Le phénotype Lean Mass Hyper-responder : réponse lipidique paradoxale aux régimes pauvres en glucides

Le phénotype des hyper-répondeurs minces en masse maigre : des lipides paradoxaux

Introduction

Le phénotype Lean Mass Hyper-responder, LMHR, désigne un profil lipidique observé chez certaines personnes minces et métaboliquement saines suivant des régimes pauvres en glucides ou cétogènes. Le LMHR peut inclure un LDL-cholestérol élevé, un HDL-cholestérol élevé et des triglycérides très bas. Le LMHR remet en question l’évaluation conventionnelle du risque cardiovasculaire et a suscité un débat scientifique.

Le Lipid Energy Model suggère que le LMHR pourrait refléter un état métabolique adaptatif plutôt qu’une pathologie. Dans le LMHR, l’organisme pourrait transporter efficacement l’énergie issue des lipides dans le sang lorsque les glucides sont restreints. En outre, les recherches actuelles utilisant des techniques avancées d’imagerie coronarienne ont produit des interprétations divergentes quant aux implications cardiovasculaires. Cette incertitude concerne à la fois les cliniciens et les patients.

Cette analyse explore les fondements scientifiques du LMHR, passe en revue les données émergentes et présente des considérations pratiques pour les personnes qui présentent un LMHR ou l’étudient.

Aperçu des régimes à restriction glucidique (CRD)

Les régimes à restriction glucidique (CRD), qui comprennent un large éventail d’approches allant des régimes très pauvres en glucides (VLCD) aux régimes cétogènes (KD), ont suscité une attention et une popularité considérables. Les KD limitent généralement l’apport en glucides à moins de 25–50 grammes par jour, induisant un état métabolique appelé cétose nutritionnelle (pour en savoir plus sur la cétose dans le Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Ces stratégies alimentaires sont utilisées pour divers objectifs de santé, notamment la gestion du poids, l’amélioration du diabète de type 2 et le traitement de certaines affections chroniques, comme l’épilepsie, pour laquelle les régimes cétogènes sont utilisés depuis plus d’un siècle.(2) Les recherches émergentes explorent également leurs bénéfices thérapeutiques potentiels pour un plus large éventail de troubles neurologiques et de santé mentale, tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et les troubles de l’humeur.(3)

Malgré leurs bénéfices potentiels, les CRD sont associés à des effets très variables sur les profils lipidiques plasmatiques, en particulier sur le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C).(4) Bien que le LDL-C soit largement reconnu comme un facteur de risque essentiel de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), sa réponse à un régime à restriction glucidique est nettement hétérogène. Certaines études rapportent des élévations importantes, voire extrêmes, du LDL-C après l’adoption d’un CRD. À l’inverse, d’autres travaux ne montrent aucune augmentation cliniquement significative, voire une diminution des taux de LDL-C. Fait intéressant, d’après la dernière méta-analyse (2025) sur les CRD et la dyslipidémie, les CRD améliorent significativement les profils lipidiques et contribuent à la gestion du poids chez les personnes atteintes de dyslipidémie.(5)

Cette hétérogénéité observée semble être liée aux caractéristiques de base des personnes qui adoptent le régime. De nombreuses études montrant de faibles augmentations, voire aucune augmentation significative du LDL-C, ont inclus des participants présentant des affections préexistantes telles que l’obésité, le syndrome métabolique ou le diabète de type 2. Ces affections sont souvent associées à un profil métabolique défavorable caractérisé par une résistance à l’insuline, comprenant généralement un faible taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et des triglycérides (TG) élevés, un profil connu sous le nom de dyslipidémie athérogène.(6)

Par exemple, une étude non randomisée menée chez des patients atteints de diabète de type 2 suivant un régime très pauvre en calories (VLCD) n’a rapporté qu’une augmentation moyenne modeste du LDL-C de 11 mg/dL après deux ans.(7) De même, un remplacement isocalorique des glucides par des graisses chez des participants obèses et présentant un syndrome métabolique n’a pas augmenté le LDL-C, même avec une consommation accrue de graisses saturées.(8)

À l’inverse, de manière frappante, des études menées chez des personnes minces et métaboliquement saines ont rapporté des élévations importantes du LDL-C lors de l’adoption de CRD. Une étude observationnelle comparant des coureurs d’ultra-endurance adaptés au régime cétogène, consommant habituellement un régime pauvre en glucides (10% des calories) versus un régime riche en glucides (57% des calories), a montré des taux de LDL-C significativement plus élevés dans le groupe pauvre en glucides (161 vs. 88 mg/dL).(9) En outre, une étude croisée d’alimentation chez de jeunes femmes minces et en bonne santé a montré une augmentation moyenne du LDL-C de 70 mg/dL sous un régime très pauvre en calories (VLCD) par rapport à un régime standard, toutes les participantes présentant une augmentation.(10)

Bien que le nombre de participants dans ces études soit assez faible, ce profil suggère que les personnes minces et métaboliquement saines avant de commencer un CRD peuvent, paradoxalement, être plus susceptibles de présenter des augmentations importantes du cholestérol LDL induites par le régime.

Décrire les origines de cette hétérogénéité est crucial pour identifier les personnes qui pourraient être à risque d’augmentations importantes du LDL-C lors de l’adoption d’un régime pauvre en glucides.

Présentation du phénotype Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

Le phénotype Lean Mass Hyper-responder (LMHR) désigne un profil particulier, et particulièrement marqué, d’altérations lipidiques identifié parmi les réponses variables introduites précédemment. Ce phénotype a d’abord été observé de manière anecdotique au sein de communautés en ligne de consommateurs de CRD, puis a été proposé formellement et étudié dans la recherche universitaire. Il se caractérise par des taux de LDL-C extrêmement élevés apparaissant après l’adoption d’un CRD, de façon paradoxale en même temps que des marqueurs lipidiques habituellement associés à une bonne santé cardiovasculaire, des taux de HDL-C très élevés et des taux de triglycérides très faibles.(11)

Mettre en évidence la question centrale

Ce profil lipidique LMHR unique pose un dilemme clinique et scientifique important. Un LDL-C élevé est largement considéré comme une cause principale du développement et de la progression de l’ASCVD. Les recommandations cliniques standard préconisent souvent un traitement fondé sur des niveaux de LDL-C dépassant certains seuils.(12)

Les médecins ne mesurent souvent que le LDL-C afin de réduire les coûts pour leurs cliniques. Cependant, le phénotype LMHR implique des élévations du LDL-C qui surviennent dans un contexte alimentaire spécifique, induit par le CRD, généralement chez des personnes minces, et s’accompagnent de taux élevés de HDL-C et de faibles triglycérides (TG), des facteurs généralement associés à un risque plus faible d’ASCVD.

Cela soulève une question cruciale : le LDL-C nettement élevé observé dans le phénotype LMHR entraîne-t-il le même risque cardiovasculaire qu’un LDL-C élevé observé dans d’autres contextes, comme l’hypercholestérolémie familiale ou la dyslipidémie athérogène ?

Répondre à cette question est essentiel pour fournir des recommandations cliniques appropriées, surtout au vu de l’adoption croissante des CRD pour diverses raisons de santé. Le phénomène LMHR nécessite un examen plus attentif pour déterminer si le contexte métabolique dans lequel le LDL-C est élevé module le risque qui lui est associé.

Définition du phénotype Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

La triade lipidique caractéristique

Le phénotype LMHR est défini formellement par une triade spécifique de valeurs lipidiques mesurées lorsqu’une personne consomme un CRD ou un KD. Ces critères ont été sélectionnés sur la base d’observations empiriques et de la rareté de chacun de ces seuils pris individuellement dans la population générale, comme résumé dans le Tableau 1.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Remarque : ces seuils représentent des niveaux atteints lors de la consommation d’un régime pauvre en glucides.

La présence simultanée de ces trois valeurs lipidiques distingue le phénotype LMHR. Les niveaux de LDL-C dépassent souvent nettement le seuil de 200 mg/dL et, dans certains cas, peuvent atteindre 500 mg/dL ou davantage chez certaines personnes.(13)

Associations clés

Les recherches menées chez des personnes suivant des CRD ont mis en évidence de fortes associations entre la triade lipidique LMHR et des caractéristiques physiologiques spécifiques :(14-16)

Minceur : Un constat constant dans les études est une relation inverse entre l’Indice de Masse Corporelle (IMC) et l’ampleur de l’évolution du LDL-C observée sous CRD. Les personnes plus minces ont tendance à présenter des augmentations plus importantes du LDL-C. Par conséquent, celles qui répondent aux critères LMHR ont généralement un IMC significativement plus faible que les personnes suivant un CRD qui ne remplissent pas ces critères. Une analyse d’enquête a rapporté un IMC moyen de 22,0 kg/m² chez les répondants LMHR, contre 24,6 kg/m² chez les répondants non LMHR. Bien que le terme « Lean Mass » fasse partie du nom en raison de cette forte association empirique, il est essentiel de noter que la définition formelle repose uniquement sur la triade lipidique, et non sur un seuil d’IMC spécifique.
Santé métabolique : Le phénotype LMHR est fortement associé à des marqueurs indiquant une bonne santé métabolique avant l’instauration d’un CRD. Plus précisément, un faible rapport de base entre triglycérides et HDL-C (TG/HDL-C), considéré comme un marqueur de sensibilité à l’insuline et d’un état métabolique favorable, prédit des augmentations plus importantes du LDL-C après restriction des glucides. Les personnes qui développent le profil LMHR ont tendance à présenter des taux de triglycérides (TG) plus faibles et des taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) plus élevés, même avant de commencer le régime, par rapport à celles qui ne le développent pas. Lorsqu’elles suivent un CRD, les personnes LMHR conservent cette signature métabolique favorable, avec des rapports TG/HDL-C très faibles, par exemple une moyenne de 0,5 dans une cohorte d’étude, en parallèle de leurs taux élevés de LDL-C.
Niveaux antérieurs de LDL-C : Une observation cruciale est que les personnes qui développent le phénotype LMHR n’ont généralement pas un LDL-C élevé avant d’adopter un CRD. Leurs niveaux de LDL-C avant le régime sont habituellement sans particularité et similaires à ceux des personnes suivant un CRD qui ne présentent pas la réponse LMHR. Par exemple, une étude a montré que les niveaux moyens antérieurs de LDL-C étaient presque identiques entre les groupes LMHR (148 mg/dL) et non LMHR (145 mg/dL).Cela suggère fortement que l’hypercholestérolémie extrême caractéristique du LMHR est un phénomène acquis, induit par l’alimentation, chez des personnes susceptibles, plutôt qu’un état préexistant. Cette nature fonctionnelle, dépendante du régime, constitue une différence clé par rapport à des affections génétiques comme l’hypercholestérolémie familiale.

Distinguer le LMHR de la dyslipidémie athérogène et de l’hypercholestérolémie familiale (FH)

Comprendre le contexte particulier du LMHR nécessite de le distinguer d’autres affections caractérisées par des profils lipidiques anormaux, en particulier la dyslipidémie athérogène associée au syndrome métabolique et la maladie génétique qu’est l’hypercholestérolémie familiale (FH).

Dyslipidémie athérogène

Cette anomalie lipidique fréquente, souvent observée en cas d’obésité, de résistance à l’insuline, de syndrome métabolique et de diabète de type 2, se manifeste généralement par des triglycérides élevés (par exemple, >150 mg/dL), un HDL-C bas (par exemple, <40 mg/dL chez les hommes, <50 mg/dL chez les femmes), et souvent une prédominance de particules de LDL petites et denses (sdLDL). Les taux de LDL-C dans la dyslipidémie athérogène peuvent être normaux ou seulement légèrement élevés. Le profil LMHR est essentiellement l’inverse de ce schéma, avec des triglycérides (TG) bas et un cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) élevé, ainsi qu’un cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) nettement augmenté. Cette différence fondamentale dans les marqueurs lipidiques associés (HDL-C, TG) suggère une physiopathologie sous-jacente potentiellement différente et possiblement des risques associés différents.(17-18)

Hypercholestérolémie familiale (FH) : La FH est une maladie génétique héréditaire le plus souvent causée par des mutations affectant la voie du récepteur LDL, ce qui entraîne une clairance altérée des particules de LDL du sang. Il en résulte une exposition à vie à des taux très élevés de LDL-C, dépassant souvent 190 mg/dL et atteignant parfois des valeurs supérieures à 400-600 mg/dL, en particulier dans les formes homozygotes. Cette exposition chronique accélère fortement l’athérosclérose, entraînant un risque massivement accru de maladie athéroscléreuse cardiovasculaire prématurée, se manifestant parfois dès l’enfance. Bien que les taux de LDL-C dans le LMHR puissent se chevaucher avec ceux observés dans la FH, plusieurs distinctions clés existent :(19-20)

Étiologie : Le LMHR est induit par l’alimentation, plus précisément par des régimes à restriction glucidique (CRD) chez des personnes susceptibles, tandis que la FH est génétique.
Réversibilité : Le phénotype LMHR, caractérisé par un LDL-C élevé, est généralement réversible lorsque les glucides alimentaires sont réintroduits. La FH nécessite une prise en charge à vie, comprenant généralement une pharmacothérapie ; le régime alimentaire seul ne peut pas normaliser les taux de LDL-C.
Lipides associés : Le LMHR est défini par une triade qui comprend un HDL-C élevé et des TG bas. Dans la FH, le HDL-C et les TG se situent souvent dans la plage normale, bien que des variations existent.
Génétique : Les personnes présentant le phénotype LMHR ayant subi des tests génétiques n’ont généralement pas montré de mutations typiquement associées à l’hypercholestérolémie familiale (FH).
Contexte clinique : Des préoccupations ont été soulevées quant au risque de diagnostiquer à tort des personnes présentant un LMHR comme ayant une FH, ou inversement, ce qui souligne l’importance de distinguer ces affections pour une prise en charge et une évaluation du risque appropriées.

Le tableau 2 fournit un aperçu comparatif de ces profils lipidiques (voir ci-dessous).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Remarque : les données directes sur la distribution de la taille des particules LDL, spécifiquement bien caractérisées dans les cohortes LMHR, sont limitées dans les sources fournies, et il existe certaines données contradictoires.

Explorer les mécanismes sous-jacents : le modèle énergétique lipidique (LEM)

Explication détaillée du LEM

Le modèle énergétique lipidique (LEM) a été proposé pour expliquer les changements lipidiques paradoxaux observés dans le phénotype LMHR. Ce modèle offre un cadre physiologique suggérant que le profil LMHR ne découle pas d’une pathologie, mais d’une adaptation à un métabolisme énergétique modifié dans des conditions spécifiques.

Le principe fondamental du LEM est que les personnes minces (faible masse grasse) et sensibles à l’insuline qui adoptent un régime à restriction glucidique (CRD) suffisamment strict pour épuiser de manière significative les réserves de glycogène hépatique provoquent un changement métabolique majeur vers l’utilisation des graisses comme principale source d’énergie.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Image: Le modèle énergétique lipidique.

Source: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Le tissu adipeux libère des quantités accrues d’acides gras non estérifiés (NEFAs) dans la circulation. Le foie capte ces NEFAs et les réestérifie en triglycérides, plutôt que de les stocker, comme cela pourrait se produire en cas d’excès énergétique ou de résistance à l’insuline, comme dans la stéatose hépatique non alcoolique. Ces triglycérides sont ensuite assemblés en particules de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et exportés du foie vers la circulation sanguine.

Selon LEM, cette exportation de VLDL constitue un mécanisme crucial de transport de l’énergie sous forme de triglycérides du foie vers les tissus périphériques, tels que le muscle squelettique, le muscle cardiaque ou le tissu adipeux, dans des cycles de stockage et de libération lorsque la disponibilité en glucides est faible.

Une fois dans la circulation, ces particules de VLDL riches en triglycérides rencontrent l’enzyme lipoprotéine lipase (LPL) située sur l’endothélium capillaire des tissus périphériques. LEM postule que, dans le contexte LMHR, l’activité de la LPL est robuste, ce qui conduit à une hydrolyse efficace des triglycérides au sein des particules de VLDL. Ce processus libère des acides gras pour leur captation et leur utilisation par les tissus environnants, satisfaisant ainsi leurs besoins énergétiques.

L’élimination efficace des triglycérides des VLDL transforme d’abord ces particules en lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), puis en lipoprotéines de basse densité (LDL). LEM propose que le taux élevé de production, de renouvellement et de lipolyse des VLDL entraîne un nombre accru de particules LDL circulant dans le sang, conduisant ainsi aux niveaux élevés de LDL-C mesurés, caractéristiques du LMHR.

Parallèlement, lors de la lipolyse des VLDL, les composants de surface (phospholipides, cholestérol libre, certaines apolipoprotéines) deviennent redondants et sont transférés vers des particules acceptrices, impliquant principalement l’apolipoprotéine A-I (ApoA-I). Cela conduit à la formation et à la maturation de particules de lipoprotéines de haute densité (HDL), ce qui explique les niveaux élevés de HDL-C observés dans le LMHR.(22)

Enfin, la captation efficace des triglycérides par les tissus périphériques via l’activité de la LPL entraîne de faibles niveaux de triglycérides restant dans la circulation.

Image: Un HDL élevé est à la fois le résultat et la cause d’un métabolisme efficace des lipoprotéines riches en triglycérides médié par la lipoprotéine lipase, et inversement.

Source: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Par conséquent, LEM fournit une hypothèse mécanistique unifiée expliquant l’ensemble de la triade lipidique LMHR (LDL-C élevé, HDL-C élevé, TG bas) comme une conséquence d’un flux accru via la voie de transport énergétique des VLDL, entraîné par les besoins métaboliques d’une restriction en glucides chez des individus maigres et sensibles à l’insuline.

Cette perspective ne présente plus le LDL-C élevé comme le résultat d’une clairance altérée (comme dans l’hypercholestérolémie familiale, ou FH), mais comme un marqueur d’un système physiologique d’acheminement de l’énergie à haut débit.

Preuves à l’appui

Réintroduction des glucides

Une prédiction clé de LEM est que le rétablissement de l’apport alimentaire en glucides devrait inverser le phénotype LMHR. La reconstitution des réserves de glycogène hépatique diminuerait le besoin d’un transport lipidique important médié par les VLDL pour l’énergie systémique, ce qui réduirait à son tour la production de VLDL et abaisserait le nombre de particules LDL ainsi que les niveaux de LDL-C. Cette prédiction est étayée par des séries de cas et des contextes expérimentaux. Il a été montré qu’une réintroduction modérée des glucides provoque des diminutions marquées du LDL-C chez des personnes présentant le profil LMHR.(23)

L’"Oreo Cookie Experiment" de Norwitz, N.(2024) est une démonstration frappante impliquant un seul sujet LMHR suivant un régime cétogène stable, qui a ajouté 12 biscuits Oreo (apportant environ 100g de glucides par jour) à son alimentation pendant 16 jours. Son taux de LDL-C a chuté de 384 mg/dL à 111 mg/dL (une réduction de 71%), le ramenant dans la plage normale. Le fait que cet effet spectaculaire se soit produit avec un aliment transformé riche en glucides simples, souvent considéré comme malsain, souligne l’accent mis par LEM sur la disponibilité des glucides comme principal régulateur, plutôt que sur la qualité ou la source des glucides. Cela suggère que le simple fait de signaler au foie une suffisance en glucides suffit à réduire la voie d’export des VLDL, responsable du LDL-C élevé.(24)

Association inverse avec l’IMC

L’association inverse avec l’IMC désigne l’observation constante selon laquelle la minceur, ou un IMC plus faible, est associée à des augmentations plus importantes du LDL-C dans les CRD. Le LEM concorde bien avec cette association inverse avec l’IMC décrite dans cette observation. Le modèle LEM postule que les personnes ayant de plus faibles réserves de graisse corporelle peuvent s’appuyer davantage sur un système de transport énergétique médié par les VLDL lorsque les glucides sont restreints. Le modèle LEM note également que les personnes ayant un IMC plus faible peuvent avoir des réserves de glycogène qui s’épuisent plus facilement. En cas de restriction des glucides, de plus faibles réserves de graisse corporelle et des réserves de glycogène potentiellement épuisées peuvent accroître le recours au transport énergétique médié par les VLDL. De plus, un recours accru au transport énergétique médié par les VLDL se traduit par un flux de VLDL plus important. L’augmentation du flux de VLDL est par conséquent associée à des taux de LDL-C plus élevés que ceux observés chez les personnes ayant des réserves de graisse corporelle plus importantes.(25)

Rôle des lipides alimentaires

Les données à l’appui proviennent d’un rapport de cas détaillé d’une personne LMHR, identifiée comme LM, qui a développé des taux de LDL-C extrêmement élevés, avec un pic à 545 mg/dL, alors qu’elle suivait un régime cétogène spécifiquement conçu pour être pauvre en graisses saturées et riche en graisses insaturées. Pendant les périodes où son LDL-C était le plus élevé, il a été rapporté que la composition de ses graisses alimentaires était constituée à plus de 80 % de graisses insaturées. En outre, ses données longitudinales suggéraient que les variations de son LDL-C étaient plus étroitement et inversement associées aux variations de son poids corporel et de son IMC qu’à celles de son apport en graisses saturées. Une augmentation de 6-10 lbs du poids corporel était associée à une baisse du LDL-C de plus de 100 mg/dL.(26)

Cette observation concorde avec la prédiction du LEM selon laquelle une augmentation de la graisse corporelle peut réduire le recours au transport par les VLDL, abaissant ainsi le LDL-C, et suggère que, pour cette personne, les changements de composition corporelle étaient un facteur plus déterminant que l’apport en graisses saturées. Une méta-analyse a également montré qu’un IMC faible (<25 kg/m²) était un prédicteur beaucoup plus fort des augmentations du LDL-C dans les CRD qu’un apport élevé en graisses saturées.(27)

Cependant, cela n’implique pas que la composition des lipides alimentaires soit totalement sans importance. Comme mentionné, le type et la quantité de graisses et de protéines consommées comme calories compensatoires lors d’une restriction des glucides pourraient influencer les profils lipidiques, en particulier les taux de triglycérides. Bien que, selon le LEM, le phénomène central des LMHR de LDL-C élevé entraîné par le flux de VLDL soit principalement régulé par la disponibilité des glucides et la minceur, des choix alimentaires spécifiques concernant les sources de lipides pourraient néanmoins moduler certains aspects du profil lipidique global.

Dilemme du risque cardiovasculaire chez les LMHR

Le dilemme du risque cardiovasculaire chez les LMHR désigne la question de savoir si le signal « défavorable » du LDL-C et de l’ApoB l’emporte sur les signaux « favorables » du HDL-C, des TG et de l’état métabolique global, ou si ce contexte métabolique favorable peut atténuer le risque habituellement associé à de tels taux élevés de LDL.

Enseignements tirés des caractéristiques des particules LDL

Le potentiel athérogène des particules LDL est influencé non seulement par leur concentration (LDL-C) et leur nombre (ApoB, LDL-P), mais aussi par leurs caractéristiques physiques et chimiques, en particulier leur taille et leur densité.

Concepts généraux

Le pool de particules LDL en circulation est hétérogène. Les particules de LDL petites et denses (sdLDL) sont largement considérées comme plus athérogènes par particule que les particules de LDL plus grandes et plus légères.

Plusieurs facteurs contribuent à cette augmentation de l’athérogénicité:(28)

Les particules sdLDL peuvent plus facilement pénétrer l’intima artérielle (paroi interne)
Elles présentent un temps de résidence prolongé dans la circulation en raison d’une affinité réduite pour le récepteur des LDL
Et elles montrent une susceptibilité accrue à la modification oxydative

Ces modifications favorisent leur captation par les macrophages de la paroi artérielle, contribuant à la formation de cellules spumeuses et au développement de la plaque. Une prédominance de particules sdLDL, souvent appelée profil LDL Pattern B, est une caractéristique clé de la dyslipidémie athérogène, habituellement associée à des triglycérides élevés, à un HDL-C bas et souvent liée à une résistance à l’insuline. À l’inverse, les particules LDL plus grandes et plus légères (Pattern A) sont considérées comme moins athérogènes.(29)

L’apolipoprotéine B (ApoB) fournit une mesure directe du nombre total de particules lipoprotéiques athérogènes (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) car chaque particule contient exactement une molécule d’ApoB. De nombreux experts considèrent l’ApoB ou le nombre de particules LDL (LDL-P) comme des prédicteurs supérieurs du risque d’ASCVD par rapport au LDL-C, en particulier dans les situations où le LDL-C peut être discordant avec le nombre de particules, comme chez les personnes ayant des triglycérides élevés ou des taux de LDL-C très bas.(30)

Contexte LMHR

Étant donné que le phénotype LMHR est caractérisé par des triglycérides bas et un HDL-C élevé, l’opposé de la dyslipidémie athérogène, on pourrait intuitivement émettre l’hypothèse que les particules de LDL élevées chez les personnes LMHR sont principalement de type plus grand et plus flottant (Pattern A), ce qui pourrait les rendre moins athérogènes. Cependant, les données directes et complètes sur les sous-fractions de LDL et la taille/densité des particules, en particulier au sein de cohortes LMHR bien définies, sont rares dans les documents de recherche fournis.

Un commentaire critique important a souligné un essai contrôlé randomisé mené chez de jeunes femmes minces, une population susceptible de fortes augmentations du LDL-C sous CRD, qui a montré qu’une CRD entraînait un profil lipidique délétère, avec notamment des augmentations de l’ApoB et, plus spécifiquement, des particules de LDL petites et denses, remettant en cause l’hypothèse selon laquelle les particules de LDL dans ce contexte sont nécessairement bénignes.(31-32)

En outre, l’essai KETO-CTA a rapporté un niveau moyen initial élevé d’ApoB de 185 mg/dL dans sa cohorte LMHR/near-LMHR, confirmant la présence de nombreuses particules contenant de l’ApoB, indépendamment de leur distribution de taille.(33)

Ainsi, bien que le contexte métabolique de faibles TG et d’un HDL élevé puisse favoriser des LDL plus grandes, il manque des preuves concrètes confirmant chez les LMHR un profil de particules LDL principalement bénin, et certaines données suggèrent le contraire. Les taux élevés d’ApoB indiquent une charge élevée en particules athérogènes.

Données issues des études d’imagerie

Les données issues des études d’imagerie comprennent des rapports portant sur 80 personnes dans l’essai KETO et 100 personnes dans l’essai KETOCTA. Les résultats d’imagerie dans ces rapports n’ont pas montré de différence statistiquement significative de plaque dans l’essai KETO, et la conclusion de KETOCTA indiquait que les niveaux initiaux d’ApoB/LDL-C, ou leurs variations, n’étaient pas associés à la progression de la plaque sur 1 an.

Premiers rapports de cas : Par exemple, 1 individu LMHR a atteint un pic de LDL-C à 545 mg/dL sous un régime cétogène pauvre en graisses saturées. Une angiographie tomodensitométrique a retrouvé l’absence de plaque coronarienne détectable après 2 ans.(34)
Essai KETO : L’essai KETO a comparé 80 individus LMHR/near-LMHR, LDL-C moyen 272 mg/dL, avec 80 témoins appariés, LDL-C moyen 123 mg/dL. L’essai KETO n’a trouvé aucune différence statistiquement significative de la charge en plaque coronarienne après près de 5 ans d’exposition à un LDL-C plus élevé.(35) Voir l’image ci-dessous.
Essai KETOCTA : L’essai KETOCTA a suivi 100 individus LMHR/near-LMHR pendant 1 an. La conclusion publiée indiquait que ni les niveaux initiaux d’ApoB/LDL-C ni leurs variations n’étaient associés à la progression de la plaque coronarienne.(36) L’essai KETOCTA n’a pas testé la causalité. L’essai KETOCTA a évalué si des niveaux déjà élevés de LDL-C et d’ApoB prédisaient davantage de plaque sur 1 année supplémentaire.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Critique de la théorie LMHR : points clés de Gene Food (mygenefood.com)

Mais, comme c’est le cas pour toute nouvelle théorie, en particulier sur un sujet aussi brûlant et contradictoire, il y aura des critiques et, espérons-le, une discussion plus objective.(37)

Voici ci-dessous un bref résumé de la critique :

La critique de Gene Food de la théorie du Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) montre comment le Lipid Energy Model de Dave Feldman n’explique pas pourquoi des individus minces développent un taux de cholestérol LDL extrêmement élevé sous des régimes pauvres en glucides. L’élément le plus accablant est l’étude KETOCTA, menée par l’équipe de Feldman, qui a involontairement mis en évidence une progression inquiétante de la plaque (augmentation de 18.8 mm³ de la plaque molle) et l’apparition de nouvelles plaques chez 9% des participants en seulement un an, des taux 3 à 5 fois plus élevés que ceux observés dans des populations à haut risque. La critique souligne que le modèle viole des principes fondamentaux de l’homéostasie du cholestérol et de l’équilibre de masse, tout en ignorant des explications plus plausibles comme des variants génétiques affectant l’absorption (ABCG5/8), la synthèse (APOE) ou la clairance (LDLR). Ironiquement, le propre article de position de Feldman reconnaît le rôle causal du LDL dans les maladies cardiaques, ce qui rend particulièrement dangereuse son idée selon laquelle les LMHR pourraient constituer des exceptions, alors que la science lipidique conventionnelle et désormais ses données d’étude indiquent que ces individus sont exposés à un risque cardiovasculaire important.

Considérations cliniques et axes de recherche futurs

Les personnes présentant le phénotype LMHR dépassent fréquemment des seuils de LDL-C tels que 190 mg/dL.

Les principales recommandations de prévention des maladies cardiovasculaires, y compris celles implicitement mentionnées par l’ESC et l’EAS, ne fournissent pas actuellement de recommandations spécifiques pour la prise en charge des LMHR.

Ces recommandations donnent généralement la priorité à la baisse du LDL-C pour la prévention de l’ASCVD. Elles recommandent souvent un traitement pharmacologique, généralement des statines, lorsque le LDL-C dépasse des seuils tels que 190 mg/dL, en particulier dans les contextes de prévention primaire.

Les personnes présentant le phénotype LMHR dépassent souvent ces seuils de LDL-C. Selon les recommandations standard, il s’agit d’une catégorie dans laquelle un traitement médicamenteux est généralement envisagé.

Cependant, l’application de ces recommandations générales au contexte LMHR reste hautement incertaine et fait encore l’objet de débats.

Un HDL-C élevé, des triglycérides bas, une bonne sensibilité à l’insuline et le caractère réversible, induit par l’alimentation, d’un LDL-C élevé compliquent l’application directe des recommandations.

Ces recommandations ont été élaborées principalement à partir de populations présentant une physiopathologie sous-jacente différente, comme l’hypercholestérolémie familiale et la dyslipidémie athérogène.

N.b. Certaines analyses suggèrent qu’un traitement par statines ne serait peut-être pas indiqué chez les personnes suivant un régime pauvre en glucides avec un LDL-C élevé si elles présentent un faible ratio TG/HDL.

Ces analyses soutiennent que le LDL-C est un mauvais prédicteur du risque cardiovasculaire dans ce contexte spécifique. Cela crée un dilemme clinique pour les patients et les professionnels de santé qui prennent en charge le profil LMHR.(38)

Stratégies de prise en charge potentielles fondées sur la compréhension mécanistique

LMHR désigne des individus dont les approches de prise en charge reposent actuellement sur le jugement clinique, éclairé par la compréhension mécanistique et les données disponibles. Compte tenu de l’absence de recommandations définitives et de l’incertitude persistante quant au risque, il n’existe pas ici une seule approche de prise en charge établie. À la place, le jugement clinique est utilisé pour guider les décisions chez les personnes LMHR. De plus, ce jugement est informé par la compréhension mécanistique et les données disponibles. Cela reflète l’absence actuelle de recommandations définitives, et non un consensus arrêté sur le risque ou la prise en charge.

Les stratégies potentielles comprennent

Surveillance : Une pratique clinique prudente consiste à surveiller régulièrement le profil lipidique complet (LDL-C, HDL-C, triglycérides, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P), ainsi que d’autres facteurs de risque cardiovasculaire pertinents, tels que la pression artérielle, le métabolisme du glucose et les marqueurs de l’inflammation.

Modification du régime alimentaire -> Réintroduction des glucides : Sur la base de la LEM et des données empiriques, augmenter l’apport alimentaire en glucides est la méthode connue la plus directe et la plus efficace pour inverser le phénotype LMHR et faire baisser les taux de LDL-C. Cela offre un puissant levier non pharmacologique pour réduire le LDL-C si cela est jugé cliniquement nécessaire ou souhaité par le patient. La quantité et le type de glucides requis peuvent varier d’une personne à l’autre.(39)

Considération des lipides/protéines : Selon la LEM, même si ce n’est peut-être pas le principal moteur de l’élévation du LDL-C en soi, une évaluation attentive du type et de la quantité de lipides et de protéines alimentaires consommés peut être pertinente, en particulier si les taux de triglycérides sont inattendument élevés et qu’un ajustement fin du profil lipidique global est envisagé.(40)

Ajustement du poids corporel : La relation inverse entre l’IMC ou le poids corporel et le LDL-C observée dans une étude de cas de LMHR suggère qu’une légère augmentation du poids corporel, c’est-à-dire le fait d’être moins mince, pourrait faire baisser les taux de LDL-C. Toutefois, la recherche délibérée d’une prise de poids comme stratégie pour abaisser le LDL-C a des implications plus larges inconnues sur la santé et ne peut généralement pas être recommandée au vu des données actuellement limitées.(41)

Intervention pharmacologique : Le rôle et le bénéfice net des médicaments hypolipémiants, tels que les statines, dans la population LMHR sont inconnus. Bien que les statines abaissent efficacement le LDL-C par des mécanismes distincts de la modulation alimentaire des glucides, principalement en augmentant l’activité des récepteurs LDL, leur impact sur les résultats cardiovasculaires globaux, spécifiquement dans l’environnement métabolique unique du LMHR, n’est pas établi. Les décisions concernant la pharmacothérapie exigent une prise en compte attentive du profil de risque global de l’individu, de l’incertitude entourant le risque LMHR, des préférences du patient et des effets secondaires potentiels du médicament.(42-43)

Les ambiguïtés actuelles soulignent le besoin urgent de recherches scientifiques rigoureuses supplémentaires, notamment des études de résultats à long terme, des études mécanistiques et des essais d’intervention.

Évaluation personnalisée du risque

En l’absence de données définitives et de recommandations spécifiques, une approche personnalisée de l’évaluation du risque cardiovasculaire chez les individus présentant le phénotype LMHR est justifiée.

Cette approche devrait intégrer plusieurs facteurs au-delà du bilan lipidique standard :

Bilan lipidique avancé : La mesure de la concentration d’ApoB permet de quantifier directement les particules athérogènes et est considérée comme essentielle par de nombreux experts. Le nombre de particules LDL (LDL-P) et, potentiellement, l’analyse des sous-fractions LDL pourraient apporter des informations supplémentaires, bien que leur utilité spécifique dans le LMHR nécessite une validation plus poussée. La mesure de la lipoprotéine(a) [Lp(a)] est également importante en tant que facteur de risque génétique indépendant.
Marqueurs métaboliques et inflammatoires : L’évaluation des marqueurs de sensibilité à l’insuline (par exemple, glucose à jeun, insuline, HbA1c, HOMA-IR) et de l’inflammation (par exemple, hs-CRP) aide à caractériser le contexte métabolique global.
Imagerie directe de l’athérosclérose : Compte tenu de la discordance potentielle entre les taux lipidiques et la charge de plaque suggérée par l’essai KETO, ainsi que du constat KETOCTA selon lequel la plaque de base prédit la progression, l’imagerie directe des artères coronaires à l’aide du score CAC ou de la CCTA peut être particulièrement utile. Ces outils aident à quantifier la charge athéroscléreuse existante et à éclairer les décisions de prise en charge en identifiant les individus atteints d’une maladie infraclinique qui pourraient nécessiter une intervention plus agressive, malgré le débat en cours sur le risque inhérent du profil lipidique LMHR lui-même.

Conclusion

Le phénotype LMHR représente un profil lipidique distinct et paradoxal, caractérisé par un LDL-C nettement élevé, associé simultanément à un HDL-C élevé et à des triglycérides bas. Ce schéma apparaît principalement chez des personnes minces présentant une bonne santé métabolique de base et suivant des régimes pauvres en glucides.

La question centrale entourant le LMHR est l’incertitude concernant son risque cardiovasculaire associé. Alors que les premières données d’imagerie transversale suggéraient que le LMHR n’augmenterait pas la charge de plaque coronaire, des données longitudinales plus récentes sont devenues très controversées, certaines analyses suggérant une progression potentiellement rapide de la plaque non calcifiée chez un sous-groupe de participants.

Le phénomène LMHR remet en question les interprétations conventionnelles des biomarqueurs lipidiques et souligne l’importance de prendre en compte un contexte métabolique plus large lors de l’évaluation du risque cardiovasculaire.

Le phénotype Lean Mass Hyper-responder : réponse lipidique paradoxale aux régimes pauvres en glucides

Introduction

Aperçu des régimes à restriction glucidique (CRD)