"Lean Mass Hyper-responder" fenotyyppi: Paradoksaalinen lipidivaste vähähiilihydraattiseen ruokavalioon.

Johdanto

Lean Mass Hyper-responder (LMHR) -ilmiö on yksi nykyaikaisen ravitsemustieteen kiehtovimmista paradokseista. Kun aineenvaihdunnallisesti terveet henkilöt omaksuvat vähähiilihydraattisen tai ketogeenisen ruokavalion, joillekin kehittyy silmiinpistävä malli, jossa LDL-kolesteroli on todella merkittävästi kohonnut, ja sen rinnalla esiintyy suojaavia merkkiaineita, kuten korkeaa HDL-kolesterolia ja hyvin alhaisia triglyseridejä. Tämä ainutlaatuinen lipidiprofiili haastaa perinteisen sydän- ja verisuoniriskin arvioinnin ja on herättänyt merkittävää tieteellistä keskustelua. 

Lipidienergiamallin mukaan tämä reaktio saattaa kuvastaa pikemminkin sopeutuvaa aineenvaihduntatilaa kuin patologiaa, jolloin elimistö kuljettaa tehokkaasti rasvapohjaista energiaa verenkierron kautta, kun hiilihydraatteja rajoitetaan. Kehittyneitä sepelvaltimoiden kuvantamistekniikoita hyödyntävä nykyinen tutkimus on tuottanut ristiriitaisia tulkintoja sydän- ja verisuonitauteihin kohdistuvista vaikutuksista, mikä aiheuttaa epävarmuutta lääkäreille ja potilaille.

Tässä kattavassa analyysissä tarkastellaan tämän ruokavalion vasteen taustalla olevaa tiedettä, tutkitaan esiin nousevia todisteita ja tarjotaan käytännön näkökohtia niille, jotka kokevat tai tutkivat tätä erityistä aineenvaihdunnallista sopeutumista.

Yleiskatsaus hiilihydraattirajoitettuihin ruokavalioihin (VHH)

Hiilihydraattirajoitetut ruokavaliot (VHH), mukaan luettuina  erittäin vähähiilihydraattinen ruokavalio (VLCD) ja ketogeeninen ruokavalio (KD), ovat saaneet huomattavaa huomiota ja suosiota. KD:t rajoittavat tyypillisesti hiilihydraattien saannin alle 25-50 grammaan päivässä, mikä saa aikaan aineenvaihduntatilan, joka tunnetaan ravitsemuksellisena ketoosina.(1) Näitä ruokavaliostrategioita käytetään erilaisiin terveystavoitteisiin, kuten painonhallintaan, tyypin 2 diabeteksen parantamiseen ja tiettyjen kroonisten sairauksien, kuten epilepsian hoitoon, jossa ketogeenisiä ruokavalioita on käytetty yli vuosisadan ajan.(2) Kehitteillä olevassa tutkimuksessa tutkitaan myös niiden mahdollisia terapeuttisia hyötyjä laajemmissa neurologisissa ja mielenterveyden häiriöissä, kuten Alzheimerin taudissa, Parkinsonin taudissa ja mielialahäiriöissä.(3)

Mahdollisista hyödyistään huolimatta VHH-ruokavalioihin liittyy huomattavan erilaisia vaikutuksia plasman lipidiprofiileihin, erityisesti LDL-kolesteroliin (LDL-C).(4) Vaikka LDL-C tunnustetaan laajalti ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitaudin (ASCVD) keskeiseksi riskitekijäksi, sen vaste hiilihydraattirajoitettuun ruokavalioon on huomattavan heterogeeninen. Joissakin tutkimuksissa raportoidaan LDL-C:n merkittävästä tai jopa äärimmäisestä noususta VHH-ruokavalion käyttöönoton jälkeen. Toisissa tutkimuksissa taas ei ole havaittu kliinisesti merkittävää LDL-C:n nousua tai jopa laskua. Mielenkiintoista on, että viimeisimmän VHH:ta ja dyslipidemiaa koskevan meta-analyysin (2025) perusteella VHH parantaa merkittävästi lipidiprofiilia ja edistää painonhallintaa dyslipidemioista kärsivillä henkilöillä.(5)

Tämä havaittu heterogeenisuus näyttää liittyvän ruokavalion omaksuneiden henkilöiden perusominaisuuksiin. Monissa tutkimuksissa, joissa LDL-C:n nousu on ollut vähäistä tai ei ole ollut merkittävää, on ollut mukana osallistujia, joilla on ollut jo ennestään sairauksia, kuten liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes. Näihin tiloihin liittyy usein epäsuotuisa metabolinen profiili, jolle on ominaista insuliiniresistenssi, tyypillisesti matala HDL-kolesteroli (High Density Lipoprotein Cholesterol) ja korkeat triglyseridit (TG), mikä tunnetaan aterogeenisena dyslipidemiana.(6)

Esimerkiksi satunnaistamattomassa tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, jotka käyttivät erittäin vähäkalorista ruokavaliota (VLCD), raportoitiin vain vaatimaton keskimääräinen LDL-C:n nousu 11 mg/dl kahden vuoden jälkeen.(7) Vastaavasti rasvan isokalorinen korvaaminen hiilihydraateilla ei lisännyt LDL-C:tä, vaikka tyydyttyneiden rasvojen saanti lisääntyi, kun tutkimukseen osallistuneilla henkilöillä oli liikalihavuutta ja metabolinen oireyhtymä.(8)

Vastaavasti tutkimuksissa, joihin osallistui hoikkia, metabolisesti terveitä henkilöitä, on raportoitu LDL-C:n huomattavasta noususta VHH:n (hiilihydraattirajoitetun ruokavalion) käyttöönoton yhteydessä. Havainnointitutkimuksessa, jossa verrattiin ketoosiin sopeutuneita ultrakestävyysjuoksijoita, jotka käyttivät tavallisesti vähähiilihydraattista (10 % kaloreista) tai runsashiilihydraattista (57 % kaloreista) ruokavaliota, havaittiin, että vähähiilihydraattisen ryhmän LDL-C-pitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat (161 vs. 88 mg/dl tai 4.2 mmol/l vs. 2.3 mmol/l).(9) Lisäksi vähärasvaisilla, terveillä nuorilla naisilla tehdyssä ristikkäisruokavaliotutkimuksessa havaittiin, että LDL-C-pitoisuus nousi keskimäärin 70 mg/dl (tai 1.8 mmol/l) erittäin vähäkalorisella ruokavaliolla (VLCD) verrattuna tavanomaiseen ruokavalioon, ja kaikkien osallistujien LDL-C-pitoisuus nousi.(10) 

Vaikka osallistujamäärät näissä tutkimuksissa olivat melko pieniä, tämä kuvio viittaa siihen, että henkilöt, jotka ovat laihoja ja aineenvaihdunnallisesti terveitä ennen VHH-ruokavalion aloittamista, voivat paradoksaalisesti olla alttiimpia ruokavalion aiheuttamalle merkittävälle LDL-kolesterolin nousulle. 

Tämän heterogeenisuuden alkuperän kuvaaminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan tunnistaa henkilöt, joilla voi olla riski LDL-C:n merkittävään nousuun hiilihydraattirajoitetun ruokavalion aloittamisen yhteydessä.

"Lean Mass Hyper-responder" -fenotyypin (LMHR) esittely

Aiemmin esiteltyjen vaihtelevien vasteiden avulla on tunnistettu erityinen ja erityisen selvä lipidimuutosten malli, jota kutsutaan nimellä Lean Mass Hyper-responder (LMHR) -fenotyyppi. Tämä fenotyyppi havaittiin alun perin anekdoottisesti vähähiilihydraattista ruokavaliota noudattavien ihmisten verkkoyhteisöissä, jossa sitä ehdotettiin ja tutkittiin virallisesti akateemisessa tutkimuksessa. Sille on ominaista erittäin korkeat LDL-C-pitoisuudet, jotka kehittyvät VHH-ruokavalion käyttöönoton jälkeen ja jotka paradoksaalisesti esiintyvät yhdessä sellaisten lipidimerkkien kanssa, jotka tyypillisesti liittyvät suotuisaan sydän- ja verisuoniterveyteen: korkeat HDL-C-pitoisuudet ja erittäin alhaiset triglyseridipitoisuudet.(11)

Keskeisen kysymyksen korostaminen

Tämä ainutlaatuinen LMHR-lipidiprofiili on merkittävä kliininen ja tieteellinen ongelma. Kohonnutta LDL-C:tä pidetään yleisesti ASCVD:n kehittymisen ja etenemisen ensisijaisena syynä. Tavanomaisissa kliinisissä ohjeissa suositellaan usein hoitoa, joka perustuu tiettyjen raja-arvojen ylittäviin LDL-C-pitoisuuksiin.(12)

Lääkärit mittaavat usein vain LDL-C-pitoisuuksia säästääkseen klinikoidensa kustannuksia. LMHR-fenotyyppiin kuuluu kuitenkin LDL-C:n nousu, joka tapahtuu tietyssä ruokavaliossa (VHH:n aiheuttama), tyypillisesti laihoilla henkilöillä, ja johon liittyy korkea HDL-C ja matalat triglyseridit (TG) - tekijät, jotka yleensä liittyvät pienempään ASCVD-riskiin. 

Tämä herättää kriittisen kysymyksen: Aiheuttaako LMHR-fenotyypissä havaittu selvästi kohonnut LDL-C saman kardiovaskulaarisen riskin kuin muissa yhteyksissä, kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa tai aterogeenisessä dyslipidemiassa havaittu kohonnut LDL-C?

Tähän kysymykseen vastaaminen on olennaisen tärkeää asianmukaisen kliinisen ohjauksen antamiseksi, varsinkin kun otetaan huomioon, että VHH ruokavalio otetaan yhä useammin käyttöön eri terveyssyistä. LMHR-ilmiö edellyttää sen tarkempaa tutkimista, muokkaako metabolinen konteksti, jossa LDL-C on koholla, siihen liittyvää riskiä.

LMHR fenotyypin määrittely

Tyypillinen lipidikolmikko

LMHR-fenotyyppi määritellään virallisesti tietyn lipidien kolmikon avulla, joka mitataan henkilön käyttäessä VHH- tai ketogeenistä ruokavaliota. Nämä kriteerit valittiin empiirisen havainnon perusteella ja kunkin raja-arvon harvinaisuuden perusteella erikseen väestössä, kuten taulukossa 1 on esitetty yhteenveto.

Huomautus: Nämä kynnysarvot edustavat tasoja, jotka saavutetaan hiilihydraattirajoitetun ruokavalion aikana.
Vastaavat raja-arvot suomeksi: LDL 5.2 > mmol/l, HDL > 2.1 mmol/l ja trigly <0.8 mmol/L

Näiden kolmen lipidiarvon samanaikainen esiintyminen erottaa LMHR-fenotyypin. LDL-C-tasot ylittävät usein huomattavasti 200 mg/dl:n (tai 5.2 mmol/l) kynnysarvon, ja joissakin tapauksissa ne voivat tietyillä henkilöillä nousta 500 mg/dl:aan (12.9 mmol/l) tai korkeammalle.(13)

Keskeiset yhteydet

Tutkimukset, joissa on tutkittu VHH-hoitoa saavia henkilöitä, ovat paljastaneet vahvoja yhteyksiä LMHR-lipidikolmikon ja tiettyjen fysiologisten ominaisuuksien välillä:(14-16)

1. Hoikkuus: Tutkimusten yhtenäinen tulos on, että painoindeksin (BMI) ja LDL-C:n muutoksen suuruuden välillä on käänteinen suhde CRD:n aikana. Hoikilla henkilöillä on taipumus esiintyä suurempia LDL-C:n nousuja. Näin ollen LMHR-kriteerit täyttävillä henkilöillä on yleensä huomattavasti alhaisempi painoindeksi kuin henkilöillä, jotka eivät täytä kriteerejä. Eräässä tutkimusanalyysissä LMHR:ään vastanneiden keskimääräinen BMI oli 22,0 kg/m² ja muiden kuin LMHR:ään vastanneiden 24,6 kg/m². Vaikka termi "lean mass" on osa nimeä tämän vahvan empiirisen yhteyden vuoksi, on tärkeää huomata, että muodollinen määritelmä perustuu yksinomaan lipidikolmioon, ei tiettyyn BMI-rajaarvoon.
2. Metabolinen terveys: LMHR-fenotyyppi on vahvasti yhteydessä merkkeihin, jotka viittaavat hyvään metaboliseen terveyteen ennen VHH:n aloittamista. Erityisesti triglyseridien ja HDL-C:n alhainen lähtötason suhde (TG/HDL-C), jota pidetään insuliiniherkkyyden ja suotuisan metabolisen tilan merkkinä, ennustaa suurempaa LDL-C:n nousua hiilihydraattirajoituksen jälkeen. Henkilöillä, joilla on LMHR-profiili, on yleensä alhaisemmat triglyseridipitoisuudet (TG) ja korkeammat HDL-C pitoisuudet jo ennen ruokavalion aloittamista verrattuna henkilöihin, joilla ei tätä profiilia ole. Kun LMHR-henkilöt noudattavat VHH-ruokavaliota, he säilyttävät tämän suotuisan metabolisen ominaispiirteensä, sillä heillä on hyvin alhainen TG/HDL-C-suhde (esim. keskiarvo 0,5 yhdessä tutkimuskohortissa) kohonneiden LDL-C-tasojensa ohella.
3. Aikaisemmat LDL-C-tasot: Keskeinen havainto on, että henkilöillä, joille kehittyy LMHR-fenotyyppi, ei yleensä ole kohonneita LDL-C-arvoja ennen VHH:n käyttöönottoa. Heidän LDL-C-pitoisuutensa ennen ruokavaliota on yleensä merkityksetön ja samanlainen kuin niiden henkilöiden, jotka noudattavat VHH:ta ja joilla ei ole LMHR-vastetta. Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa havaittiin, että keskimääräiset edeltävät LDL-C-pitoisuudet olivat lähes identtiset LMHR-ryhmässä (148 mg/dl tai 3.8 mmol/l) ja muussa kuin LMHR-ryhmässä (145 mg/dl tai 3.7 mmol/l). Tämä viittaa vahvasti siihen, että LMHR:lle ominainen äärimmäinen hyperkolesterolemia on pikemminkin hankittu, ruokavalion aiheuttama ilmiö herkillä henkilöillä kuin ennestään olemassa oleva tila. Tämä toiminnallinen, ruokavaliosta riippuvainen luonne on keskeinen erottava tekijä geneettisistä tiloista, kuten familiaalisesta hyperkolesterolemiasta.

LMHR:n erottaminen aterogeenisesta dyslipidemiasta ja familiaalisesta hyperkolesterolemiasta (FH)

LMHR:n ainutlaatuisen taustan ymmärtäminen edellyttää sen erottamista muista sairauksista, joille on ominaista epänormaali lipidiprofiili, erityisesti metaboliseen oireyhtymään liittyvästä aterogeenisesta dyslipidemiasta ja perinnöllisestä familiaalisesta hyperkolesterolemiasta (FH).

Aterogeeninen dyslipidemia

Tämä yleinen lipidipoikkeavuus, jota esiintyy usein liikalihavuuden, insuliiniresistenssin, metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen yhteydessä, tyypillisesti korkeat triglyseridipitoisuudet (esim. > 150 mg/dl tai >1.7 mmol/l), alhainen HDL-C (esim. < 40 mg/dl tai <1.0 mmol/l miehillä, < 50 mg/dl tai < 1.3 mmol/l naisilla) ja usein pienten, tiheiden LDL-hiukkasten (sdLDL) vallitsevuus. Aterogeenisen dyslipidemian LDL-C-pitoisuus voi olla normaali tai vain lievästi koholla. LMHR-profiili on olennaisesti tämän mallin käänteinen, ja siinä on matalat triglyseridit (TG) ja korkea HDL-C sekä selvästi kohonnut LDL-C. Tämä perustavanlaatuinen ero lipidimarkkereissa (HDL-C, TG) viittaa mahdollisesti erilaisiin taustalla oleviin patofysiologisiin tekijöihin ja mahdollisesti erilaisiin riskeihin.(17-18)

Familiaalinen hyperkolesterolemia (FH)

FH on perinnöllinen geneettinen sairaus, joka johtuu useimmiten mutaatioista, jotka vaikuttavat LDL-reseptorireittiin ja johtavat LDL-hiukkasten heikentyneeseen poistumiseen verestä. Tämä johtaa elinikäiseen altistumiseen erittäin korkeille LDL-C-pitoisuuksille, jotka usein ylittävät 190 mg/dl (tai 4.9 mmol/l) ja joskus jopa 400-600 mg/dl (tai 10.3-15.5 mmol/l), erityisesti homotsygoottisissa muodoissa. Tämä krooninen altistuminen kiihdyttää merkittävästi ateroskleroosia, mikä lisää ennenaikaisen ASCVD:n riskiä, joka ilmenee joskus jo lapsuudessa. Vaikka LMHR:n LDL-C-pitoisuudet voivat olla päällekkäisiä FH:n LDL-C-pitoisuuksien kanssa, on olemassa useita keskeisiä eroja:(19-20)

• Etiologia: LMHR johtuu ruokavaliosta, erityisesti VHH:n aiheuttamista herkillä henkilöillä, kun taas FH on geneettinen.
• Palautuvuus: LMHR-fenotyyppi, jolle on ominaista korkea LDL-C, on tyypillisesti palautuva, kun hiilihydraatteja lisätään uudelleen ruokavalioon. FH vaatii elinikäistä hoitoa, johon yleensä kuuluu lääkehoito; pelkkä ruokavalio ei voi normalisoida LDL-C-tasoja.
• Liitännäislipidit: LMHR määritellään kolmikolla, johon kuuluu korkea HDL-C ja matalat TG:t. FH:ssa HDL-C- ja TG-arvot ovat usein normaalialueella, vaikka vaihteluita esiintyykin.
• Genetiikka: LMHR-fenotyypin omaavilla henkilöillä, joille on tehty geenitesti, ei yleensä ole todettu mutaatioita, jotka tyypillisesti liittyvät familiaaliseen hyperkolesterolemiaan (FH).
• Kliininen konteksti: Tämä korostaa, että näiden tilojen erottaminen toisistaan on tärkeää asianmukaisen hoidon ja riskinarvioinnin kannalta.

Taulukossa 2 esitetään vertaileva yleiskatsaus näihin lipidiprofiileihin (ks. jäljempänä).

Huomautus: LDL-hiukkaskokojakaumaa koskevia suoria tietoja, joita on erityisesti hyvin luonnehdittu LMHR-kohorteissa, on vain rajoitetusti annetuissa lähteissä, ja niistä on jonkin verran ristiriitaista näyttöä. 

Taustamekanismien tutkiminen: Lipidienergiamalli (LEM)

LEM:n yksityiskohtainen selitys

Lipidienergiamallia (LEM) on ehdotettu selittämään LMHR-fenotyypissä havaitut paradoksaaliset lipidimuutokset. Tämä malli tarjoaa fysiologisen kehyksen, jonka mukaan LMHR-profiili ei johdu patologiasta vaan sopeutumisesta muuttuneeseen energia-aineenvaihduntaan erityisolosuhteissa.

LEM:n keskeinen lähtökohta on, että vähärasvaiset (vähärasvaiset) ja insuliiniherkät henkilöt, jotka noudattavat riittävän tiukkaa VHH-ohjelmaa tyhjentääkseen maksan glykogeenivarastot merkittävästi, pakottavat suuren metabolisen muutoksen kohti rasvan käyttöä ensisijaisena energialähteenä.(21)

Kuva: Lipidienergiamalli.

Lähde: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.Metabolites 12(5), 460.

Rasvakudos vapauttaa verenkiertoon lisääntyneitä määriä esteröimättömiä rasvahappoja (NEFA). Maksa ottaa nämä NEFA:t vastaan ja esteröi ne uudelleen triglyserideiksi sen sijaan, että se varastoisi niitä, kuten voi tapahtua energian ylituotannossa tai insuliiniresistenssissä, kuten ei-alkoholisessa rasvamaksasairaudessa. Nämä triglyseridit pakkautuvat sitten VLDL-hiukkasiin (Very Low-Density Lipoprotein) ja kulkeutuvat maksasta verenkiertoon.

LEM:n mukaan tämä VLDL:n vienti toimii ratkaisevana mekanismina, joka kuljettaa triglyseridien muodossa olevaa energiaa maksasta perifeerisiin kudoksiin, kuten luurankolihakseen, sydänlihakseen tai rasvakudokseen, varastointi- ja vapautumisjaksoissa, kun hiilihydraattien saatavuus on alhainen.

Kun nämä triglyseridipitoiset VLDL-hiukkaset ovat verenkierrossa, ne kohtaavat perifeeristen kudosten kapillaarien endoteelissa sijaitsevan lipoproteiinilipaasientsyymin (LPL). LEM:n mukaan LMHR:n yhteydessä LPL:n aktiivisuus on voimakasta, mikä johtaa triglyseridien tehokkaaseen hydrolyysiin VLDL-hiukkasissa. Tämä prosessi vapauttaa rasvahappoja, jotka ympäröivät kudokset voivat ottaa ja hyödyntää, mikä täyttää niiden energiantarpeet.

Triglyseridien tehokas poistaminen VLDL:stä muuttaa nämä hiukkaset ensin Intermediate-Density Lipoproteins (IDL) ja sitten Low-Density Lipoproteins (LDL) -hiukkasiksi. LEM:n mukaan VLDL:n runsas tuotanto, vaihtuvuus ja lipolyysi johtavat veressä kiertävien LDL-hiukkasten määrän lisääntymiseen, mikä johtaa LMHR:lle tyypillisiin korkeisiin mitattuihin LDL-C-pitoisuuksiin.

Samanaikaisesti VLDL:n lipolyysin aikana pintakomponentit (fosfolipidit, vapaa kolesteroli, jotkin apolipoproteiinit) käyvät tarpeettomiksi ja siirtyvät akseptorihiukkasiin, joihin liittyy pääasiassa apolipoproteiini A-I (ApoA-I). Tämä johtaa suuren tiheyden lipoproteiinihiukkasten (HDL) muodostumiseen ja kypsymiseen, mikä selittää LMHR:ssä havaitut kohonneet HDL-C-pitoisuudet(22).

Lopuksi, triglyseridien tehokas imeytyminen perifeerisiin kudoksiin LPL:n aktiivisuuden avulla johtaa siihen, että verenkiertoon jäävät triglyseridit ovat vähäisiä.

Kuva: Korkea HDL-arvo on seurausta ja syy tehokkaasta lipoproteiinilipaasin välittämästä triglyseridipitoisten lipoproteiinien aineenvaihdunnasta ja päinvastoin. 

Lähde: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites 12(5), 460.

Siksi LEM tarjoaa yhtenäisen mekanistisen hypoteesin, joka selittää koko LMHR-lipidikolmikon (korkea LDL-C, korkea HDL-C, matala TG) seurauksena lisääntyneestä virtauksesta VLDL-energian kuljetusreitin kautta, joka johtuu hiilihydraattirajoituksen metabolisista vaatimuksista hoikila ja insuliiniherkillä henkilöillä. 

Tässä näkökulmassa korkea LDL-C-arvo ei ole seurausta heikentyneestä puhdistumasta (kuten familiaalisessa hyperkolesterolemiassa), vaan korkean läpimenon fysiologisen energiansiirtojärjestelmän merkkiaine.

Mallia tukevat todisteet

Hiilihydraattien uudelleen käyttöönotto

LEM:n keskeinen ennuste on, että hiilihydraattien saannin palauttaminen ravinnosta kumoaa LMHR-fenotyypin. Maksan glykogeenivarastojen täydentäminen vähentäisi tarvetta laajamittaiseen VLDL-välitteiseen rasvan kuljetukseen systeemisen energian saamiseksi, mikä puolestaan vähentäisi VLDL-tuotantoa ja alentaisi LDL-hiukkasten lukumäärää ja LDL-C-tasoja. Tapaussarjat ja kokeelliset asetelmat tukevat tätä ennustetta. Hiilihydraattien maltillisen uudelleen käyttöönoton on osoitettu vähentävän LDL-C:tä huomattavasti henkilöillä, joilla on LMHR-profiili.(23)

Norwitzin (2024) "Oreo Cookie Experiment" on vaikuttava osoitus, jossa yksi LMHR-henkilö, joka oli vakaalla ketogeenisellä ruokavaliolla, lisäsi 12 Oreo-keksiä (jotka sisälsivät noin 100 g hiilihydraatteja päivittäin) ruokavalioonsa 16 päivän ajan. Hänen LDL-C-pitoisuutensa laski lähtötilanteen 384 mg/dl:sta (tai 9.0 mmol/l) 111 mg/dl:aan (tai 2.9 mmol/l) eli 71 %:n lasku, mikä toi sen normaalialueelle. Se, että tämä dramaattinen vaikutus saavutettiin käyttämällä runsaasti yksinkertaisia hiilihydraatteja sisältäviä jalostettuja elintarvikkeita, joita pidetään usein epäterveellisinä, korostaa LEM:n painotusta hiilihydraattien saatavuuteen ensisijaisena säätelijänä eikä niinkään hiilihydraattien laatuun tai lähteeseen. Tämä viittaa siihen, että pelkkä hiilihydraattien riittävyyden signalointi maksaan riittää alentamaan VLDL:n vientireittiä, joka on vastuussa korkeasta LDL-C:sta.(24)

Käänteinen BMI-yhteys

LEM vastaa hyvin johdonmukaista havaintoa, jonka mukaan hoikkuus (alhaisempi BMI) liittyy suurempiin LDL-C:n nousuihin VHH:lla. Mallissa oletetaan, että henkilöt, joilla on pienemmät kehon rasvavarastot ja mahdollisesti helpommin tyhjenevät glykogeenivarastot, turvautuvat enemmän tähän VLDL-välitteiseen energiansiirtojärjestelmään, kun hiilihydraatteja rajoitetaan. Tämä suurempi riippuvuus johtaa lisääntyneeseen VLDL-virtaan ja siten korkeampiin LDL-C-pitoisuuksiin kuin henkilöillä, joilla on suuremmat kehon rasvavarastot.(25)

Ravinnon rasvan merkitys

Tätä tukeva näyttö on peräisin yksityiskohtaisesta tapausselostuksesta, jossa LMHR-henkilö sai erittäin korkeat LDL-C-pitoisuudet (korkeimmillaan 545 mg/dl tai 14.1 mmol/l), kun hän käytti ketogeenistä ruokavaliota, joka oli suunniteltu siten, että se sisälsi vähän tyydyttyneitä rasvoja ja runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja. SIlloin kun hänen LDL-C-arvonsa oli korkeimmillaan, hänen ravinnon rasvaprofiilinsa raportoitiin olevan yli 80-prosenttisesti tyydyttymättömiä rasvoja. Lisäksi hänen pitkittäisaineistonsa osoittivat, että muutokset hänen LDL-C-tasoissaan olivat läheisemmässä ja käänteisessä yhteydessä hänen ruumiinpainonsa ja BMI:nsä tapahtuneisiin muutoksiin kuin hänen tyydyttyneiden rasvojen saantinsa vaihteluihin. Kehonpainon nousu 6-10 kilolla oli yhteydessä LDL-C:n laskuun yli 100 mg/dl:lla (tai 2.6 mmol/l).(26)

Tämä havainto vastaa LEM:n ennustetta, jonka mukaan kehon rasvan lisääntyminen voi vähentää riippuvuutta VLDL:n kuljetuksesta ja siten alentaa LDL-C:tä, ja viittaa siihen, että tämän henkilön kohdalla kehon koostumuksen muutokset olivat hallitsevampi tekijä kuin tyydyttyneen rasvan saanti. Meta-analyysissä havaittiin myös, että alhainen BMI (<25 kg/m²) oli paljon voimakkaampi LDL-C:n nousun ennustaja VHH:ssa kuin korkea tyydyttyneen rasvan saanti.(27)

Tämä ei kuitenkaan tarkoita sitä, ettei ravinnon rasvakoostumuksella olisi merkitystä. Kuten mainittiin, hiilihydraattien rajoittamisen yhteydessä korvaavina kaloreina nautitun rasvan ja proteiinin tyyppi ja määrä saattavat vaikuttaa lipidiprofiileihin, erityisesti triglyseridipitoisuuksiin. Vaikka LMHR:n ydinilmiötä, korkeaa LDL-C:tä, joka johtuu VLDL-virrasta, saattaisi LEM:n mukaan säädellä ensisijaisesti hiilihydraattien saatavuus ja laihuus, rasvalähteitä koskevat erityisruokavalinnat voivat silti vaikuttaa yleiseen lipidiprofiiliin.

Kardiovaskulaarisen riskin ongelma LMHR:ssä

Onko LDL-C:n/ApoB:n "epäterveellinen" signaali tärkeämpi kuin HDL-C:n, TG:n ja yleisen metabolisen tilan "terveelliset" signaalit, vai lieventääkö suotuisa metabolinen konteksti riskiä, joka tyypillisesti liittyy näin korkeisiin LDL-pitoisuuksiin?

LDL-hiukkasten ominaisuuksista saadut tiedot

LDL-hiukkasten mahdolliseen aterogeenisyyteen vaikuttavat niiden pitoisuuden (LDL-C) ja lukumäärän (ApoB, LDL-P) lisäksi myös niiden fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, erityisesti koko ja tiheys.

Yleiset käsitteet

Verenkierrossa olevien LDL-hiukkasten joukko on heterogeeninen. Pienempiä, tiheämpiä LDL-hiukkasia (sdLDL) pidetään yleisesti aterogeenisempinä hiukkasta kohti kuin suurempia, kelluvampia LDL-hiukkasia. 

Useat tekijät vaikuttavat tähän lisääntyneeseen aterogeenisyyteen:(28)

• Pienet sdLDL-hiukkaset läpäisevät helpommin valtimon intiman (sisäseinämän)
• Niiden viipymäaika verenkierrossa pitenee, koska niiden affiniteetti LDL-reseptoriin on vähentynyt
• Ne ovat herkempiä hapettumiselle

Nämä muutokset parantavat niiden ottoa valtimon seinämän makrofageihin, mikä osaltaan vaikuttaa vaahtosolujen muodostumiseen ja plakin kehittymiseen. SdLDL-hiukkasten vallitsevuus on aterogeenisen dyslipidemian keskeinen piirre, joka liittyy tyypillisesti korkeisiin triglyseridipitoisuuksiin ja alhaiseen HDL-C:hen ja usein insuliiniresistenssiin. Sitä vastoin suurempia, kelluvia LDL-hiukkasia pidetään vähemmän aterogeenisina.(29)

Apolipoproteiini B (ApoB) on suora mittari aterogeenisten lipoproteiinihiukkasten (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) kokonaismäärälle, koska jokainen hiukkanen sisältää täsmälleen yhden ApoB-molekyylin. Monet asiantuntijat pitävät ApoB:tä tai LDL-partikkelien lukumäärää (LDL-P) parempana ASCVD-riskin ennustajana kuin LDL-C:tä, erityisesti tilanteissa, joissa LDL-C voi olla ristiriidassa hiukkasten lukumäärän kanssa, kuten henkilöillä, joilla on korkeat triglyseridipitoisuudet tai hyvin alhaiset LDL-C-pitoisuudet.(30)

LMHR Asiayhteys

Koska LMHR-fenotyypille on ominaista alhainen triglyseridipitoisuus ja korkea HDL-C (aterogeenisen dyslipidemian vastakohta), voisi intuitiivisesti olettaa, että LMHR-henkilöiden kohonneet LDL-hiukkaset ovat pääasiassa suurempia ja kelluvia, mikä saattaa tehdä niistä vähemmän aterogeenisia. Toimitetuissa tutkimusaineistoissa on kuitenkin niukasti suoria ja kattavia tietoja LDL:n alifraktioista ja hiukkasten koosta/tiheydestä, erityisesti tarkoin määritellyissä LMHR-kohorteissa.

Eräässä kriittisessä kommentissa viitattiin satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen nuorilla, hoikilla naisilla (väestö, joka on altis huomattavalle LDL-C:n nousulle VHH:n yhteydessä), jossa todettiin, että VHH johti haitalliseen lipidiprofiiliin, mukaan lukien ApoB:n ja erityisesti pienten, tiheiden LDL-hiukkasten lisääntyminen.  Tämä kyseenalaistaa oletuksen, jonka mukaan LDL-hiukkaset ovat tässä yhteydessä välttämättä hyvänlaatuisia.(31-32) 

Lisäksi KETO-CTA-tutkimuksessa raportoitiin, että sen LMHR- tai lähes LMHR-joukossa ApoB:n keskimääräinen lähtötason taso oli korkea, 185 mg/dl tai 3.6 µmol/L), mikä vahvistaa, että ApoB:tä sisältäviä hiukkasia on paljon, riippumatta niiden kokojakaumasta.(33)

Näin ollen, vaikka matalan triglyseridiarvonja korkean HDL:n metabolinen ympäristö saattaa suosia suurempia LDL-hiukkasia, ei ole konkreettista näyttöä, joka vahvistaisi LMHR-ihmisillä vallitsevan hyvänlaatuisen LDL-hiukkasprofiilin, ja jotkin tiedot viittaavat päinvastaiseen. Korkeat ApoB-pitoisuudet viittaavat suureen aterogeeniseen hiukkasrasitteeseen.

Kuvantamistutkimuksista saatu näyttö

• Ensimmäiset tapausraportit: Yhdellä LMHR-henkilöllä, jonka LDL-C oli korkeimmillaan 545 mg/dl (tai 14.1 mmol/l) ja joka noudatti vähärasvaista ketogeenistä ruokavaliota, ei kahden vuoden kuluttua ollut havaittavissa sepelvaltimoiden plakkia (tietokonetomografia-angiografiassa).(34)

• KETO Trial: Verrattiin 80 henkilöä, jotka täyttivät LMHR- tai lähes LMHR-kriteerit (keskimääräinen LDL-C 272 mg/dl tai 7.0 mmol/l), 80 vastaavaan kontrolliryhmään (keskimääräinen LDL-C 123 mg/dl tai 3.2 mmol/l). Tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa sepelvaltimoiden plakkien määrässä, vaikka he olivat lähes 5 vuotta altistuneet paljon korkeammille LDL-C-tasoille.(35) Katso kuva alla.

• KETOCTA-tutkimus: Seurattiin 100 LMHR- tai lähes LMHR-ihmistä vuoden ajan. Julkaistussa johtopäätöksessä todettiin, että ApoB/LDL-C:n lähtötasot tai niiden muutokset eivät olleet yhteydessä sepelvaltimoiden plakin etenemiseen.(36) Tutkimuksessa ei kuitenkaan testattu, aiheuttavatko kohonneet LDL-C- ja ApoB-pitoisuudet plakkia, vaan testattiin, ennustiko jo ennestään korkeiden pitoisuuksien jatkaminen plakin lisääntymistä vain yhden vuoden aikana.

LMHR-teorian kritiikki: (mygenefood.com)

Mutta kuten jokaisen uuden teorian kohdalla, erityisesti näin kuumassa ja ristiriitaisessa aiheessa, kritiikkiä ja toivottavasti objektiivista lisäkeskustelua on luvassa.(37)

Alla on lyhyt yhteenveto kritiikistä:

Gene Foodin kritiikki LMHR-teoriaa (Lean Mass Hyper-Responder) kohtaan paljastaa, miten Dave Feldmanin Lipid Energy Model ei selitä, miksi laihoille henkilöille kehittyy erittäin korkea LDL-kolesteroli vähähiilihydraattisella ruokavaliolla. Kaikkein raskain on Feldmanin ryhmän tekemä KETOCTA-tutkimus, joka osoitti tahattomasti hälyttävää plakin etenemistä (18,8 mm³:n lisäys pehmeässä plakissa) ja uuden plakin kehittymistä 9 prosentilla osallistujista vain yhden vuoden aikana – 3-5 kertaa suurempi määrä kuin korkean riskin väestöissä. Kritiikissä korostetaan, miten malli rikkoo kolesterolin homeostaasin ja massatasapainon perusperiaatteita ja jättää huomiotta uskottavammat selitykset, kuten imeytymiseen (ABCG5/8), synteesiin (APOE) tai puhdistumiseen (LDLR) vaikuttavat geneettiset variantit. Ironista kyllä, Feldmanin omassa kannanotossa tunnustetaan LDL:n kausaalinen rooli sydänsairauksissa, mikä tekee hänen ehdotuksestaan, jonka mukaan LMHR:t voisivat olla poikkeuksia, erityisen vaarallisen, kun perinteinen lipiditiede ja nyt hänen tutkimustietonsa osoittavat, että näillä henkilöillä on merkittävä sydän- ja verisuonitautiriski.

Kliinisiä näkökohtia ja tutkimuksen rajoja

Kliinisten ohjeiden nykytila

Merkittävä haaste on se, että tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä koskevista ohjeista, kuten Euroopan kardiologiyhdistyksen (ESC) ja Euroopan ateroskleroosiyhdistyksen (EAS) ohjeista, puuttuvat tällä hetkellä erityiset suositukset, jotka on räätälöity LMHR-fenotyypin hallintaan.

Näissä ohjeissa korostetaan yleensä LDL-C:n alentamista ASCVD:n ehkäisyn ensisijaisena tavoitteena ja suositellaan usein lääkehoidon (yleensä statiinien) aloittamista, kun LDL-C-pitoisuus ylittää tietyt raja-arvot, kuten 190 mg/dl (tai 4.9 mmol/l), erityisesti primaaripreventiossa.

LMHR-fenotyypin omaavat henkilöt ylittävät usein nämä LDL-C-kynnysarvot, mikä asettaa heidät luokkaan, jossa lääkitystä yleensä harkitaan tavanomaisten ohjeiden mukaan.

Näiden yleisten suositusten soveltuvuus LMHR:n erityispiirteisiin on kuitenkin edelleen hyvin epävarmaa, ja niistä käydään jatkuvasti keskustelua.

Korkea HDL-C-arvo, matalat triglyseridipitoisuudet, hyvä insuliiniherkkyys ja ruokavalion aiheuttama korkea LDL-C-arvo vaikeuttavat sellaisten ohjeiden suoraa soveltamista, jotka on laadittu pääasiassa sellaisten väestöryhmien perusteella, joilla on erilainen patofysiologia, kuten familiaalinen hyperkolesterolemia (FH) ja aterogeeninen dyslipidemia. 

Huom:Joidenkin analyysien mukaan statiinihoito ei ehkä ole perusteltua henkilöillä, jotka noudattavat vähähiilihydraattista ruokavaliota ja joilla on kohonnut LDL-C, jos he ovat saavuttaneet alhaisen TG/HDL-suhteen, mikä viittaa siihen, että LDL-C on tehoton sydän- ja verisuonitautiriskin ennustaja tässä erityisessä tilanteessa. Tämä aiheuttaa kliinisen dilemman potilaille ja terveydenhuollon tarjoajille hoidettaessa henkilöitä, joilla on LMHR-profiili.(38)

Mekanistiseen ymmärrykseen perustuvat mahdolliset hoitostrategiat

Koska lopullisia ohjeita ei ole ja riskistä vallitsee jatkuva epävarmuus, LMHR-henkilöiden hoitokeinot perustuvat tällä hetkellä kliiniseen harkintaan, joka perustuu mekanistiseen ymmärrykseen ja saatavilla olevaan näyttöön. 

Mahdollisia strategioita ovat

Seuranta: Harkittavaan kliiniseen käytäntöön kuuluu täydellisen lipidiprofiilin (LDL-C, HDL-C, triglyseridit, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P) säännöllinen seuranta yhdessä muiden merkityksellisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden, kuten verenpaineen, glukoosiaineenvaihdunnan ja tulehduksen merkkiaineiden kanssa.

Ruokavalion muuttaminen -> hiilihydraattien palauttaminen: LEM:n ja empiirisen näytön perusteella hiilihydraattien saannin lisääminen ravinnosta on suorin ja tehokkain tunnettu menetelmä LMHR-fenotyypin kääntämiseksi ja LDL-C-pitoisuuksien alentamiseksi. Tämä tarjoaa tehokkaan ei-lääkkeellisen keinon LDL-C:n alentamiseen, jos potilas pitää sitä kliinisesti tarpeellisena tai haluaa sitä. Tarvittava hiilihydraattimäärä ja -tyyppi voivat vaihdella henkilöittäin.(39)

Rasva/proteiini: LEM:n mukaan, vaikka se ei itsessään olekaan LDL-C:n nousun ensisijainen aiheuttaja, ruokavalion rasvan ja proteiinin tyypin ja määrän huolellinen arviointi voi olla merkityksellistä, erityisesti jos triglyseridipitoisuudet ovat odottamattoman korkeat ja yleistä lipidiprofiilia pyritään hienosäätämään.(40)

Kehon painon mukauttaminen: BMI:n tai kehonpainon ja LDL-C:n välinen käänteinen suhde, joka havaittiin yhdessä LMHR:n tapaustutkimuksessa, viittaa siihen, että kehonpainon vaatimaton nousu ("laihuuden väheneminen") voi alentaa LDL-C-tasoja. Painonnousun tarkoituksellisella tavoittelemisella LDL-C:n alentamisstrategiana ei kuitenkaan ole tiedossa laajempia terveysvaikutuksia, eikä sitä voida yleisesti suositella nykyisen rajallisen näytön perusteella.(41)

Farmakologinen interventio: Lipidipitoisuutta alentavien lääkkeiden, kuten statiinien, merkitystä ja nettohyötyä LMHR-populaatiossa ei tunneta. Vaikka statiinit alentavat tehokkaasti LDL-C:tä ruokavaliohiilihydraattien muokkauksesta poikkeavien mekanismien kautta (pääasiassa LDL-reseptorin aktiivisuuden säätely), niiden vaikutusta yleisiin sydän- ja verisuonitauteihin erityisesti LMHR:n ainutlaatuisessa metabolisessa ympäristössä ei ole vahvistettu. Lääkehoitoa koskevat päätökset edellyttävät huolellista harkintaa, jossa otetaan huomioon yksilön yleinen riskiprofiili, LMHR-riskiin liittyvä epävarmuus, potilaan mieltymykset ja lääkityksen mahdolliset sivuvaikutukset.(42-43)

Tämänhetkiset epäselvyydet korostavat, että tarvitaan kiireellisesti lisää tiukkaa tieteellistä tutkimusta, mukaan lukien pitkäaikaisia tulostutkimuksia, mekanistisia tutkimuksia ja interventiokokeita.

Henkilökohtainen riskinarviointi

Ilman lopullisia tietoja ja erityisiä ohjeita on perusteltua soveltaa yksilöllistä lähestymistapaa LMHR-fenotyypin omaavien henkilöiden sydän- ja verisuoniriskin arviointiin. 

Tässä lähestymistavassa olisi otettava huomioon useita tekijöitä tavanomaisen lipidipaneelin lisäksi:

1. Laaja lipiditestaus: ApoB-pitoisuuden mittaaminen mahdollistaa aterogeenisten hiukkasten suoran laskennan, ja monet asiantuntijat pitävät sitä välttämättömänä. LDL-partikkelien lukumäärä (LDL-P) ja mahdollisesti LDL-alifraktioiden analyysi saattavat tarjota lisätietoa, vaikka niiden erityinen hyöty LMHR:ssä vaatii vielä validointia. Lipoproteiini(a):n [Lp(a)] mittaaminen on myös tärkeä riippumaton geneettinen riskitekijä.
2. Metaboliset ja tulehdusmarkkerit: Insuliiniherkkyyden (esim. paastoglukoosi, insuliini, HbA1C, HOMA-IR) ja tulehduksen (esim. hs-CRP) merkkiaineiden arviointi auttaa kuvaamaan yleistä metabolista tilannetta.
3. Suora ateroskleroosin kuvantaminen: Kun otetaan huomioon KETO-tutkimuksessa todettu mahdollinen epäjohdonmukaisuus rasva-arvojen ja plakkitaakan välillä ja KETO-CTA-tutkimuksessa havaittu löydös, että lähtötilanteen plakki ennustaa etenemistä, sepelvaltimoiden suora kuvantaminen CAC-pisteytyksellä tai CCTA:lla voi olla erityisen arvokasta. Näiden välineiden avulla voidaan kvantifioida olemassa oleva ateroskleroottinen taakka ja tehdä hoitopäätöksiä tunnistamalla subkliinistä tautia sairastavat henkilöt, jotka saattavat tarvita aggressiivisempia toimenpiteitä, vaikka LMHR-lipidiprofiiliin itsessään liittyvästä riskistä käydäänkin keskustelua.

Päätelmät

LMHR-fenotyyppi edustaa erillistä, paradoksaalista lipidiprofiilia, jolle on ominaista selvästi kohonnut LDL-C ja samanaikaisesti korkea HDL-C ja matalat triglyseridit. Tämä malli ilmenee pääasiassa laihoilla/hoikilla henkilöillä, joiden metabolinen perusterveys on suotuisa ja jotka noudattavat hiilihydraattirajoitettua ruokavaliota.

Keskeinen LMHR:ään liittyvä kysymys on epävarmuus siihen liittyvästä sydän- ja verisuoniriskistä. Alkuperäiset poikkileikkauskuvaustiedot viittasivat siihen, että LMHR ei ehkä lisää sepelvaltimoiden plakkitaakkaa, mutta viimeaikaiset pitkittäisleikkaustiedot ovat olleet hyvin kiistanalaisia, ja joissakin analyyseissä on todettu, että kalkkeutumattoman plakin eteneminen voi olla nopeaa joillakin osallistujilla.

LMHR-ilmiö haastaa lipidibiomarkkereiden tavanomaiset tulkinnat ja korostaa, että on tärkeää ottaa huomioon laajempi metabolinen konteksti sydän- ja verisuoniriskiä arvioitaessa.

Tieteelliset viitteet:

1. Tsai, A. & Wadden, T. (2006). The evolution of very-low-calorie diets: an update and meta-analysis. Obesity 14 (8): 1283–1293. Review.
2. Wheless, J. (2008). History of the ketogenic diet. Epilepsia 9 Suppl 8: 3–5.
3. Włodarek, D. (2019). Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease). Nutrients 11 (1): 169.
4. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
5. Liu, K., He, H., Liu, M., Hu, Y. Q., Lu, L. W., Liu, B., & Chen, J. H. (2025). Evaluating the differential benefits of varying carbohydrate-restricted diets on lipid profiles and cardiovascular risks in dyslipidemia: a meta-analysis and systematic review. Food & Function.
   
6. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
7. Athinarayanan, S. J., Adams, R. N., Hallberg, S. J., McKenzie, A. L., Bhanpuri, N. H., Campbell, W. W., ... & McCarter, J. P. (2019). Long-term effects of a novel continuous remote care intervention including nutritional ketosis for the management of type 2 diabetes: a 2-year non-randomized clinical trial. Frontiers in endocrinology, 10, 450805.
8. Hyde, P. N., Sapper, T. N., Crabtree, C. D., LaFountain, R. A., Bowling, M. L., Buga, A., ... & Volek, J. S. (2019). Dietary carbohydrate restriction improves metabolic syndrome independent of weight loss. JCI insight, 4(12), e128308.
9. Creighton, B. C., Hyde, P. N., Maresh, C. M., Kraemer, W. J., Phinney, S. D., & Volek, J. S. (2018). Paradox of hypercholesterolaemia in highly trained, keto-adapted athletes. BMJ Open Sport & Exercise Medicine, 4(1), e000429.
10. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
11. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
12. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
13. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
14. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
15. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
16. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
17. Feingold KR. Obesity and Dyslipidemia. [Updated 2023 Jun 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
18. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
19. Diamond, D. M., Mason, P., & Bikman, B. T. (2024). Opinion: Are mental health benefits of the ketogenic diet accompanied by an increased risk of cardiovascular disease?. Frontiers in Nutrition, 11, 1394610.
20. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
21. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.
22. Kontush, A. (2020). HDL and reverse remnant-cholesterol transport (RRT): relevance to cardiovascular disease. Trends in molecular medicine, 26(12), 1086-1100.
23. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
24. Norwitz, N. G., & Cromwell, W. C. (2024). Oreo Cookie Treatment Lowers LDL Cholesterol More Than High-Intensity Statin therapy in a Lean Mass Hyper-Responder on a Ketogenic Diet: A Curious Crossover Experiment. Metabolites, 14(1), 73.
25. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
26. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
27. Soto-Mota, A., Flores-Jurado, Y., Norwitz, N. G., Feldman, D., Pereira, M. A., Danaei, G., & Ludwig, D. S. (2024). Increased low-density lipoprotein cholesterol on a low-carbohydrate diet in adults with normal but not high body weight: a meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 119(3), 740-747.
28. Qiao, Y. N., Zou, Y. L., & Guo, S. D. (2022). Low-density lipoprotein particles in atherosclerosis. Frontiers in Physiology, 13, 931931.
29. Vekic, J., Zeljkovic, A., Cicero, A. F., Janez, A., Stoian, A. P., Sonmez, A., & Rizzo, M. (2022). Atherosclerosis development and progression: the role of atherogenic small, dense LDL. Medicina, 58(2), 299.
    
30. Johannesen, C. D. L., Langsted, A., Nordestgaard, B. G., & Mortensen, M. B. (2024). Excess apolipoprotein B and cardiovascular risk in women and men. Journal of the American College of Cardiology, 83(23), 2262-2273.
31. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.
32. Burén, J., Ericsson, M., Damasceno, N. R. T., & Sjödin, A. (2021). A ketogenic low-carbohydrate high-fat diet increases LDL cholesterol in healthy, young, normal-weight women: a randomized controlled feeding trial. Nutrients, 13(3), 814.
33. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
34. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
35. Budoff, M., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Norwitz, N. G., Feldman, D., Wood, T. R., ... & Nasir, K. (2024). Carbohydrate restriction-induced elevations in LDL-cholesterol and atherosclerosis: the KETO trial. JACC: Advances, 3(8), 101109.
36. Soto-Mota, A., Norwitz, N. G., Manubolu, V. S., Kinninger, A., Wood, T. R., Earls, J., ... & Budoff, M. (2025). Plaque begets plaque, ApoB does not: longitudinal data from the KETO-CTA trial. JACC: Advances, 101686.
37. https://www.mygenefood.com/blog/an-open-invitation-to-lean-mass-hyper-responders/ 
38. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
39. Norwitz, N. G., Feldman, D., Soto-Mota, A., Kalayjian, T., & Ludwig, D. S. (2022). Elevated LDL cholesterol with a carbohydrate-restricted diet: evidence for a “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(1), nzab144.
40. Takemura, Y., Inoue, T., Matsunaga, K., Tani, R., Fu, H. Y., & Minamino, T. (2024). The impact of dietary fat type on lipid profiles in lean mass hyper‐responder phenotype. Clinical Case Reports, 12(2), e8485.
41. Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Feldman, D., Parpos, S., & Budoff, M. (2022). Case report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” phenotype presents in the context of a low saturated fat carbohydrate-restricted diet. Frontiers in Endocrinology, 13, 830325.
42. Diamond, D. M., Bikman, B. T., & Mason, P. (2022). Statin therapy is not warranted for a person with high LDL-cholesterol on a low-carbohydrate diet. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 29(5), 497-511.
43. Mindrum, M. R. (2022). Let’s be clear about expected cardiovascular risk: a commentary on the massive rise in ldl cholesterol induced by carbohydrate restriction in the proposed “lean mass hyper-responder” phenotype. Current Developments in Nutrition, 6(5), nzac042.