Introduzione
Comprendere i biomarcatori dell'invecchiamento è fondamentale per capire il processo di invecchiamento e sviluppare strategie efficaci per promuovere la durata della vita in buona salute e la longevità. Questi biomarcatori forniscono indicatori misurabili dell'età biologica, consentendo a ricercatori e clinici di valutare quanto bene il corpo funzioni al di là degli anni cronologici.
Valutare il processo di invecchiamento da più angolazioni offre una visione completa, dai marcatori molecolari come la lunghezza dei telomeri e gli orologi di metilazione del DNA agli indicatori fenotipici come la forza di presa e la velocità del cammino. Questo articolo esamina i biomarcatori rilevanti dell'invecchiamento, inclusi marcatori molecolari, fenotipici, diagnostici ed epigenetici, per comprendere, prevedere e potenzialmente modificare il decorso dell'invecchiamento.
I biomarcatori dell'invecchiamento possono basarsi su dati fenotipici (funzione fisica e antropometria) e dati molecolari (ad esempio, lunghezza dei telomeri, orologi epigenetici e biomarcatori ematici di laboratorio). I biomarcatori di laboratorio di routine sono comunemente misurati in laboratori clinici accreditati sulla base di metodi standardizzati. Una combinazione di biomarcatori completi di laboratorio, epigenetici, non epigenetici, della capacità fisica e della funzione d'organo, insieme ai marcatori di senescenza, è con ogni probabilità la chiave per formulare un biomarcatore composito valido dell'invecchiamento.
Tuttavia, un biomarcatore standardizzato (composito) dell'invecchiamento che misuri specificamente tutti gli aspetti importanti dell'invecchiamento deve ancora essere definito e pienamente validato.
Biomarcatori molecolari dell'invecchiamento
I biomarcatori molecolari dell'invecchiamento si basano su analisi ad alta produttività, che spesso hanno un valore predittivo sconosciuto e sono utilizzati principalmente solo in un contesto di ricerca. Si tratta per lo più dei cosiddetti biomarcatori a livello dell'intero genoma ("omics").
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Categoria di biomarcatore |
Sottocategoria di biomarcatore |
Biomarcatore |
Tendenza con l'età |
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DNA e cromosoma |
Telomero |
Lunghezza dei telomeri leucocitari |
Diminuzione |
| DNA e cromosoma |
Riparazione del DNA |
Immunoistochimica γ-H2A.X |
Aumento |
| DNA e cromosoma |
Modificazione epigenetica |
Metilazione del DNA |
Ipometilazione globale e ipermetilazione locale |
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Trascrittoma dell'RNA |
Profili del trascrittoma |
Eterogeneità di CD38 nelle cellule T CD4+ & CD27+ |
Diminuzione |
| Trascrittoma dell'RNA |
Eterogeneità di CD197 nelle cellule T CD4+ & CD25+ |
Aumento |
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| Trascrittoma dell'RNA |
microRNA circolanti (miRNA) |
miR-34a, miR-21, miR-126-3p |
Aumento |
| Trascrittoma dell'RNA |
miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248 |
Diminuzione |
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| Trascrittoma dell'RNA |
RNA lunghi non codificanti |
MIR31HG |
Aumento della senescenza cellulare |
| Trascrittoma dell'RNA |
AK156230 |
Diminuzione della senescenza cellulare |
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| Trascrittoma dell'RNA |
Meg3 |
Aumento della senescenza cellulare |
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Metabolismo |
Rilevamento dei nutrienti |
Ormone della crescita e insulina/fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) |
Diminuzione |
| Metabolismo |
Bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) e pS6RP |
Aumento |
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| Metabolismo |
NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 |
Diminuzione |
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| Metabolismo |
Metabolismo proteico |
La carbamilazione delle proteine, come il tasso di omocitrullina |
Aumento |
| Metabolismo |
Prodotti finali della glicazione avanzata e N-glicani |
Aumento |
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| Metabolismo |
Metabolismo dei lipidi |
Trigliceridi |
Aumento |
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Stress ossidativo e mitocondri |
o-tirosina, 3-clorotirosina, 3-nitrotirosina, 8-iso prostaglandina F2α, 8-idrossi-2′-deossiguanosina, 8-idrossiguanosina |
Aumento |
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Senescenza cellulare |
β-galattosidasi associata alla senescenza |
Aumento della senescenza cellulare |
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| Senescenza cellulare |
p16INK4A |
Aumento della senescenza cellulare |
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Infiammazione e comunicazione intercellulare |
Fenotipo secretorio associato alla senescenza |
Aumento |
Tabella: Biomarcatori molecolari dell'invecchiamento.
Fonte: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Esame del sangue GlycanAge
GlycanAge è un esame del sangue da fare a casa che analizza i glicani (zuccheri che rivestono le cellule) nell'organismo per determinare la tua età biologica. Analizza la composizione del tuo glicoma IgG (che regola l'infiammazione cronica di basso grado e guida l'invecchiamento). La tecnologia GlycanAge va oltre gli attuali test dell'età biologica integrando gli aspetti genetici, epigenetici e ambientali dell'invecchiamento.(1)
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Biomarcatori fenotipici dell'invecchiamento
I biomarcatori fenotipici non molecolari descrivono le funzioni fisiologiche dell'organismo, in particolare la capacità fisica e la funzione d'organo. L'invecchiamento porta a cambiamenti a livello strutturale, funzionale e molecolare della maggior parte delle cellule, dei tessuti e dei sistemi di organi. La perdita progressiva e graduale delle funzioni di mantenimento dei tessuti è peculiare dell'invecchiamento.(2)
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Categoria del biomarcatore |
Biomarcatore |
Tendenza con l'età |
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Funzione fisica |
Velocità del cammino |
Diminuzione |
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Alzarsi dalla sedia |
Diminuzione |
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Equilibrio in stazione eretta |
Diminuzione |
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Forza di presa |
Diminuzione |
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Antropometria |
Massa muscolare |
Diminuzione |
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Indice di massa corporea |
Aumento |
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Circonferenza della vita |
Aumento |
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Caratteristiche facciali |
Larghezza della bocca |
Aumento |
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Larghezza del naso |
Aumento |
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Distanza bocca-naso |
Aumento |
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Inclinazione dell'angolo dell'occhio |
Diminuzione |
Tabella: biomarcatori fenotipici dell'invecchiamento.
Fonte: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Biomarcatori diagnostici dell'invecchiamento
I biomarcatori diagnostici aiutano a diagnosticare, confermare o escludere una malattia. Possono essere prognostici per la morte (mortalità) o per l'insorgenza e la progressione della malattia (morbilità). I biomarcatori diagnostici possono anche essere predittivi nel monitorare il successo o il fallimento di un trattamento. Questi biomarcatori sono utilizzati anche nella prevenzione sanitaria per prevedere e, soprattutto, prevenire l'insorgenza di una malattia.
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Biomarcatore potenziale |
Processo correlato all'età |
Risultato eventualmente correlato all'invecchiamento |
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Linfociti/WBC (in emocromo completo) [PA] |
Infiammazione e disturbi autoimmuni |
Cronicamente ridotti o elevati |
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Insulina |
Insulino-resistenza e stato diabetico |
Cronicamente elevato |
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Glucosio & glucosio a digiuno |
Resistenza all’insulina & stato diabetico |
Cronicamente elevato |
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Proteina C-reattiva (CRP/hs-CRP) [IA & PA] |
Infiammazione, cancro & malattia cardiovascolare |
Cronicamente elevato |
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Colesterolo |
Malattia cardiovascolare |
Cronicamente ridotto o elevato |
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Albumina [PA] |
Disfunzione renale ed epatica |
Ridotta |
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IL-6 [PA] |
Infiammazione |
Elevata |
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Fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) |
Infiammazione e cancro |
Elevato |
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Emoglobina |
Anemia e altri disturbi ematopoietici |
Cronicamente ridotta o elevata |
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Fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) |
Malattia metabolica |
Elevato |
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Colesterolo LDL |
Malattia cardiovascolare |
Cronicamente ridotto o elevato |
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Trigliceridi |
Malattia cardiovascolare |
Cronicamente elevato |
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Colesterolo HDL |
Malattia cardiovascolare |
Cronicamente ridotto |
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Creatinina [PA] |
Disfunzione renale |
Elevata |
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Monociti |
Infiammazione |
Cronicamente elevati |
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Emoglobina glicata (HbA1C) |
Resistenza all’insulina & stato diabetico |
Elevata |
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Cistatina C |
Disfunzione renale |
Elevata |
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NT-proBNP |
Scompenso cardiaco |
Elevato |
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Fosfatasi alcalina [PA] |
Danno epatico & disturbo osseo |
Cronicamente elevato |
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Ematocrito/RBC (in emocromo completo) |
Anemia |
Cronicamente ridotto o elevato |
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D-dimero |
Stato ipercoagulabile |
Elevato |
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IL-8 [IA] |
Infiammazione |
Elevato |
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Inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI1) |
Stato protrombotico nel cancro e in altre fasi acute |
Cronicamente elevato |
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Bilirubina |
Disfunzione epatica |
Cronicamente elevato |
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Urea |
Disfunzione renale |
Cronicamente elevato |
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IL-15 |
Infiammazione |
Cronicamente elevato |
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MCV (in emocromo completo) |
Anemia e altri disturbi ematopoietici |
Cronicamente ridotto o elevato |
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MCHC (in emocromo completo) |
Anemia e altri disturbi ematopoietici |
Cronicamente ridotto o elevato |
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Rapporto CD4/CD8 |
Immunodeficienza e autoimmunità |
Cronicamente ridotto |
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C-peptide (preferibile all'insulina) |
Insulino-resistenza e stato diabetico |
Cronicamente elevato |
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IL1-β |
Infiammazione |
Cronicamente elevato |
Tabella: Potenziali marcatori ematici di laboratorio di routine.
Fonte adattata da: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
Biomarcatori di laboratorio epigenetici
L'epigenoma è un sistema dinamico che svolge un ruolo fondamentale nell'invecchiamento. La metilazione del DNA e le modifiche degli istoni cambiano con l'età cronologica e con le malattie croniche nel tempo.(3) L'invecchiamento è associato a una ipometilazione generale e a una ipermetilazione locale. Per analizzare in modo appropriato la metilazione del DNA, sono stati sviluppati vari “orologi epigenetici” (come l'orologio di Horvath, l'orologio di Weidner e l'orologio di Hannum).(4)
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Potenziale biomarcatore |
Materiale & metodo |
Previsione |
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Metilazione del DNA e orologi dell'invecchiamento: |
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Orologio di Horvath |
DNA (analisi della metilazione) |
Età cronologica |
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Orologio di Hannum |
DNA (analisi della metilazione) |
Età cronologica |
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DNAm GrimAge |
DNA (analisi della metilazione) |
Età biologica |
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DNAm PhenoAge |
DNA (analisi della metilazione) |
Età biologica |
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Orologio di Weidner |
DNA (analisi della metilazione) |
Età cronologica |
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EpiTOC |
DNA (analisi della metilazione) |
Età biologica |
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miRNA (microRNA) |
RNA (sequenziamento di nuova generazione, microarray) |
Morbosità, mortalità |
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Profili di espressione dell’RNA non codificante |
RNA (sequenziamento) |
Età cronologica |
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exRNA (RNA extracellulare) |
Sangue/plasma (sequenziamento di nuova generazione) |
Morbosità, mortalità |
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Modifiche degli istoni: |
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Metilazione di H4K20 |
Sangue/plasma (metodi multipli) |
Stress cellulare |
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Acetilazione di H4K16 |
Sangue/plasma (metodi multipli) |
Stress cellulare |
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Metilazione di H3K4 |
Estratto proteico (metodi multipli) |
Stress cellulare |
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Metilazione di H3K9 |
DNA tissutale (metodi multipli) |
Stress cellulare |
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Metilazione di H3K27 |
DNA tissutale (metodi multipli) |
Stress cellulare |
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Rimodellamento della cromatina |
DNA (test di rimodellamento della cromatina) |
Età cronologica |
Tabella: Potenziali biomarcatori epigenetici.
Fonte adattata da: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
In sintesi: L’invecchiamento è un processo estremamente complesso e altamente individuale che non è ancora del tutto compreso. Pertanto, molti biomarcatori legati all’invecchiamento possono solo sfiorare la superficie e offrire una prospettiva da un’angolazione specifica su ciò che riguarda l’invecchiamento. Di conseguenza, una combinazione di ampi esami di laboratorio di routine, test epigenetici, biomarcatori molecolari e marcatori fenotipici può essere la soluzione migliore per valutare una visione complessiva del processo di invecchiamento di un individuo.
DNAm PhenoAge - Un test biomarcatore dell’invecchiamento biologico facile da eseguire
Uno studio di Levine et al. del 2018 ha introdotto un nuovo approccio allo sviluppo di un biomarcatore epigenetico dell’invecchiamento utilizzando la metilazione del DNA (DNAm). Questo nuovo biomarcatore, DNAm PhenoAge, rappresenta un progresso significativo rispetto ai marcatori precedenti, poiché si concentra sull’età fenotipica anziché sull’età cronologica, con conseguenti migliori previsioni della durata della vita in buona salute e dei rischi di mortalità. DNAm PhenoAge dimostra una notevole capacità di prevedere un’ampia gamma di esiti di morbilità e mortalità, in particolare per le malattie cardiovascolari e coronariche. A differenza dei biomarcatori precedenti, DNAm PhenoAge estende il suo potere predittivo oltre i campioni di sangue ad altri tessuti.(4)
La natura moderatamente ereditabile del biomarcatore è associata a marcatori di immunosenescenza, processi pro-infiammatori e vari fattori associati all’invecchiamento. DNAm PhenoAge supera i biomarcatori epigenetici precedenti grazie alla sua selezione specifica di siti CpG ottimizzati per prevedere la disregolazione fisiologica. Pur non essendo destinato a sostituire i biomarcatori clinici nelle decisioni mediche, DNAm PhenoAge offre preziose informazioni sui meccanismi dell’invecchiamento e sulla valutazione degli interventi sull’invecchiamento.
Inoltre, il potenziale del biomarcatore di distinguere l’invecchiamento preclinico e i tassi di invecchiamento specifici di cellule/tessuti lo rende uno strumento prezioso per vari studi legati all’età. Lo studio approfondisce le associazioni tra DNAm PhenoAge e le vie trascrizionali, rivelando connessioni con le vie pro-infiammatorie, dell’interferone e della riparazione del danno. L’ereditabilità di DNAm PhenoAge è plausibile, ma sono necessarie ulteriori ricerche per chiarirne l’architettura genetica.
È interessante notare che DNAm PhenoAge rimane relativamente stabile nel tempo, sollevando interrogativi sull’influenza della genetica e sulla persistenza delle caratteristiche sociali e comportamentali. Le potenziali applicazioni del biomarcatore includono la valutazione degli interventi sull’invecchiamento e l’acquisizione di informazioni sulla dinamica del processo di invecchiamento. DNAm PhenoAge emerge come un biomarcatore promettente, con implicazioni per la ricerca di base sui meccanismi dell’invecchiamento e per applicazioni traslazionali pratiche.
L’elenco dei biomarcatori inclusi nel test DNAm PhenoAge:
- Albumina (g/L) – fegato
- Creatinina (μmol/L) – rene
- Glucosio sierico (mmol/L) – metabolico
- Proteina C-reattiva (mg/dL) – infiammazione
- Volume cellulare medio (fL) – immunitario
- Ampiezza di distribuzione eritrocitaria (%) – immunitario
- Fosfatasi alcalina (U/L) – fegato
- Conta dei globuli bianchi (1000 cellule/μL) - immunitario
Calcola il tuo DNAm PhenoAge qui (se hai eseguito il test di tutti i biomarcatori sopra menzionati).
Conclusione
L’invecchiamento è un processo sfaccettato e altamente individualizzato, influenzato da cambiamenti molecolari, cellulari e fisiologici. I biomarcatori dell’invecchiamento, che vanno dalla lunghezza dei telomeri e dai pattern di metilazione del DNA fino alla performance fisica e agli indicatori della funzionalità degli organi, forniscono un quadro prezioso per studiare e gestire questa complessità. Nonostante i significativi progressi, nessun singolo biomarcatore standardizzato riesce a cogliere pienamente tutte le dimensioni dell’invecchiamento, il che evidenzia la necessità di approcci integrativi che combinino più tipi di biomarcatori. Strumenti come DNAm PhenoAge rappresentano un promettente passo avanti, offrendo informazioni sui meccanismi biologici dell’invecchiamento e sui potenziali interventi. Con ulteriore sviluppo, ricerca scientifica ed esperienza, questi biomarcatori continueranno a fungere da strumenti fondamentali per far progredire la medicina di precisione, promuovere un invecchiamento sano e ottimizzare le strategie di longevità.
Riferimenti scientifici:
- Dall’Olio, F., & Malagolini, N. (2021). Cambiamenti della glicosilazione delle immunoglobuline G nell’invecchiamento e in altre condizioni infiammatorie. Antibody Glycosylation, 303-340.
- López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.
- Ashapkin, V. & Kutueva, L. & Vanyushin, B. (2019). Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research 175–206.
Riferimenti aggiuntivi per tabelle e biomarcatori:
- Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
- Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.
