Come il danno al DNA e le cellule senescenti plasmano la scienza dell'invecchiamento

La scienza dell'invecchiamento è lo studio di 15 distinti segni biologici distintivi che governano il modo in cui il corpo umano cambia nel tempo. Questi meccanismi interconnessi includono il danno al DNA, l'accorciamento dei telomeri, gli squilibri del microbioma intestinale e i malfunzionamenti nei processi di riciclo cellulare. Inoltre, la scienza dell'invecchiamento aiuta a spiegare come gli interventi sullo stile di vita possano agire su queste vie biologiche. Questa guida traduce la complessa scienza della longevità in indicazioni pratiche per le persone attente alla salute che cercano modi basati sulle evidenze per estendere la healthspan. Comprendere questi processi dell'invecchiamento offre una possibile tabella di marcia per rallentare il declino biologico. Un'alimentazione mirata, l'attività fisica, le tecniche di riduzione dello stress e gli interventi scientifici emergenti possono contribuire a ottimizzare un processo biologico modificabile.

“Chi vuol mangiare molto deve mangiare poco, perché mangiando meno vivrà più a lungo, e così potrà mangiare di più.”, Luigi Cornaro (1484-1566)

Prospettive storiche sull'invecchiamento

L'invecchiamento e l'inversione del processo di invecchiamento hanno affascinato le persone nel corso della storia. Uno dei primi tentativi documentati di invertire il processo di invecchiamento fu quello del nobile veneziano Luigi Cornaro (1467-1566), che pubblicò "L'arte di vivere a lungo", descrivendo uno stile di vita per raggiungere la longevità. In gioventù, Cornaro condusse una vita dedita agli eccessi, che gli causò numerosi problemi di salute entro i 35 anni. Cambiando il proprio stile di vita, visse fino a quasi 100 anni.

Il primo studio formale sull'invecchiamento di Mohammad bin Yousuf al-Harawi fu pubblicato nel 1582 dalla Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences nel suo libro Ainul Hayat ("La fonte della vita"). Questo libro trattava i fattori comportamentali e legati allo stile di vita che influenzano l'invecchiamento, inclusi dieta, ambiente, condizioni abitative e farmaci che possono aumentare o diminuire il ritmo dell'invecchiamento.

Storia recente della ricerca sull'invecchiamento

La storia recente della ricerca sull'invecchiamento riguarda lo studio scientifico dell'invecchiamento, un campo che ha accelerato in modo notevole nell'ultimo secolo.

1908: Il premio Nobel Elie Metchnikoff (1845-1916) scoprì la fagocitosi, una parte fondamentale del sistema immunitario, e coniò il termine "gerontologia".
1915-1917: Thomas Osborne condusse i primi esperimenti sistematici per determinare gli effetti della restrizione alimentare sulla durata della vita nei ratti.
1930s: Rudolph Schoenheimer scoprì il marcaggio isotopico delle biomolecole, rivelando che tutti i costituenti di un organismo si trovano in un costante stato di rinnovamento chimico.
1956: Denham Harman presentò la teoria dei radicali liberi dell'invecchiamento, proponendo che gli organismi invecchino perché accumulano danni ossidativi.
1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Le scoperte riconosciute con il Nobel hanno riguardato la struttura molecolare del DNA; i lisosomi, poi rivelatisi fondamentali per l'autofagia; i principali regolatori del ciclo cellulare; il modo in cui i cromosomi sono protetti dai telomeri e dall'enzima telomerasi; il fatto che le cellule mature possano essere riprogrammate per diventare pluripotenti; il modo in cui le cellule riparano il DNA danneggiato; i meccanismi dell'autofagia; e i meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano.
2019: David Sinclair ha reso popolare la scienza dell'invecchiamento con il suo libro Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

I nove segni distintivi originali dell'invecchiamento

I nove segni distintivi originali dell'invecchiamento si riferiscono a un quadro concettuale del 2013 pubblicato da Carlos López-Otín e colleghi, che ha identificato e categorizzato i segni distintivi cellulari e molecolari dell'invecchiamento.(1) L'articolo proponeva nove segni distintivi candidati che contribuiscono al processo di invecchiamento e determinano collettivamente il fenotipo dell'invecchiamento.

Un segno distintivo dovrebbe idealmente soddisfare tre criteri:

Dovrebbe manifestarsi durante il normale invecchiamento.
Il suo aggravamento sperimentale dovrebbe accelerare l'invecchiamento.
Il suo miglioramento sperimentale dovrebbe rallentare il normale processo di invecchiamento e aumentare la durata della vita in buona salute.

1. Instabilità genomica

Agenti esterni fisici, chimici e biologici mettono costantemente alla prova l'integrità e la stabilità del DNA, e le minacce interne, compresi gli errori di replicazione del DNA, le reazioni idrolitiche spontanee e la produzione di specie reattive dell'ossigeno, portano infine all'accumulo di danno genetico nel corso di tutta la vita.(2-3)

2. Accorciamento dei telomeri

I telomeri sono particolarmente suscettibili al deterioramento legato all'età. L'accorciamento dei telomeri si osserva durante il normale invecchiamento sia negli esseri umani sia nei topi. I telomeri sono legati da un complesso multiproteico chiamato shelterin, che impedisce alle proteine di riparazione del DNA di accedere ai telomeri. Senza di esso, i telomeri verrebbero riparati come rotture del DNA, portando a fusioni cromosomiche. Il danno al DNA nei telomeri è notevolmente costante e altamente efficiente nell'indurre senescenza.(4-7)

3. Alterazioni epigenetiche

Molte alterazioni epigenetiche colpiscono tutte le cellule e i tessuti nel corso di tutta la vita, causate da alimentazione, sostanze chimiche, farmaci, luce solare, caldo/freddo, esercizio fisico, ecc. I cambiamenti epigenetici comportano alterazioni nei modelli di metilazione del DNA, nelle modificazioni post-traduzionali degli istoni e nel rimodellamento della cromatina. I membri della famiglia delle sirtuine (deacetilasi proteiche dipendenti da NAD e ADP-ribosiltransferasi) sono stati studiati ampiamente come potenziali fattori anti-invecchiamento. Nell'uomo, almeno tre membri della famiglia delle sirtuine (SIRT1, SIRT3 e SIRT6) contribuiscono a un invecchiamento sano.(8-10)

4. Perdita della proteostasi

La proteostasi comprende i meccanismi per stabilizzare le proteine correttamente ripiegate (in particolare le proteine della famiglia dello shock termico) e i meccanismi per degradare le proteine tramite il proteasoma e il lisosoma. Numerosi studi hanno dimostrato che l'invecchiamento altera la proteostasi, portando a un'espressione cronica di proteine non ripiegate, mal ripiegate e aggregate. Queste contribuiscono allo sviluppo di alcune malattie degenerative legate all'età, come la malattia di Alzheimer.(11-13)

The hallmarks of aging: a comprehensive overview

Immagine: Perdita della proteostasi. L'incapacità di ripiegare nuovamente o degradare le proteine non ripiegate può portare al loro accumulo e alla loro aggregazione, con conseguenti effetti proteotossici.
Fonte: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Deregolazione del rilevamento dei nutrienti

La segnalazione di IGF-1 e dell'insulina, nota come via IIS, è la via evolutivamente più conservata nel controllo dell'invecchiamento. Oltre alla via IIS, che partecipa al rilevamento del glucosio, esistono altri tre sistemi correlati e interconnessi di rilevamento dei nutrienti: mTOR, che rileva alte concentrazioni di amminoacidi, AMPK, che rileva stati a bassa energia tramite la rilevazione di alti livelli di AMP, e le sirtuine, che rilevano stati a bassa energia tramite la rilevazione di alti livelli di NAD+. Esistono prove solide che la segnalazione anabolica (mTOR, insulina alta) accelera l'invecchiamento, mentre una riduzione della segnalazione dei nutrienti (AMPK, insulina bassa) estende la longevità.(14-16)

6. Disfunzione mitocondriale

Si osserva che la disfunzione mitocondriale aumenta nel processo di invecchiamento. Quando un organismo invecchia, l'efficienza della catena della respirazione cellulare diminuisce, portando a dispersione di elettroni e a una ridotta generazione di ATP. La ridotta efficienza della bioenergetica mitocondriale con l'età può derivare da molteplici meccanismi intersecanti, tra cui la ridotta biogenesi dei mitocondri, l'accumulo di mutazioni e delezioni nel mtDNA, lo stress ossidativo alle proteine mitocondriali, la destabilizzazione della catena respiratoria, i cambiamenti nella composizione lipidica delle membrane mitocondriali e le alterazioni della dinamica mitocondriale.(17-19)

7. Senescenza cellulare

Poiché il numero di cellule senescenti aumenta con l'età, si presume che la senescenza contribuisca all'invecchiamento. Tuttavia, la senescenza è necessaria per prevenire la diffusione e la proliferazione di cellule danneggiate innescando una risposta del sistema immunitario. Questo checkpoint cellulare richiede un sistema efficiente di sostituzione cellulare che coinvolge sia la rimozione delle cellule senescenti sia la mobilizzazione delle cellule progenitrici per ripristinare numeri cellulari ottimali.

Le cellule senescenti esprimono alterazioni sostanziali nel loro secretoma, particolarmente arricchito in citochine pro-infiammatorie e metalloproteinasi della matrice. Questo viene pertanto definito fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP).(20)

8. Esaurimento delle cellule staminali

Le cellule staminali adulte possono autorinnovarsi e differenziarsi in molteplici tipi cellulari all'interno di un tessuto. Sebbene i fenotipi e i meccanismi varino ampiamente, la funzione di tutte le popolazioni di cellule staminali diminuisce con l'età. L'esaurimento delle cellule staminali è una conseguenza unificante di vari danni associati all'invecchiamento e probabilmente costituisce uno dei responsabili fondamentali dell'invecchiamento cellulare.(21)

Studi su topi anziani hanno rivelato una diminuzione complessiva dell'attività del ciclo cellulare delle cellule staminali ematopoietiche (HSCs), che correla con l'accumulo di danni al DNA e con la sovraespressione di proteine inibitorie del ciclo cellulare (ad es., p16INK4a). L'accorciamento dei telomeri è anche una causa significativa del declino delle cellule staminali durante l'invecchiamento.(22-24)

9. Comunicazione intercellulare alterata

L'invecchiamento cellulare si verifica anche a livello della comunicazione intercellulare. Include la segnalazione neuroormonale, l'aumento delle reazioni infiammatorie, la sorveglianza immunitaria dei patogeni e delle cellule premaligne, e i cambiamenti nell'ambiente extracellulare.

L'invecchiamento dovuto all'infiammazione è chiamato inflammaging. Può derivare da molteplici cause, come l'accumulo di danni tissutali pro-infiammatori, l'incapacità di un sistema immunitario disfunzionale di eliminare efficacemente i patogeni e le cellule dell'ospite disfunzionali, oppure una risposta autofagica carente.(25)

I cambiamenti legati all'invecchiamento in un tessuto possono portare a un deterioramento specifico dell'invecchiamento nel tessuto vicino. Le cellule senescenti possono indurre la senescenza nelle cellule adiacenti tramite contatti cellula-cellula mediati da gap junction e processi che coinvolgono specie reattive dell'ossigeno. Questo fenomeno è chiamato anche senescent cell bystander effect.(26)

Irrigidimento della matrice extracellulare: un possibile nuovo tratto distintivo?

Nel 2021, i ricercatori Alexander Fedintsev e Alexey Moskalev hanno pubblicato un articolo che esamina l'irrigidimento della matrice extracellulare (ECM) e l'accumulo di legami crociati tra molecole longeve come il collagene e l'elastina. Suggeriscono che reazioni chimiche non enzimatiche come la glicazione, la carbamilazione e la carbonilazione causino l'irrigidimento della ECM. Questo potrebbe persino essere una causa a monte di diversi tratti distintivi dell'invecchiamento già accettati, come la senescenza cellulare.

Questi cambiamenti portano alla formazione di addotti e legami crociati che, a loro volta, causano infiammazione, fibrosi, compromissione dell'orologio circadiano tissutale, invecchiamento delle cellule staminali, ecc. È stato precedentemente stabilito che i prodotti finali della glicazione avanzata (AGEs) hanno un significato patogeno in vari tessuti e pathway dell'organismo. Gli organismi con una longevità straordinariamente lunga, come le balene della Groenlandia, hanno tassi eccezionalmente bassi di accumulo di AGE.(27)

Espansione da 9 a 12 tratti distintivi dell'invecchiamento

L'espansione da 9 a 12 tratti distintivi dell'invecchiamento si riferisce all'aggiornamento del 2023 del quadro dei tratti distintivi dell'invecchiamento, pubblicato in Cell, in cui López-Otín e colleghi hanno aggiunto 3 nuovi tratti distintivi: disbiosi, infiammazione cronica e macroautofagia compromessa.(28)

Lo studio del 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," presenta queste aggiunte come un'estensione del modello esistente, portando il quadro da 9 a 12 tratti distintivi. In quel contesto, disbiosi, infiammazione cronica e macroautofagia compromessa sono identificate come tratti distintivi di nuova introduzione nel quadro aggiornato.(28) I dettagli bibliografici citati per la fonte sono López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Image: I tratti distintivi dell'invecchiamento.
Source: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Disbiosi

La disbiosi è uno squilibrio della comunità microbica intestinale, che porta a infiammazione cronica e ad altri esiti avversi per la salute. Con l'avanzare dell'età, l'individualità dei nostri microbiomi intestinali aumenta, un fenomeno collegato a noti metaboliti microbici coinvolti nella regolazione immunitaria, nell'infiammazione e nell'invecchiamento.

Negli anni più avanzati, gli individui sani tendono a mantenere una traiettoria verso una composizione microbica distinta, mentre quelli in condizioni di salute peggiori mostrano una deriva ridotta o assente. Questo sottolinea il ruolo critico del microbiota intestinale nel processo di invecchiamento e suggerisce che modulare il microbiota possa rivelarsi promettente per mantenere la salute e prevenire le malattie legate all’età.(29)

11. Infiammazione cronica

L’infiammazione cronica, o silente, è un altro segno distintivo dell’invecchiamento aggiunto di recente. L’infiammazione cronica si verifica quando il sistema immunitario è costantemente attivato, con conseguenti danni tissutali e disfunzioni. Con l’avanzare dell’età, i livelli di citochine infiammatorie e di biomarcatori ematici come la PCR tendono ad aumentare. Questo indica la presenza di un’infiammazione di basso grado, che è un segno distintivo del processo di invecchiamento. In particolare, livelli elevati di IL-6 nel circolo sanguigno fungono da biomarcatore predittivo della mortalità per tutte le cause nelle popolazioni umane anziane.(30)

Questo sottolinea l’importanza di monitorare l’infiammazione come fattore critico nell’invecchiamento e nelle malattie ad esso associate. L’infiammazione cronica contribuisce a molte malattie legate all’età, tra cui Alzheimer, cancro e malattie cardiovascolari.

12. Macroautofagia compromessa

La macroautofagia compromessa, o semplicemente autofagia, è il terzo nuovo segno distintivo dell’invecchiamento. La macroautofagia è un processo cellulare che elimina organelli e proteine danneggiati o disfunzionali. Quando la macroautofagia è compromessa, questi componenti danneggiati si accumulano nelle cellule, provocando disfunzione cellulare e malattia.

L’autofagia contribuisce alla proteostasi e influisce su macromolecole non proteiche, per esempio DNA citosolico, lipidi e glicogeno, oltre che su organelli come i mitocondri, bersaglio della mitofagia, i lisosomi (lisofagia), il reticolo endoplasmatico (reticolofagia), i perossisomi (pexofagia) e i patogeni invasori (xenofagia). Una delle ragioni più significative della riduzione del ricambio degli organelli è il declino dell’autofagia con l’età.(31)

Integrazione dei segni distintivi

Nel loro recente studio, López-Otín et al. sostengono che questi dodici marcatori fondamentali dell’invecchiamento siano funzionalmente interconnessi. Questi marcatori indicano determinanti chiave che orientano il processo di invecchiamento e sono interconnessi con otto principali attributi del benessere. Questi ultimi riguardano una serie di caratteristiche organizzative come la compartimentazione spaziale, il mantenimento dell’omeostasi per un periodo prolungato e le risposte alle perturbazioni.

Inoltre, i marcatori dell’invecchiamento sono associati a otto strati suggeriti dell’organizzazione dell’organismo. I fattori sopra menzionati creano nel loro insieme un complesso spazio multidimensionale di interazioni che chiarisce alcune caratteristiche cardinali del processo di invecchiamento. Comprendendo queste interconnessioni e interazioni, i ricercatori possono ottenere nuove conoscenze sul meccanismo dell’invecchiamento, portando così allo sviluppo di strategie più efficaci per promuovere un invecchiamento sano e aumentare la qualità della vita delle persone anziane.

Immagine: Integrazione dei segni distintivi.
Fonte: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Aggiungere altro al quadro: i 3 più recenti segni distintivi dell’invecchiamento

Con l’avanzare della scienza dell’invecchiamento e della longevità, a volte è difficile tenere il passo con tutte le ricerche più recenti, soprattutto in questo campo di studio in evoluzione. Detto questo, ci sono tre nuove proposte da aggiungere ai 12 segni distintivi dell’invecchiamento presentati in precedenza:

13. Proprietà meccaniche alterate

La meccanobiologia esplora il concetto secondo cui l’invecchiamento modifica le proprietà meccaniche dei tessuti. Studia in che modo le forze meccaniche e i cambiamenti nelle proprietà meccaniche di cellule e tessuti contribuiscano alla malattia e all’invecchiamento. Le meccanoterapie, compresi autotrattamenti come gli esercizi di stretching e di mobilità, possono aiutare a riparare i tessuti.(32-33)

14. Ingrandimento cellulare

L’ingrandimento cellulare (ipertrofia cellulare) è collegato all’invecchiamento e alla senescenza cellulare. La ricerca ha dimostrato che, con l’invecchiamento, le cellule tendono ad aumentare di dimensioni e questo cambiamento può influire sulla funzione cellulare. Tuttavia, le cellule funzionano al meglio quando non sono ingrandite. Adottare una dieta nutriente sembra altamente benefico per contrastare efficacemente l’ingrandimento cellulare.(34-35)

15. Deregolazione dello splicing

La deregolazione dello splicing dell’RNA, un segno distintivo dell’invecchiamento, riguarda la trascrizione del codice genetico in RNA messaggero (mRNA) prima che venga tradotto in proteine. Con l’invecchiamento, la precisione di questo processo di splicing può deteriorarsi, portando a varie malattie legate all’età, come il cancro e il diabete di tipo 2. La ricerca ha dimostrato che la dieta mediterranea influisce positivamente sui problemi correlati alla deregolazione dello splicing.(36-38)

Conclusione

Questi 15 segni distintivi forniscono un quadro per comprendere i complessi processi biologici dell’invecchiamento. Sono fondamentali per sviluppare interventi naturali e medici per rallentare e potenzialmente invertire alcuni aspetti del processo di invecchiamento.

🔬 Comprendere la natura interconnessa di questi segni distintivi è essenziale per sviluppare approcci completi all’invecchiamento sano. Man mano che la ricerca continua a evolversi, la nostra comprensione dei meccanismi dell’invecchiamento si approfondirà, portando potenzialmente a scoperte rivoluzionarie nell’estensione non solo della durata della vita ma anche dell’healthspan, il periodo della vita trascorso in buona salute.