Ikääntymisen biomarkkerit – Biologisen kellon mittaaminen ja seuranta

Johdanto

Ikääntymisen biomarkkerien ymmärtäminen on avainasemassa, kun halutaan ymmärtää ikääntymisprosessia ja kehittää tehokkaita strategioita terveyden ja pitkäikäisyyden edistämiseksi. Nämä biomarkkerit tarjoavat mitattavissa olevia biologisen iän indikaattoreita, joiden avulla tutkijat ja lääkärit voivat arvioida, miten hyvin elimistö toimii kronologisten vuosien jälkeen.

Ikääntymisprosessin arviointi useista eri näkökulmista tarjoaa kattavan näkymän molekyylimarkkereista, kuten telomeerien pituudesta ja DNA-metylaatiokelloista fenotyyppisiin indikaattoreihin, kuten tarttumisvoimaan ja kävelynopeuteen. Tässä artikkelissa tarkastellaan ikääntymisen kannalta merkityksellisiä biomarkkereita mukaan lukien molekulaariset, fenotyyppiset, diagnostiset ja epigeneettiset markkerit, jotka auttavat ymmärtämään, ennustamaan ja mahdollisesti muuttamaan ikääntymisen kulkua.

Ikääntymisen biomarkkerit voivat perustua fenotyyppiseen dataan (fyysinen toimintakyky ja antropometria) ja molekyylidataan (esim. telomeerien pituus, epigeneettiset kellot ja laboratorioveren biomarkkerit). Rutiininomaiset laboratoriobiomarkkerit mitataan yleisesti akkreditoiduissa kliinisissä laboratorioissa standardoitujen menetelmien perusteella. Kokonaisvaltaisten laboratoriobiomarkkereiden, epigeneettisten, ei-epigeneettisten ja fyysisen toimintakyvyn ja elintoimintojen biomarkkereiden sekä vanhenemismarkkereiden yhdistelmä on mitä todennäköisimmin avain pätevän integroidun ikääntymisen biomarkkerin muodostamiseen.

Standardoitua (yhdistettyä) ikääntymisen biomarkkeria, joka mittaa erityisesti kaikkia ikääntymisen tärkeitä näkökohtia, ei kuitenkaan ole vielä luotu eikä täysin validoitu.

Ikääntymisen molekulaariset biomarkkerit

Ikääntymisen molekulaariset biomarkkerit perustuvat korkean läpimenon analyyseihin, joiden ennustearvoa ei useinkaan tunneta ja joita käytetään pääasiassa vain tutkimuskäytössä. Nämä ovat useimmiten niin sanottuja koko genomitason ("omics") biomarkkereita.

Biomarkkerien luokka	Biomarkkerin alaluokka	Biomarkkeri	Suuntaus iän myötä
DNA ja kromosomi	Telomeeri	Leukosyyttien telomeerin pituus	Vähenee
DNA ja kromosomi	DNA:n korjaus	γ-H2A.X-immunohistokemia	Lisää
DNA ja kromosomi	Epigeneettinen muutos	DNA:n metylaatio	Globaali hypometylaatio ja paikallinen hypermetylaatio
RNA-transkriptomi	Transkriptomiprofiilit	CD38:n heterogeenisuus CD4+ ja CD27+ T-soluissa.	Vähenee
RNA-transkriptomi		CD197:n heterogeenisuus CD4+ ja CD25+ T-soluissa.	Lisääntyminen
RNA-transkriptomi	Kiertävät mikroRNA:t (miRNA:t)	miR-34a, miR-21, miR-126-3p.	Lisäävät
RNA-transkriptomi		miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248.	Vähentää
RNA-transkriptomi	Pitkät ei-koodaavat RNA:t	MIR31HG	Solujen vanhenemisen lisääntyminen
RNA-transkriptomi		AK156230	Solujen vanhenemisen väheneminen
RNA-transkriptomi		Meg3	Solujen vanhenemisen lisääntyminen
Aineenvaihdunta	Ravintoaineiden havaitseminen	Kasvuhormoni ja insuliini/insuliini-kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1)	Vähentää
Aineenvaihdunta		Rapamysiinin mekaaninen kohde (mTOR) ja pS6RP	Lisäävät
Aineenvaihdunta		NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6	Vähentää
Aineenvaihdunta	Proteiinien aineenvaihdunta	Proteiinien karbamylaatio, kuten homositrulliinin määrä	Lisää
Aineenvaihdunta		Kehittyneen glykaation lopputuotteet ja N-glykaanit	Lisäävät
Aineenvaihdunta	Lipidien aineenvaihdunta	Triglyseridit	Lisää
Oksidatiivinen stressi ja mitokondriot		o-tyrosiini, 3-kloorityrosiini, 3-nitrotyrosiini, 8-iso prostaglandiini F2α, 8-hydroksi-2′-deoksiguanosiini, 8-hydroksiguanosiini	Lisää
Solujen vanheneminen		Senesenssiin liittyvä β-galaktosidaasi	Solujen vanhenemisen lisääntyminen
Solujen vanheneminen		p16INK4A	Solujen vanhenemisen lisääntyminen
Tulehdus ja solujen välinen viestintä		Senesenssiin liittyvä eritysfenotyyppi.	Lisääntyminen

Taulukko: Ikääntymisen molekulaariset biomarkkerit.

Lähde: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

GlycanAge-verikoe

GlycanAge on kotona tehtävä verikoe, joka analysoi glykaanit (soluja päällystävät sokerit) kehossa biologisen iän määrittämiseksi. Ne tarkastelevat IgG-glykantakoostumustasi (joka säätelee matala-asteista kroonista tulehdusta ja ohjaa ikääntymistä). GlycanAge-teknologia menee nykyisiä biologisia ikätestejä pidemmälle, sillä siinä yhdistetään ikääntymisen geneettiset, epigeneettiset ja ympäristöön liittyvät näkökohdat.(1)

LUE LISÄÄ GLYCANAGE-TESTISTÄ TÄÄLTÄ

Ikääntymisen fenotyyppiset biomarkkerit

Ei-molekulaariset fenotyyppiset biomarkkerit kuvaavat elimistön fysiologisia toimintoja, erityisesti fyysistä toimintakykyä ja elinten toimintaa. Ikääntyminen johtaa muutoksiin useimpien solujen, kudosten ja elinjärjestelmien rakenteellisella, toiminnallisella ja molekyylitasolla. Ikääntymiselle on ominaista kudosten ylläpitotoimintojen vähittäinen ja asteittainen häviäminen.(2)

Biomarkkeriluokka	Biomarkkerit	Trendi iän myötä
Fyysinen toimintakyky	Kävelynopeus	Vähenee
	Seisomaan nousu tuolilta	Vähenee
	Seisomatasapaino	Vähenee
	Puristusvoima	Vähenee
Antropometria	Lihasmassa	Vähenee
	BMI	Nousee
	Vyötärön ympärysmitta	Nousee
Kasvonpiirteet	Suun leveys	Kasvaa
	Nenän leveys	Kasvaa
	Suun ja nenän välinen etäisyys	Kasvaa
	Silmäkulman kaltevuus	Vähenee

Taulukko: Ikääntymisen fenotyyppiset biomarkkerit.

Lähde: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Ikääntymisen diagnostiset biomarkkerit

Diagnostiset biomarkkerit auttavat diagnosoimaan, vahvistamaan tai poissulkemaan sairauden. Ne voivat olla kuolleisuutta tai taudin puhkeamista ja etenemistä ennustavia. Diagnostiset biomarkkerit voivat myös ennustaa jonkin hoidon onnistumista tai epäonnistumista. Näitä biomarkkereita käytetään myös ennaltaehkäisevässä terveydenhuollossa sairauden puhkeamisen ennustamiseksi ja ennen kaikkea estämiseksi.

Mahdollinen biomarkkeri	Ikään liittyvä prosessi	Tulos liittyy mahdollisesti ikääntymiseen
Lymfosyytit / WBC (täydellisessä verenkuvassa) [PA]	Tulehdus ja autoimmuunisairaudet	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
Insuliini	Insuliiniresistenssi ja diabeettinen tila	Kroonisesti koholla
Glukoosi & paastoglukoosi	Insuliiniresistenssi & diabeettinen tila	Kroonisesti koholla
C-reaktiivinen proteiini (CRP/hs-CRP) [IA & PA]	Tulehdus, syöpä ja sydän- ja verisuonisairaudet.	Kroonisesti koholla
Kolesteroli	Sydän- ja verisuonisairaudet	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
Albumiini [PA]	Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt	Alentunut
IL-6 [PA]	Tulehdus	Kohonnut
Tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α)	Tulehdus ja syöpä	Kohonnut
Hemoglobiini	Anemia ja muut hematopoieettiset häiriöt	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
Insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1)	Metabolinen sairaus	Kohonnut
LDL-kolesteroli	Sydän- ja verisuonisairaudet	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
Triglyseridit	Sydän- ja verisuonisairaudet	Kroonisesti koholla
HDL-kolesteroli	Sydän- ja verisuonitauti	Kroonisesti alentunut
Kreatiniini [PA]	Munuaisten toimintahäiriö	Kohonnut
Monosyytit	Tulehdus	Kroonisesti koholla
Glykoitunut hemoglobiini (HbA1C)	Insuliiniresistenssi ja diabeettinen tila	Kohonnut
Kystatiini C	Munuaisten toimintahäiriö	Kohonnut
NT-proBNP	Sydämen vajaatoiminta	Kohonnut
Emäksinen fosohataasi [PA]	Maksavaurio & luustohäiriö	Kroonisesti koholla
Hematokriitti/RBC (täydellisessä verenkuvassa)	Anemia	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
D-dimeeri	Hyperkoaguloituva tila	Kohonnut
IL-8 [IA]	Tulehdus	Kohonnut
Plasminogeenin aktivaattorin estäjä-1 (PAI1)	Protromboottinen tila syövässä ja muissa akuuteissa vaiheissa.	Kroonisesti koholla
Bilirubiini	Maksan toimintahäiriö	Kroonisesti koholla
Urea	Munuaisten toimintahäiriö	Kroonisesti koholla
IL-15	Tulehdus	Kroonisesti koholla
MCV (täydellisessä verenkuvassa)	Anemia ja muut hematopoieettiset häiriöt	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
MCHC (täydellisessä verenkuvassa)	Anemia ja muut hematopoieettiset häiriöt.	Kroonisesti alentunut tai kohonnut
CD4/CD8-suhde	Immuunipuutos ja autoimmuniteetti	Kroonisesti alentunut
C-peptidi (mieluummin kuin insuliini)	Insuliiniresistenssi ja diabeettinen tila	Kroonisesti koholla
IL1-β	Tulehdus	Kroonisesti koholla

Taulukko: Mahdolliset rutiinilaboratorion verimerkkiaineet.

Lähde mukailtu lähteestä: Hartmann, A. et al. (2021). Ikääntymisen biomarkkereiden sijoittaminen paremmuusjärjestykseen siteerausprofiilien ja ponnistuspisteytyksen avulla. Frontiers in Genetics 12: 797.

Epigeneettiset laboratorion biomarkkerit

. epigenomi on dynaaminen järjestelmä, jolla on merkittävä rooli ikääntymisessä. DNA:n metylaatio ja histonimodifikaatiot muuttuvat kronologisen iän ja kroonisten sairauksien myötä ajan myötä.(3) Ikääntymiseen liittyy yleistä hypometylaatiota ja paikallista hypermetylaatiota. DNA-metylaation asianmukaista analysointia varten on kehitetty erilaisia "epigeneettisiä kelloja" (kuten Horvathin kello, Weidnerin kello ja Hannumin kello).(4)

Potentiaalinen biomarkkeri	Materiaali ja menetelmä	Ennuste
DNA-metylaatio ja ikääntymiskellot:
Horvathin kello	DNA (metylaatioanalyysi)	Kronologinen ikä
Hannumin kello	DNA (metylaatioanalyysi)	Kronologinen ikä
DNAm GrimAge	DNA (metylaatioanalyysi)	Biologinen ikä
DNAm PhenoAge	DNA (metylaatioanalyysi)	Biologinen ikä
Weidnerin kello	DNA (metylaatioanalyysi)	Kronologinen ikä
EpiTOC	DNA (metylaatioanalyysi)	Biologinen ikä
miRNA (mikroRNA)	RNA (seuraavan sukupolven sekvensointi-mikrosarjat)	Sairastavuus, kuolleisuus
Koodaamattoman RNA:n ilmentymisprofiilit	RNA (sekvensointi)	Kronologinen ikä
exRNA (solunulkoinen RNA)	Veri/plasma (seuraavan sukupolven sekvensointi)	Sairastavuus, kuolleisuus
Histonimodifikaatiot:
H4K20-metylaatio	Veri/plasma (useita menetelmiä)	Solustressi
H4K16-asetylaatio	Veri/plasma (useita menetelmiä)	Solustressi
H3K4-metylaatio	Proteiiniuute (useita menetelmiä)	Solustressi
H3K9-metylaatio	Kudos-DNA (useita menetelmiä)	Solun stressi
H3K27-metylaatio	Kudos-DNA (useita menetelmiä)	Solun stressi
Kromatiinin uudelleenmuokkaus	DNA (kromatiinin uudelleenmuokkausmääritykset)	Kronologinen ikä

Taulukko: Potentiaaliset epigeneettiset biomarkkerit.

Mukailtu lähteestä: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Yhteenvetona: Ikääntyminen on erittäin monimutkainen ja hyvin yksilöllinen prosessi, jota ei täysin ymmärretä. Siksi monet ikääntymiseen liittyvät biomarkkerit saattavat raapia vain pintaa ja antaa näkökulman tietystä vinkkelistä siihen, mitä ikääntymiseen liittyy. Näin ollen laaja-alaisten rutiinilaboratoriotestien, epigeneettisten testien, molekulaaristen biomarkkereiden ja fenotyyppisten markkereiden yhdistelmä voi olla paras ratkaisu, jolla voidaan arvioida kokonaisvaltaista näkemystä yksilöllisestä ikääntymisprosessista.

DNAm PhenoAge - helppokäyttöinen biologisen ikääntymisen biomarkkeritesti.

Levine et al. 2018 esitteli tutkimuksessaan uudenlaisen lähestymistavan ikääntymisen epigeneettisen biomarkkerin kehittämiseen DNA-metylaation (DNAm) avulla. Tämä uusi biomarkkeri, DNAm PhenoAge, edustaa merkittävää edistystä aiempiin markkereihin verrattuna, sillä se keskittyy fenotyyppiseen ikään kronologisen iän sijasta, mikä johtaa parempiin ennusteisiin terveyskaaren (engl. healthspan) ja kuolleisuusriskien suhteen. DNAm PhenoAge osoittaa huomattavaa kykyä ennustaa monenlaisia sairastuvuus- ja kuolleisuustuloksia, erityisesti sydän- ja verisuonitauteja ja sepelvaltimotautia. Toisin kuin aiemmat biomarkkerit, DNAm PhenoAge laajentaa ennustusvoimansa verinäytteiden lisäksi myös muihin kudoksiin.(4)

Biomarkkerin kohtalaisen periytyvä luonne on yhteydessä immunosenessenssin markkereihin, pro-inflammatorisiin prosesseihin ja erilaisiin ikääntymiseen liittyviin tekijöihin. DNAm PhenoAge on aiempia epigeneettisiä biomarkkereita parempi, koska se valitsee CpG-kohdat, jotka on optimoitu fysiologisten häiriöiden ennustamiseen. Vaikka DNAm PhenoAge ei ole tarkoitettu korvaamaan kliinisiä biomarkkereita lääketieteellisissä päätöksissä, se tarjoaa arvokasta tietoa ikääntymismekanismeista ja ikääntymiseen liittyvien toimenpiteiden arvioinnista.

Lisäksi biomarkkerin kyky erottaa prekliininen ikääntyminen ja solu-/kudosspesifinen ikääntyminen toisistaan tekee siitä arvokkaan välineen erilaisiin ikääntymiseen liittyviin tutkimuksiin. Tutkimuksessa syvennytään DNAm PhenoAgen ja transkriptioratojen välisiin yhteyksiin ja havaitaan yhteyksiä pro-inflammatorisiin, interferoni- ja vaurionkorjausreitteihin. DNAm PhenoAgen periytyvyys on mahdollista, mikä edellyttää lisätutkimuksia sen geneettisen rakenteen paljastamiseksi.

Mielenkiintoista on, että DNAm PhenoAge pysyy suhteellisen vakaana ajan mittaan, mikä herättää kysymyksiä genetiikan vaikutuksesta sekä sosiaalisten ja käyttäytymiseen liittyvien ominaisuuksien pysyvyydestä. Biomarkkerin mahdollisia sovelluksia ovat muun muassa ikääntymiseen liittyvien interventioiden arviointi ja näkemysten saaminen ikääntymisprosessin dynamiikasta. DNAm PhenoAge on lupaava biomarkkeri, jolla on vaikutuksia ikääntymismekanismien perustutkimukseen ja käytännön sovelluksiin.

Luettelo DNAm PhenoAge -testiin sisältyvistä biomarkkereista:

Albumiini (g/l) - maksa
Kreatiniini (μmol/l) - munuaiset
Glukoosi, seerumi (mmol/L) - aineenvaihdunta-aktiivisuus
C-reaktiivinen proteiini (mg/dl) - tulehdus
Keskimääräinen solutilavuus (fL) - immuniteetti
Punasolujen jakauman leveys (%) - immuunijärjestelmä
Alkalinen fosfataasi (U/L) - maksa
Valkosolujen määrä (1000 solua/μl) - immuunijärjestelmä

Laske DNAm PhenoAge h ere (jos kaikki edellä mainitut biomarkkerit on testattu).

Johtopäätös

Ikääntyminen on monitahoinen ja hyvin yksilöllinen prosessi, johon vaikuttavat molekyyli-, solu- ja fysiologiset muutokset. Ikääntymisen biomarkkerit, jotka vaihtelevat telomeerien pituudesta ja DNA-metylaatiomalleista fyysiseen suorituskykyyn ja elintoimintojen mittareihin, tarjoavat arvokkaan kehyksen tämän monimutkaisuuden tutkimiseen ja hallintaan. Merkittävistä edistysaskelista huolimatta mikään yksittäinen standardoitu biomarkkeri ei pysty täysin kuvaamaan ikääntymisen kaikkia ulottuvuuksia, mikä korostaa tarvetta integroiviin lähestymistapoihin, joissa yhdistetään useita biomarkkerityyppejä. DNAm PhenoAgen kaltaiset välineet ovat lupaava edistysaskel, sillä ne tarjoavat tietoa ikääntymisen biologisista mekanismeista ja mahdollisista interventioista. Lisäkehityksen, tieteellisen tutkimuksen ja kokemuksen myötä nämä biomarkkerit toimivat jatkossakin kriittisinä välineinä täsmälääketieteen edistämisessä, terveen ikääntymisen edistämisessä ja pitkäikäisyysstrategioiden optimoinnissa.

Tieteelliset viitteet:

Taulukoiden ja biomarkkereiden lisäviitteet:

Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Biohacker's Handbook (englanninkielinen, kovakantinen)

Foodin Electrolyte Powder, Unflavored (240g)