilidad específica en LMHR requiere una validación adicional. La medición de la lipoproteína(a) [Lp(a)] también es importante como factor de riesgo genético independiente.
2. Marcadores metabólicos e inflamatorios: Evaluar marcadores de sensibilidad a la insulina (por ejemplo, glucosa en ayunas, insulina, HbA1c, HOMA-IR) e inflamación (por ejemplo, hs-CRP) ayuda a caracterizar el contexto metabólico global.
3. Imagen directa de la aterosclerosis: Dada la posible discordancia entre los niveles de lípidos y la carga de placa sugerida por el ensayo KETO y el hallazgo de KETOCTA de que la placa basal predice la progresión, la imagen directa de las arterias coronarias mediante la puntuación CAC o la CCTA puede ser especialmente valiosa. Estas herramientas ayudan a cuantificar la carga aterosclerótica existente y a orientar las decisiones de manejo mediante la identificación de individuos con enfermedad subclínica que pueden requerir una intervención más agresiva, a pesar del debate en curso sobre el riesgo inherente del propio perfil lipídico LMHR.

Conclusión

El fenotipo LMHR representa un perfil lipídico distinto y paradójico, caracterizado por un LDL-C marcadamente elevado, junto con un HDL-C alto y triglicéridos bajos. Este patrón aparece predominantemente en personas delgadas con una salud metabólica basal favorable que siguen dietas restringidas en carbohidratos.

La cuestión central en torno al LMHR es la incertidumbre respecto al riesgo cardiovascular asociado. Aunque los datos iniciales de imágenes transversales sugerían que el LMHR podría no aumentar la carga de placa coronaria, los datos longitudinales recientes se han vuelto sumamente controvertidos, y algunos análisis sugieren una progresión potencialmente rápida de la placa no calcificada en un subgrupo de participantes.

El fenómeno LMHR desafía las interpretaciones convencionales de los biomarcadores lipídicos y destaca la importancia de considerar un contexto metabólico más amplio al evaluar el riesgo cardiovascular.

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