Comment les dommages à l’ADN et les cellules sénescentes façonnent la science du vieillissement

La science du vieillissement étudie 15 caractéristiques biologiques distinctes qui régissent la manière dont le corps humain évolue au fil du temps. Ces mécanismes interconnectés comprennent les dommages à l’ADN, le raccourcissement des télomères, les déséquilibres du microbiote intestinal et les défaillances du recyclage cellulaire. En outre, la science du vieillissement aide à expliquer comment les interventions sur le mode de vie peuvent cibler ces voies biologiques. Ce guide traduit la science complexe de la longévité en enseignements concrets pour les personnes soucieuses de leur santé qui recherchent des moyens fondés sur des preuves d’allonger leur healthspan. Comprendre ces processus du vieillissement offre une feuille de route potentielle pour ralentir le déclin biologique. Une alimentation ciblée, l’activité physique, les techniques de réduction du stress et les interventions scientifiques émergentes peuvent aider à optimiser un processus biologique modulable.

« Celui qui veut beaucoup manger doit manger peu, car en mangeant moins il vivra plus longtemps, et pourra ainsi manger davantage. », Luigi Cornaro (1484 à 1566)

Perspectives historiques sur le vieillissement

Le vieillissement et l’inversion du processus de vieillissement ont suscité l’intérêt des êtres humains tout au long de l’histoire. L’une des premières tentatives documentées d’inverser le processus de vieillissement remonte au noble vénitien Luigi Cornaro (1467-1566), qui publia « The Art of Living Long », décrivant un mode de vie permettant d’atteindre la longévité. Dans sa jeunesse, Cornaro mena une vie d’excès, ce qui lui valut de nombreux problèmes de santé à l’âge de 35 ans. En changeant son mode de vie, il vécut jusqu’à près de 100 ans.

La première étude formelle du vieillissement réalisée par Mohammad bin Yousuf al-Harawi a été publiée en 1582 par l’Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences dans son livre Ainul Hayat (« La Source de la vie »). Cet ouvrage abordait les facteurs comportementaux et liés au mode de vie qui influencent le vieillissement, notamment l’alimentation, l’environnement, les conditions de logement et les médicaments susceptibles d’augmenter ou de diminuer la vitesse du vieillissement.

Histoire récente de la recherche sur le vieillissement

L’histoire récente de la recherche sur le vieillissement correspond à l’étude scientifique du vieillissement, et ce domaine s’est considérablement accéléré au cours du siècle dernier.

• 1908: Le lauréat du prix Nobel Elie Metchnikoff (1845-1916) a découvert la phagocytose, un élément essentiel du système immunitaire, et a forgé le terme « gérontologie ».
• 1915-1917: Thomas Osborne a mené les premières expériences systématiques visant à déterminer les effets de la restriction alimentaire sur la durée de vie des rats.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer a découvert le marquage isotopique des biomolécules, révélant que tous les constituants d’un organisme se trouvent dans un état constant de renouvellement chimique.
• 1956: Denham Harman a présenté la théorie des radicaux libres du vieillissement, proposant que les organismes vieillissent parce qu’ils accumulent des dommages oxydatifs.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Des découvertes reconnues par le prix Nobel ont porté sur la structure moléculaire de l’ADN ; les lysosomes, plus tard reconnus comme essentiels à l’autophagie ; les principaux régulateurs du cycle cellulaire ; la manière dont les chromosomes sont protégés par les télomères et l’enzyme télomérase ; le fait que des cellules matures peuvent être reprogrammées pour devenir pluripotentes ; la manière dont les cellules réparent l’ADN endommagé ; les mécanismes de l’autophagie ; et les mécanismes moléculaires qui contrôlent le rythme circadien.
• 2019: David Sinclair a popularisé la science du vieillissement avec son livre Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Les neuf caractéristiques originales du vieillissement

Les neuf caractéristiques originales du vieillissement renvoient à un cadre publié en 2013 par Carlos López-Otín et ses collègues, qui a identifié et catégorisé les caractéristiques cellulaires et moléculaires du vieillissement.(1) L’article proposait neuf caractéristiques candidates contribuant au processus de vieillissement et déterminant collectivement le phénotype du vieillissement.

Une caractéristique devrait idéalement remplir trois critères :

1. Elle devrait se manifester au cours du vieillissement normal.
2. Son aggravation expérimentale devrait accélérer le vieillissement.
3. Son amélioration expérimentale devrait ralentir le processus normal de vieillissement et augmenter l’espérance de vie en bonne santé.

1. Instabilité génomique

Les agents physiques, chimiques et biologiques externes mettent continuellement à l'épreuve l'intégrité et la stabilité de l'ADN, et les menaces internes, notamment les erreurs de réplication de l'ADN, les réactions hydrolytiques spontanées et la production d'espèces réactives de l'oxygène, finissent par entraîner l'accumulation de dommages génétiques tout au long de la vie.(2-3)

2. Attrition des télomères

Les télomères sont particulièrement sensibles à la détérioration liée à l'âge. Le raccourcissement des télomères est observé au cours du vieillissement normal chez l'être humain comme chez la souris. Les télomères sont liés par un complexe multiprotéique appelé shelterin, qui empêche l'accès des protéines de réparation de l'ADN aux télomères. Sans lui, les télomères seraient réparés comme des cassures de l'ADN, ce qui conduirait à des fusions chromosomiques. Les dommages à l'ADN au niveau des télomères sont remarquablement constants et très efficaces pour induire la sénescence.(4-7)

3. Altérations épigénétiques

De nombreuses altérations épigénétiques touchent toutes les cellules et tous les tissus tout au long de la vie, sous l'effet de l'alimentation, des substances chimiques, des médicaments, de la lumière solaire, de la chaleur ou du froid, de l'exercice, etc. Les modifications épigénétiques impliquent des altérations des profils de méthylation de l'ADN, des modifications post-traductionnelles des histones et le remodelage de la chromatine. Les membres de la famille des sirtuines, des désacétylases protéiques et des ADP-ribosyltransférases dépendantes du NAD, ont été largement étudiés comme facteurs anti-âge potentiels. Chez l'être humain, au moins trois membres de la famille des sirtuines (SIRT1, SIRT3 et SIRT6) contribuent à un vieillissement en bonne santé.(8-10)

4. Perte de protéostasie

La protéostasie englobe les mécanismes qui stabilisent les protéines correctement repliées, en particulier celles de la famille des protéines de choc thermique, ainsi que les mécanismes de dégradation des protéines par le protéasome et le lysosome. De nombreuses études ont montré que le vieillissement altère la protéostasie, ce qui entraîne l'expression chronique de protéines dépliées, mal repliées et agrégées. Celles-ci contribuent au développement de certaines maladies dégénératives liées à l'âge, comme la maladie d'Alzheimer.(11-13)

Image: Perte de protéostasie. L'incapacité à replier de nouveau ou à dégrader les protéines dépliées peut conduire à leur accumulation et à leur agrégation, entraînant des effets protéotoxiques.
Source: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Dérégulation de la détection des nutriments

La signalisation de l'IGF-1 et de l'insuline, connue sous le nom de voie IIS, est la voie de contrôle du vieillissement la plus conservée au cours de l'évolution. En plus de la voie IIS, qui participe à la détection du glucose, il existe trois autres systèmes de détection des nutriments apparentés et interconnectés: mTOR, qui détecte des concentrations élevées d'acides aminés, AMPK, qui détecte les états de faible énergie en percevant des niveaux élevés d'AMP, et les sirtuines, qui détectent les états de faible énergie en percevant des niveaux élevés de NAD+. Il existe des preuves solides qu'une signalisation anabolique (mTOR, insuline élevée) accélère le vieillissement, tandis qu'une diminution de la signalisation liée aux nutriments (AMPK, insuline basse) prolonge la longévité.(14-16)

6. Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été observé que le dysfonctionnement mitochondrial augmente au cours du processus de vieillissement. Lorsqu'un organisme vieillit, l'efficacité de la chaîne de respiration cellulaire diminue, entraînant une fuite d'électrons et une réduction de la production d'ATP. La baisse de l'efficacité de la bioénergétique mitochondriale avec l'âge peut résulter de multiples mécanismes qui se recoupent, notamment une biogenèse mitochondriale réduite, l'accumulation de mutations et de délétions dans l'ADNmt, le stress oxydatif touchant les protéines mitochondriales, la déstabilisation de la chaîne respiratoire, des changements dans la composition lipidique des membranes mitochondriales et des altérations de la dynamique mitochondriale.(17-19)

7. Sénescence cellulaire

Comme le nombre de cellules sénescentes augmente avec l'âge, on suppose que la sénescence contribue au vieillissement. Toutefois, la sénescence est nécessaire pour empêcher la dissémination et la prolifération de cellules endommagées en déclenchant une réponse du système immunitaire. Ce point de contrôle cellulaire nécessite un système efficace de remplacement cellulaire, qui implique à la fois l'élimination des cellules sénescentes et la mobilisation des cellules progénitrices afin de restaurer des effectifs cellulaires optimaux.

Les cellules sénescentes présentent des altérations importantes de leur sécrétome, particulièrement enrichi en cytokines pro-inflammatoires et en métalloprotéinases de la matrice. C'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).(20)

8. Épuisement des cellules souches

Les cellules souches adultes peuvent s’auto-renouveler et se différencier en plusieurs types cellulaires au sein d’un tissu. Bien que les phénotypes et les mécanismes varient largement, la fonction de toutes les populations de cellules souches décline avec l’âge. L’appauvrissement des cellules souches est une conséquence commune de divers dommages associés au vieillissement et constitue probablement l’un des principaux responsables du vieillissement cellulaire.(21)

Des études chez des souris âgées ont révélé une diminution globale de l’activité du cycle cellulaire des cellules souches hématopoïétiques (HSCs), ce qui est corrélé à l’accumulation de dommages à l’ADN et à la surexpression de protéines inhibitrices du cycle cellulaire (par exemple, p16INK4a). Le raccourcissement des télomères est également une cause importante du déclin des cellules souches au cours du vieillissement.(22-24)

9. Communication intercellulaire altérée

Le vieillissement cellulaire se produit également au niveau de la communication intercellulaire. Il inclut la signalisation neurohormonale, l’augmentation des réactions inflammatoires, la surveillance immunitaire des agents pathogènes et des cellules prémalignes, ainsi que des changements dans l’environnement extracellulaire.

Le vieillissement dû à l’inflammation est appelé inflammaging. Il peut résulter de causes multiples, telles que l’accumulation de lésions tissulaires pro-inflammatoires, l’incapacité d’un système immunitaire dysfonctionnel à éliminer efficacement les agents pathogènes et les cellules hôtes dysfonctionnelles, ou une réponse autophagique déficiente.(25)

Les changements liés au vieillissement dans un tissu peuvent entraîner une détérioration spécifique au vieillissement dans le tissu voisin. Les cellules sénescentes peuvent induire la sénescence dans les cellules adjacentes via des contacts cellule-cellule médiés par les jonctions communicantes et des processus impliquant des espèces réactives de l’oxygène. Ce phénomène est également appelé senescent cell bystander effect.(26)

Rigidification de la matrice extracellulaire : une nouvelle caractéristique potentielle ?

En 2021, les chercheurs Alexander Fedintsev et Alexey Moskalev ont publié un article examinant la rigidification de la matrice extracellulaire (ECM) et l’accumulation de réticulations entre des molécules à longue durée de vie telles que le collagène et l’élastine. Ils suggèrent que des réactions chimiques non enzymatiques comme la glycation, la carbamylation et la carbonylation provoquent la rigidification de l’ECM. Cela pourrait même être une cause en amont de plusieurs caractéristiques reconnues du vieillissement, comme la sénescence cellulaire.

Ces changements conduisent à la formation d’adduits et de réticulations qui, à leur tour, provoquent une inflammation, une fibrose, une altération de l’horloge circadienne tissulaire, le vieillissement des cellules souches, etc. Il a été établi précédemment que les produits de glycation avancée (AGEs) ont une importance pathogène dans divers tissus et voies de l’organisme. Les organismes ayant une longévité extraordinairement longue, comme les baleines boréales, présentent des taux d’accumulation d’AGE exceptionnellement faibles.(27)

Passer de 9 à 12 caractéristiques du vieillissement

Passer de 9 à 12 caractéristiques du vieillissement fait référence à la mise à jour de 2023 du cadre des caractéristiques du vieillissement, publiée dans Cell, dans laquelle López-Otín et ses collègues ont ajouté 3 nouvelles caractéristiques : dysbiose, inflammation chronique et macroautophagie altérée.(28)

L’étude de 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," présente ces ajouts comme une extension du modèle existant, faisant passer le cadre de 9 caractéristiques à 12 caractéristiques. Dans ce contexte, la dysbiose, l’inflammation chronique et la macroautophagie altérée sont identifiées comme des caractéristiques nouvellement ajoutées dans le cadre mis à jour.(28) Les détails de publication cités pour la source sont López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Image: Les caractéristiques du vieillissement.
Source: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Dysbiose

La dysbiose est un déséquilibre de la communauté microbienne intestinale, entraînant une inflammation chronique et d’autres effets néfastes sur la santé. Avec l’âge, nos microbiotes intestinaux deviennent de plus en plus individualisés, un phénomène lié à des métabolites microbiens bien connus impliqués dans la régulation immunitaire, l’inflammation et le vieillissement.

Au fil des années, les individus en bonne santé ont tendance à conserver une trajectoire vers une composition microbienne distincte, tandis que ceux dont la santé est moins bonne présentent une dérive réduite, voire absente. Cela souligne le rôle crucial du microbiote intestinal dans le processus de vieillissement et suggère que la modulation du microbiote pourrait être prometteuse pour préserver la santé et prévenir les maladies liées à l’âge.(29)

11. Inflammation chronique

L’inflammation chronique, ou silencieuse, est une autre caractéristique nouvellement ajoutée du vieillissement. L’inflammation chronique survient lorsque le système immunitaire est constamment activé, entraînant des lésions tissulaires et des dysfonctionnements. Avec l’âge, les taux de cytokines inflammatoires et de biomarqueurs sanguins tels que la CRP tendent à augmenter. Cela indique la présence d’une inflammation de faible intensité, qui est une caractéristique du processus de vieillissement. Il convient de noter que des taux élevés d’IL-6 dans le sang servent de biomarqueur prédictif de la mortalité toutes causes confondues dans les populations humaines vieillissantes.(30)

Cela souligne l’importance de surveiller l’inflammation en tant que facteur critique du vieillissement et des maladies qui y sont associées. L’inflammation chronique contribue à de nombreuses maladies liées à l’âge, notamment la maladie d’Alzheimer, le cancer et les maladies cardiovasculaires.

12. Macroautophagie défaillante

La macroautophagie défaillante (ou simplement l’autophagie) est la troisième caractéristique nouvellement ajoutée du vieillissement. La macroautophagie est un processus cellulaire qui élimine les organites et les protéines endommagés ou dysfonctionnels. Lorsque la macroautophagie est défaillante, ces composants endommagés s’accumulent dans les cellules, entraînant des dysfonctionnements cellulaires et des maladies.

L’autophagie contribue à la protéostasie et affecte les macromolécules non protéiques (p. ex., l’ADN cytosolique, les lipides, le glycogène) ainsi que des organites tels que les mitochondries (ciblées par mitophagy), les lysosomes (lysophagy), le réticulum endoplasmique (reticulophagy), les peroxysomes (pexophagy) et les agents pathogènes envahissants (xenophagy). L’une des raisons les plus importantes de la diminution du renouvellement des organites est le déclin de l’autophagie avec l’âge.(31)

Intégration des caractéristiques

Dans leur étude récente, López-Otín et al. avancent que ces douze marqueurs fondamentaux du vieillissement sont fonctionnellement interdépendants. Ces marqueurs indiquent des déterminants clés qui orientent le processus de vieillissement et sont interconnectés à huit attributs principaux du bien-être. Ces derniers renvoient à un éventail de caractéristiques organisationnelles telles que la compartimentation spatiale, le maintien de l’homéostasie sur une période prolongée et les réponses aux perturbations.

En outre, les marqueurs du vieillissement sont associés à huit strates proposées de l’organisation de l’organisme. Les facteurs mentionnés ci-dessus créent collectivement un espace multidimensionnel complexe d’interactions qui éclaire certaines caractéristiques cardinales du processus de vieillissement. En comprenant ces interconnexions et ces interactions, les chercheurs pourraient mettre au jour de nouvelles connaissances sur le mécanisme du vieillissement, conduisant ainsi au développement de stratégies plus efficaces pour promouvoir un vieillissement en bonne santé et améliorer la qualité de vie des personnes âgées.

Image : Intégration des caractéristiques.
Source : López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Ajouter davantage au mélange : les 3 plus récentes caractéristiques du vieillissement

À mesure que la science du vieillissement et de la longévité progresse, il est parfois difficile de suivre toutes les recherches récentes, surtout dans ce domaine d’étude en plein essor. Cela dit, trois nouvelles propositions viennent s’ajouter aux 12 caractéristiques du vieillissement présentées plus haut :

13. Propriétés mécaniques altérées

La mécanobiologie explore l’idée selon laquelle le vieillissement modifie les propriétés mécaniques des tissus. Elle étudie comment les forces mécaniques et les changements des propriétés mécaniques des cellules et des tissus contribuent aux maladies et au vieillissement. Les thérapies mécanobiologiques, y compris des auto-thérapies telles que les exercices d’étirement et de mobilité, peuvent contribuer à réparer les tissus.(32-33)

14. Élargissement cellulaire

L’élargissement des cellules (hypertrophie cellulaire) est lié au vieillissement et à la sénescence cellulaire. Les recherches ont montré qu’avec l’âge, les cellules ont tendance à augmenter de taille, et ce changement peut affecter la fonction cellulaire. Cependant, les cellules fonctionnent de manière optimale lorsqu’elles ne sont pas hypertrophiées. Adopter une alimentation nutritive semble très bénéfique pour lutter efficacement contre l’élargissement cellulaire.(34-35)

15. Dysrégulation de l’épissage

La dysrégulation de l’épissage de l’ARN, une caractéristique du vieillissement, est liée à la transcription du code génétique en ARN messager (ARNm) avant sa traduction en protéines. Avec l’âge, la précision de ce processus d’épissage peut se détériorer, entraînant diverses maladies liées à l’âge, telles que le cancer et le diabète de type 2. Les recherches ont montré que le régime méditerranéen influence positivement les problèmes liés à la dysrégulation de l’épissage.(36-38)

Conclusion

Ces 15 caractéristiques fournissent un cadre pour comprendre les processus biologiques complexes du vieillissement. Elles sont cruciales pour développer des interventions naturelles et médicales visant à ralentir, et potentiellement inverser, certains aspects du processus de vieillissement.

🔬 Comprendre la nature interconnectée de ces caractéristiques est essentiel pour développer des approches globales du vieillissement en bonne santé. À mesure que la recherche progresse, notre compréhension des mécanismes du vieillissement s’approfondira, ce qui pourrait conduire à des avancées non seulement dans l’allongement de la durée de vie, mais aussi de l’espérance de vie en bonne santé—la période de vie passée en bonne santé.

Références scientifiques :

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