Biomarkörer för åldrande och DNA-metylering i cellsenescens

Biomarkers of Aging: The Science Tracking Your Biological

Inledning

Att förstå biomarkörer för åldrande är avgörande för att begripa åldrandeprocessen och utveckla effektiva strategier för att främja hälsolivslängd och livslängd. Dessa biomarkörer ger mätbara indikatorer på biologisk ålder, vilket gör det möjligt för forskare och kliniker att bedöma hur väl kroppen fungerar utöver antalet levnadsår.

Att bedöma åldrandeprocessen ur flera olika perspektiv ger en heltäckande bild, från molekylära markörer som telomerlängd och DNA-metyleringsklockor till fenotypiska indikatorer som greppstyrka och gånghastighet. Den här artikeln undersöker relevanta biomarkörer för åldrande, inklusive molekylära, fenotypiska, diagnostiska och epigenetiska markörer, för att förstå, förutsäga och potentiellt förändra åldrandets förlopp.

Biomarkörer för åldrande kan baseras på fenotypiska data (fysisk funktion och antropometri) och molekylära data (t.ex. telomerlängd, epigenetiska klockor & laboratoriebaserade blodbiomarkörer). Rutinmässiga laboratoriebiomarkörer mäts vanligtvis i ackrediterade kliniska laboratorier med standardiserade metoder. En kombination av omfattande laboratoriebiomarkörer, epigenetiska och icke-epigenetiska biomarkörer, biomarkörer för fysisk kapacitet och organfunktion samt senescensmarkörer är sannolikt nyckeln till att utforma en giltig sammansatt biomarkör för åldrande.

Det återstår dock att etablera och fullständigt validera en standardiserad (sammansatt) biomarkör för åldrande som specifikt mäter alla viktiga aspekter av åldrandet.

Molekylära biomarkörer för åldrande

Molekylära biomarkörer för åldrande bygger på högkapacitetsanalyser, vilka ofta har okänt prediktivt värde och främst används endast i forskningssammanhang. Dessa är i huvudsak så kallade biomarkörer på genomnivå ("omics").

Biomarkörskategori	Biomarkörsubkategori	Biomarkör	Trend med stigande ålder
DNA och kromosomer	Telomer	Leukocytens telomerlängd	Minskar
DNA och kromosomer	DNA-reparation	γ-H2A.X-immunohistokemi	Ökar
DNA och kromosomer	Epigenetisk modifiering	DNA-metylering	Global hypometylering och lokal hypermetylering
RNA-transkriptom	Transkriptomprofiler	Heterogenitet av CD38 i CD4+ & CD27+ T-celler	Minskning
RNA-transkriptom		Heterogenitet av CD197 i CD4+ & CD25+ T-celler	Ökning
RNA-transkriptom	Cirkulerande mikroRNA (miRNAs)	miR-34a, miR-21, miR-126-3p	Ökning
RNA-transkriptom		miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248	Minskning
RNA-transkriptom	Långa icke-kodande RNA	MIR31HG	Ökning av cellsenescens
RNA-transkriptom		AK156230	Minskning av cellsenescens
RNA-transkriptom		Meg3	Ökning av cellsenescens
Metabolism	Näringsavkänning	Tillväxthormon och insulin/insulin-liknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1)	Minskning
Metabolism		Mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR) och pS6RP	Ökning
Metabolism		NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6	Minskning
Metabolism	Proteinmetabolism	Proteinkarbamylering, såsom homocitrullinnivå	Ökning
Metabolism		Avancerade glykeringsslutprodukter och N-glykaner	Ökning
Metabolism	Lipidmetabolism	Triglycerider	Ökning
Oxidativ stress och mitokondrier		o-tyrosin, 3-klortyrosin, 3-nitrotyrosin, 8-iso prostaglandin F2α, 8-hydroxi-2′-deoxiguanosin, 8-hydroxiguanosin	Ökning
Cellulär senescens		Senescensassocierad β-galaktosidas	Ökning av cellulär senescens
Cellulär senescens		p16INK4A	Ökning av cellulär senescens
Inflammation och intercellulär kommunikation		Senescensassocierad sekretorisk fenotyp	Ökning

Tabell: Molekylära biomarkörer för åldrande.

Källa: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

GlycanAge-blodtest

GlycanAge är ett blodtest för hemmabruk som analyserar glykaner (sockerarter som täcker celler) i kroppen för att fastställa din biologiska ålder. De tittar på sammansättningen av ditt IgG-glykom (som reglerar låggradig kronisk inflammation och driver åldrande). GlycanAge-teknologin går bortom befintliga tester för biologisk ålder genom att integrera genetiska, epigenetiska och miljörelaterade aspekter av åldrande.(1)

LÄS MER OM GLYCANAGE-TESTET HÄR

Fenotypiska biomarkörer för åldrande

Icke-molekylära fenotypiska biomarkörer beskriver kroppens fysiologiska funktioner, särskilt fysisk förmåga och organfunktion. Åldrande leder till förändringar på strukturell, funktionell och molekylär nivå i de flesta celler, vävnader och organsystem. Progressiv och gradvis förlust av vävnadernas underhållsfunktioner är typiskt för åldrande.(2)

Biomarkörkategori	Biomarkör	Trend med åldern
Fysisk funktion	Gånghastighet	Minskning
	Stolresning	Minskning
	Stående balans	Minskning
	Greppstyrka	Minskning
Antropometri	Muskelmassa	Minskning
	Kroppsmasseindex	Ökning
	Midjeomfång	Ökning
Ansiktsdrag	Munnens bredd	Ökning
	Näsans bredd	Ökning
	Avstånd mellan mun och näsa	Ökning
	Ögonvråns lutning	Minskning

Tabell: Fenotypiska biomarkörer för åldrande.

Källa: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Diagnostiska biomarkörer för åldrande

Diagnostiska biomarkörer hjälper till att diagnostisera, bekräfta eller utesluta en sjukdom. De kan vara prognostiska för död (mortalitet) eller för sjukdomsdebut och sjukdomsprogression (morbiditet). Diagnostiska biomarkörer kan också vara prediktiva för att övervaka om en behandling lyckas eller misslyckas. Dessa biomarkörer används också inom förebyggande hälso- och sjukvård för att förutsäga och, ännu viktigare, förebygga sjukdomsdebut.

Potentiell biomarkör	Åldersrelaterad process	Resultat eventuellt kopplat till åldrande
Lymfocyter/vita blodkroppar (i fullständigt blodstatus) [PA]	Inflammation och autoimmuna sjukdomar	Kroniskt sänkt eller förhöjt värde
Insulin	Insulinresistens & diabetiskt tillstånd	Kroniskt förhöjt
Glukos & fasteglukos	Insulinresistens & diabetiskt tillstånd	Kroniskt förhöjt
C-reaktivt protein (CRP/hs-CRP) [IA & PA]	Inflammation, cancer & hjärt-kärlsjukdom	Kroniskt förhöjt
Kolesterol	Hjärt-kärlsjukdom	Kroniskt sänkt eller förhöjt
Albumin [PA]	Njur- och leverdysfunktion	Sänkt
IL-6 [PA]	Inflammation	Förhöjt
Tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α)	Inflammation och cancer	Förhöjt
Hemoglobin	Anemi och andra hematopoetiska störningar	Kroniskt sänkt eller förhöjt
Insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1)	Metabol sjukdom	Förhöjt
LDL-kolesterol	Hjärt-kärlsjukdom	Kroniskt sänkt eller förhöjt
Triglycerider	Hjärt-kärlsjukdom	Kroniskt förhöjt
HDL-kolesterol	Hjärt-kärlsjukdom	Kroniskt sänkt
Kreatinin [PA]	Njurdysfunktion	Förhöjt
Monocyter	Inflammation	Kroniskt förhöjt
Glykerat hemoglobin (HbA1C)	Insulinresistens & diabetiskt tillstånd	Förhöjt
Cystatin C	Njurdysfunktion	Förhöjt
NT-proBNP	Hjärtsvikt	Förhöjt
Alkaliskt fosfatas [PA]	Leverskada & bensjukdom	Kroniskt förhöjd
Hematokrit/RBC (i blodstatus)	Anemi	Kroniskt sänkt eller förhöjd
D-dimer	Hyperkoagulabelt tillstånd	Förhöjd
IL-8 [IA]	Inflammation	Förhöjd
Plasminogenaktivatorhämmare-1 (PAI1)	Protrombotiskt tillstånd vid cancer och andra akuta faser	Kroniskt förhöjd
Bilirubin	Leverfunktionsstörning	Kroniskt förhöjd
Urea	Njurdysfunktion	Kroniskt förhöjd
IL-15	Inflammation	Kroniskt förhöjd
MCV (i blodstatus)	Anemi och andra hematopoetiska störningar	Kroniskt sänkt eller förhöjd
MCHC (i blodstatus)	Anemi och andra hematopoetiska störningar	Kroniskt sänkt eller förhöjd
CD4/CD8-kvot	Immunbrist och autoimmunitet	Kroniskt sänkt
C-peptid (föredras framför insulin)	Insulinresistens & diabetiskt tillstånd	Kroniskt förhöjd
IL1-β	Inflammation	Kroniskt förhöjd

Tabell: Potentiella rutinmässiga laboratoriemarkörer i blod.

Källa, anpassad från: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Epigenetiska laboratoriebiomarkörer

Epigenomet är ett dynamiskt system som spelar en viktig roll i åldrandet. DNA-metylering och histonmodifieringar förändras med kronologisk ålder och med kroniska sjukdomar över tid.(3) Åldrande är associerat med generell hypometylering och lokal hypermetylering. För att på ett lämpligt sätt analysera DNA-metylering har olika ”epigenetiska klockor” utvecklats (såsom Horvath-klockan, Weidner-klockan och Hannum-klockan).(4)

Potentiell biomarkör	Material & metod	Förutsägelse
DNA-metylering och åldringsklockor:
Horvaths klocka	DNA (metyleringsanalys)	Kronologisk ålder
Hannums klocka	DNA (metyleringsanalys)	Kronologisk ålder
DNAm GrimAge	DNA (metyleringsanalys)	Biologisk ålder
DNAm PhenoAge	DNA (metyleringsanalys)	Biologisk ålder
Weidners klocka	DNA (metyleringsanalys)	Kronologisk ålder
EpiTOC	DNA (metyleringsanalys)	Biologisk ålder
miRNA (mikroRNA)	RNA (nästa generations sekvensering, mikromatriser)	Sjuklighet, mortalitet
Expressionsprofiler för icke-kodande RNA	RNA (sekvensering)	Kronologisk ålder
exRNA (extracellulärt RNA)	Blod/plasma (nästa generations sekvensering)	Sjuklighet, mortalitet
Histonmodifieringar:
H4K20-metylering	Blod/plasma (flera metoder)	Cellstress
H4K16-acetylering	Blod/plasma (flera metoder)	Cellstress
H3K4-metylering	Proteinextrakt (flera metoder)	Cellstress
H3K9-metylering	Vävnads-DNA (flera metoder)	Cellstress
H3K27-metylering	Vävnads-DNA (flera metoder)	Cellstress
Kromatinombyggnad	DNA (analyser av kromatinombyggnad)	Kronologisk ålder

Tabell: Potentiella epigenetiska biomarkörer.

Källa anpassad från: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

För att sammanfatta: Åldrande är en extremt komplex och mycket individuell process som ännu inte är fullt förstådd. Därför kan många biomarkörer kopplade till åldrande bara skrapa på ytan och ge ett perspektiv från en specifik vinkel på vad åldrande innebär. Därför kan en kombination av omfattande rutinmässiga laboratorietester, epigenetiska tester, molekylära biomarkörer och fenotypiska markörer vara den bästa lösningen för att utvärdera en heltäckande bild av en individs åldrandeprocess.

DNAm PhenoAge - Ett lättanvänt biomarkörtest för biologiskt åldrande

En studie av Levine et al. 2018 introducerade ett nytt tillvägagångssätt för att utveckla en epigenetisk biomarkör för åldrande med hjälp av DNA-metylering (DNAm). Denna nya biomarkör, DNAm PhenoAge, representerar ett betydande framsteg jämfört med tidigare markörer genom att fokusera på fenotypisk ålder snarare än kronologisk ålder, vilket ger förbättrade förutsägelser av frisk levnadstid och mortalitetsrisker. DNAm PhenoAge visar en anmärkningsvärd förmåga att förutsäga ett brett spektrum av sjuklighets- och mortalitetsutfall, särskilt hjärt-kärlsjukdom och kranskärlssjukdom. Till skillnad från tidigare biomarkörer sträcker sig DNAm PhenoAges prediktiva förmåga bortom blodprover till andra vävnader.(4)

Biomarkörens måttliga ärftlighet är kopplad till markörer för immunosenescens, proinflammatoriska processer och olika faktorer som förknippas med åldrande. DNAm PhenoAge överträffar tidigare epigenetiska biomarkörer tack vare sitt specifika urval av CpG-ställen som optimerats för att förutsäga fysiologisk dysreglering. Även om den inte är avsedd att ersätta kliniska biomarkörer i medicinska beslut, ger DNAm PhenoAge värdefulla insikter i åldrandets mekanismer och i bedömningen av åldrandeinterventioner.

Dessutom gör biomarkörens potential att skilja mellan prekliniskt åldrande och cell-/vävnadsspecifika åldrandehastigheter den till ett värdefullt verktyg för olika åldersrelaterade studier. Studien fördjupar sig i sambanden mellan DNAm PhenoAge och transkriptionella signalvägar och visar kopplingar till proinflammatoriska signalvägar, interferonvägar och skade-/reparationsvägar. Det är möjligt att DNAm PhenoAge är ärftligt, vilket kräver ytterligare forskning för att klarlägga dess genetiska arkitektur.

Intressant nog förblir DNAm PhenoAge relativt stabil över tid, vilket väcker frågor om genetikens påverkan och hur bestående sociala och beteendemässiga egenskaper är. Biomarkörens potentiella tillämpningar omfattar bedömning av åldrandeinterventioner och att ge insikter i åldrandeprocessens dynamik. DNAm PhenoAge framstår som en lovande biomarkör med betydelse för grundforskning om åldrandets mekanismer och praktiska translationella tillämpningar.

Listan över biomarkörer som ingår i DNAm PhenoAge-testet:

Albumin (g/L) – lever
Kreatinin (μmol/L) – njure
Glukos, serum (mmol/L) – metabol
C-reaktivt protein (mg/dL) – inflammation
Medelcellvolym (fL) – immunförsvar
Erytrocyternas distributionsbredd (%) – immunförsvar
Alkaliskt fosfatas (U/L) – lever
Antal vita blodkroppar (1000 celler/μL) - immunförsvar

Beräkna din DNAm PhenoAge h är (om du har testat alla biomarkörer som nämns ovan).

Slutsats

Åldrande är en mångfacetterad och mycket individuell process som påverkas av molekylära, cellulära och fysiologiska förändringar. Biomarkörer för åldrande, från telomerlängd och DNA-metyleringsmönster till fysisk prestationsförmåga och mått på organens funktion, ger en värdefull ram för att studera och hantera denna komplexitet. Trots betydande framsteg fångar ingen enskild standardiserad biomarkör fullt ut alla dimensioner av åldrande, vilket understryker behovet av integrativa angreppssätt som kombinerar flera typer av biomarkörer. Verktyg som DNAm PhenoAge utgör ett lovande steg framåt och ger insikter i åldrandets biologiska mekanismer och potentiella interventioner. Med fortsatt utveckling, vetenskaplig forskning och erfarenhet kommer dessa biomarkörer att fortsätta att fungera som viktiga verktyg för att främja precisionsmedicin, stödja ett hälsosamt åldrande och optimera livslängdsstrategier.

Vetenskapliga referenser:

Ytterligare referenser för tabeller och biomarkörer:

Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.