Il fenotipo Lean Mass Hyper-Responder: risposta lipidica paradossale alle diete a basso contenuto di carboidrati

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Introduzione

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, si riferisce a un profilo lipidico osservato in alcune persone magre e metabolicamente sane che seguono diete a basso contenuto di carboidrati o chetogeniche. LMHR può includere colesterolo LDL elevato, colesterolo HDL alto e trigliceridi molto bassi. LMHR mette in discussione la valutazione convenzionale del rischio cardiovascolare e ha suscitato un dibattito scientifico.

Il modello energetico dei lipidi suggerisce che LMHR possa riflettere uno stato metabolico adattativo piuttosto che una patologia. Nell'LMHR, l'organismo può trasportare in modo efficiente nel flusso sanguigno l'energia derivata dai grassi quando i carboidrati sono limitati. Inoltre, le ricerche attuali che utilizzano tecniche avanzate di imaging coronarico hanno prodotto interpretazioni contrastanti sulle implicazioni cardiovascolari. Questa incertezza riguarda clinici e pazienti.

Questa analisi esplora la scienza alla base di LMHR, esamina le evidenze emergenti e delinea considerazioni pratiche per le persone che sperimentano o studiano LMHR.

Panoramica delle diete con restrizione di carboidrati (CRD)

Le diete con restrizione di carboidrati (CRD), che includono un'ampia gamma di approcci come le diete molto povere di carboidrati (VLCD) e le diete chetogeniche (KD), hanno ricevuto notevole attenzione e popolarità. Le KD in genere limitano l'assunzione di carboidrati a meno di 25–50 grammi al giorno, inducendo uno stato metabolico noto come chetosi nutrizionale (leggi di più sulla chetosi in The Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Queste strategie alimentari vengono utilizzate per vari obiettivi di salute, tra cui la gestione del peso, il miglioramento del diabete di tipo 2 e il trattamento di alcune condizioni croniche, come l'epilessia, per la quale le diete chetogeniche sono utilizzate da oltre un secolo.(2) Le ricerche emergenti esplorano anche i loro potenziali benefici terapeutici per una gamma più ampia di disturbi neurologici e di salute mentale, come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e i disturbi dell'umore.(3)

Nonostante i potenziali benefici, le CRD sono associate a effetti molto variabili sui profili lipidici plasmatici, in particolare sul colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C).(4) Sebbene l'LDL-C sia ampiamente riconosciuto come un fattore di rischio essenziale per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), la sua risposta a una dieta con restrizione di carboidrati è notevolmente eterogenea. Alcuni studi riportano aumenti significativi o persino estremi dell'LDL-C dopo l'adozione di una CRD. Al contrario, altre ricerche non mostrano aumenti clinicamente significativi o mostrano persino riduzioni dei livelli di LDL-C. È interessante notare che, in base alla più recente meta-analisi (2025) sulle CRD e la dislipidemia, le CRD migliorano significativamente i profili lipidici e contribuiscono al controllo del peso nelle persone con dislipidemia.(5)

Questa eterogeneità osservata sembra essere collegata alle caratteristiche di base delle persone che adottano la dieta. Molti studi che dimostrano aumenti minimi o nessun aumento significativo dell'LDL-C hanno coinvolto partecipanti con condizioni preesistenti come obesità, sindrome metabolica o diabete di tipo 2. Queste condizioni sono spesso associate a un profilo metabolico sfavorevole caratterizzato da insulino-resistenza, che tipicamente include colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) basso e trigliceridi (TG) elevati, un profilo noto come dislipidemia aterogena.(6)

Per esempio, uno studio non randomizzato che ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti a una dieta molto ipocalorica (VLCD) ha riportato solo un modesto aumento medio dell'LDL-C di 11 mg/dL dopo due anni.(7) Analogamente, una sostituzione isocalorica dei grassi ai carboidrati in partecipanti con obesità e sindrome metabolica non ha aumentato l'LDL-C nemmeno con un maggiore apporto di grassi saturi.(8)

In netto contrasto, studi che hanno coinvolto individui magri e metabolicamente sani hanno riportato aumenti sostanziali dell'LDL-C dopo l'adozione di CRD. Uno studio osservazionale che ha confrontato corridori di ultra-endurance adattati alla chetosi, che consumavano abitualmente diete a basso contenuto di carboidrati (10% delle calorie) rispetto a diete ad alto contenuto di carboidrati (57% delle calorie), ha rilevato livelli di LDL-C significativamente più alti nel gruppo a basso contenuto di carboidrati (161 vs. 88 mg/dL).(9) Inoltre, uno studio crossover di alimentazione in giovani donne magre e sane ha mostrato un aumento medio dell'LDL-C di 70 mg/dL con una dieta molto ipocalorica (VLCD) rispetto a una dieta standard, con un aumento riscontrato in tutte le partecipanti.(10)

Sebbene il numero di partecipanti in questi studi fosse piuttosto ridotto, questo andamento suggerisce che le persone magre e metabolicamente sane prima di iniziare una CRD possano, in modo paradossale, essere più suscettibili a significativi aumenti del colesterolo LDL indotti dalla dieta.

Descrivere le origini di questa eterogeneità è fondamentale per identificare gli individui che potrebbero essere a rischio di aumenti significativi dell'LDL-C quando iniziano una dieta con restrizione dei carboidrati.

Presentazione del fenotipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

Il fenotipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR) si riferisce a un pattern specifico e particolarmente marcato di alterazioni lipidiche identificato tra le varie risposte presentate in precedenza. Questo fenotipo è stato inizialmente osservato in modo aneddotico all'interno delle comunità online di persone che seguono CRD ed è stato successivamente proposto formalmente e studiato nella ricerca accademica. È caratterizzato da livelli estremamente elevati di LDL-C che si sviluppano dopo l'adozione di una CRD e che, paradossalmente, si verificano insieme a marcatori lipidici tipicamente associati a una salute cardiovascolare favorevole: livelli molto alti di HDL-C e livelli molto bassi di trigliceridi.(11)

Mettere in evidenza la questione centrale

Questo peculiare profilo lipidico LMHR pone un importante enigma clinico e scientifico. L'LDL-C elevato è ampiamente considerato una causa primaria dello sviluppo e della progressione dell'ASCVD. Le linee guida cliniche standard spesso raccomandano il trattamento quando i livelli di LDL-C superano determinate soglie.(12)

I medici spesso misurano solo i livelli di LDL-C per ridurre i costi per le loro cliniche. Tuttavia, il fenotipo LMHR comporta aumenti dell'LDL-C che si verificano in uno specifico contesto dietetico (indotti da CRD), tipicamente in individui magri, e sono accompagnati da HDL-C elevato e trigliceridi bassi (TG), fattori generalmente associati a un minor rischio di ASCVD.

Questo solleva una domanda cruciale: l'LDL-C marcatamente elevato osservato nel fenotipo LMHR comporta lo stesso rischio cardiovascolare dell'LDL-C elevato osservato in altri contesti, come l'ipercolesterolemia familiare o la dislipidemia aterogena?

Rispondere a questa domanda è essenziale per fornire indicazioni cliniche appropriate, soprattutto alla luce della crescente adozione delle CRD per vari motivi di salute. Il fenomeno LMHR richiede un esame più attento del fatto che il contesto metabolico in cui l'LDL-C è elevato moduli il rischio associato.

Definizione del fenotipo Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

La triade lipidica caratteristica

Il fenotipo LMHR è definito formalmente da una specifica triade di valori lipidici misurati mentre un individuo segue una CRD o una KD. Questi criteri sono stati selezionati sulla base dell'osservazione empirica e della rarità di ciascuna soglia, considerata singolarmente, nella popolazione generale, come riassunto nella Tabella 1.

Nota: queste soglie rappresentano i livelli raggiunti durante il consumo di una dieta con restrizione dei carboidrati.

La presenza simultanea di questi tre valori lipidici distingue il fenotipo LMHR. I livelli di LDL-C spesso superano di molto la soglia di 200 mg/dL e, in alcuni casi, possono raggiungere 500 mg/dL o più in individui specifici.(13)

Associazioni chiave

La ricerca su individui che seguono CRD ha rivelato forti associazioni tra la triade lipidica LMHR e specifiche caratteristiche fisiologiche:(14-16)

Magrezza: Un riscontro costante tra gli studi è una relazione inversa tra l'Indice di Massa Corporea (BMI) e l'entità della variazione dell'LDL-C sperimentata con una CRD. Gli individui più magri tendono a mostrare aumenti maggiori dell'LDL-C. Di conseguenza, coloro che soddisfano i criteri LMHR hanno in genere un BMI significativamente più basso rispetto agli individui che seguono CRD ma non soddisfano tali criteri. Un'analisi di un sondaggio ha riportato un BMI medio di 22.0 kg/m² per i rispondenti LMHR rispetto a 24.6 kg/m² per i rispondenti non LMHR. Sebbene il termine "Lean Mass" faccia parte del nome proprio per questa forte associazione empirica, è essenziale notare che la definizione formale si basa esclusivamente sulla triade lipidica, non su una specifica soglia di BMI.
Salute metabolica: Il fenotipo LMHR è fortemente associato a indicatori di buona salute metabolica prima dell'inizio di una CRD. In particolare, un basso rapporto basale tra trigliceridi e HDL-C (TG/HDL-C), considerato un indicatore di sensibilità all'insulina e di uno stato metabolico favorevole, predice aumenti maggiori dell'LDL-C dopo la restrizione dei carboidrati. Gli individui che sviluppano il profilo LMHR tendono ad avere livelli più bassi di trigliceridi (TG) e livelli più alti di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C), già prima di iniziare la dieta, rispetto a coloro che non lo sviluppano. Durante una CRD, gli individui LMHR mantengono questa favorevole firma metabolica, mostrando rapporti TG/HDL-C molto bassi (per esempio, una media di 0.5 in una coorte di studio), insieme ai loro livelli elevati di LDL-C.
Livelli precedenti di LDL-C: Un'osservazione cruciale è che gli individui che sviluppano il fenotipo LMHR generalmente non presentano LDL-C elevato prima di adottare una CRD. I loro livelli di LDL-C prima della dieta in genere non sono degni di nota e sono simili a quelli degli individui che seguono CRD e non manifestano la risposta LMHR. Per esempio, uno studio ha rilevato che i livelli medi precedenti di LDL-C erano quasi identici tra i gruppi LMHR (148 mg/dL) e non LMHR (145 mg/dL). Questo suggerisce fortemente che l'ipercolesterolemia estrema caratteristica del LMHR sia un fenomeno acquisito, indotto dalla dieta, in individui suscettibili, piuttosto che una condizione preesistente. Questa natura funzionale, dipendente dalla dieta, è un elemento distintivo fondamentale rispetto a condizioni genetiche come l'Ipercolesterolemia Familiare.

Distinguere l’LMHR dalla dislipidemia aterogena e dall’ipercolesterolemia familiare (FH)

Comprendere il contesto specifico dell’LMHR richiede di distinguerlo da altre condizioni caratterizzate da profili lipidici anomali, in particolare dalla dislipidemia aterogena associata alla sindrome metabolica e dal disturbo genetico dell’ipercolesterolemia familiare (FH).

Dislipidemia aterogena

Questa comune anomalia lipidica, spesso osservata con obesità, insulino-resistenza, sindrome metabolica e diabete di tipo 2, si presenta tipicamente con trigliceridi elevati (ad es., >150 mg/dL), HDL-C basso (ad es., <40 mg/dL negli uomini, <50 mg/dL nelle donne) e spesso una predominanza di particelle LDL piccole e dense (sdLDL). I livelli di LDL-C nella dislipidemia aterogena possono essere normali o solo lievemente elevati. Il profilo LMHR è sostanzialmente l’inverso di questo schema, con trigliceridi bassi (TG) e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità elevato (HDL-C), insieme a colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) marcatamente elevato. Questa differenza fondamentale nei marker lipidici associati (HDL-C, TG) suggerisce una fisiopatologia sottostante potenzialmente diversa e forse rischi associati differenti.(17-18)

Ipercolesterolemia familiare (FH): la FH è un disturbo genetico ereditario, più comunemente causato da mutazioni che interessano la via del recettore LDL, determinando una ridotta eliminazione delle particelle LDL dal sangue. Questo comporta un’esposizione per tutta la vita a livelli molto elevati di LDL-C, spesso superiori a 190 mg/dL e talvolta superiori a 400-600 mg/dL, soprattutto nelle forme omozigoti. Questa esposizione cronica accelera in modo significativo l’aterosclerosi, determinando un rischio enormemente aumentato di ASCVD precoce, che talvolta si manifesta già nell’infanzia. Sebbene i livelli di LDL-C nell’LMHR possano sovrapporsi a quelli osservati nella FH, esistono diverse distinzioni chiave:(19-20)

Eziologia: l’LMHR è indotto dalla dieta, in particolare dalle CRD in individui suscettibili, mentre la FH è genetica.
Reversibilità: il fenotipo LMHR, caratterizzato da LDL-C elevato, è in genere reversibile quando i carboidrati alimentari vengono reintrodotti. La FH richiede una gestione per tutta la vita, di solito comprensiva di farmacoterapia; la sola dieta non può normalizzare i livelli di LDL-C.
Lipidi associati: l’LMHR è definito da una triade che include HDL-C elevato e TG bassi. Nella FH, HDL-C e TG sono spesso entro l’intervallo normale, sebbene esistano variazioni.
Genetica: gli individui con fenotipo LMHR sottoposti a test genetici in genere non hanno mostrato mutazioni tipicamente associate all’ipercolesterolemia familiare (FH).
Contesto clinico: sono state sollevate preoccupazioni circa la possibile diagnosi errata di soggetti con LMHR come affetti da FH o viceversa, evidenziando l’importanza di distinguere tra queste condizioni per una gestione appropriata e una corretta valutazione del rischio.

La Tabella 2 fornisce una panoramica comparativa di questi profili lipidici (vedi sotto).

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Nota: i dati diretti sulla distribuzione delle dimensioni delle particelle LDL, in particolare ben caratterizzati nelle coorti LMHR, sono limitati nelle fonti fornite e sono presenti alcune evidenze contrastanti.

Esplorare i meccanismi sottostanti: il modello energetico lipidico (LEM)

Spiegazione dettagliata del LEM

Il Lipid Energy Model (LEM) è stato proposto per spiegare i cambiamenti lipidici paradossali osservati nel fenotipo LMHR. Questo modello offre un quadro fisiologico che suggerisce che il profilo LMHR non derivi da una patologia, ma da un adattamento al metabolismo energetico alterato in condizioni specifiche.

Il presupposto fondamentale del LEM è che individui magri (con bassa massa grassa) e sensibili all’insulina che adottano una CRD abbastanza rigorosa da esaurire in modo significativo le riserve di glicogeno epatico forzano un importante cambiamento metabolico verso l’uso dei grassi come principale fonte di energia.(21)

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Immagine: The Lipid Energy Model.

Fonte: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Il tessuto adiposo rilascia quantità aumentate di acidi grassi non esterificati (NEFA) nella circolazione. Il fegato capta questi NEFA e li riesterifica in trigliceridi, anziché immagazzinarli come può avvenire in stati di eccesso energetico o di insulino-resistenza, come nella steatosi epatica non alcolica. Questi trigliceridi vengono poi assemblati in particelle di lipoproteine a densità molto bassa (Very Low-Density Lipoprotein, VLDL) ed esportati dal fegato nel circolo ematico.

Secondo LEM, questa esportazione di VLDL funge da meccanismo cruciale per il trasporto dell'energia sotto forma di trigliceridi dal fegato ai tessuti periferici, come il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco o il tessuto adiposo, nei cicli di accumulo e rilascio quando la disponibilità di carboidrati è bassa.

Una volta in circolo, queste particelle di VLDL ricche di trigliceridi incontrano l'enzima lipoproteina lipasi (LPL) localizzato sull'endotelio capillare dei tessuti periferici. LEM ipotizza che, nel contesto LMHR, l'attività della LPL sia robusta, portando a un'idrolisi efficiente dei trigliceridi all'interno delle particelle di VLDL. Questo processo rilascia acidi grassi per la captazione e l'utilizzo da parte dei tessuti circostanti, soddisfacendone il fabbisogno energetico.

La rimozione efficiente dei trigliceridi dalle VLDL trasforma prima queste particelle in lipoproteine a densità intermedia (Intermediate-Density Lipoproteins, IDL) e successivamente in lipoproteine a bassa densità (Low-Density Lipoproteins, LDL). LEM propone che l'elevato tasso di produzione, turnover e lipolisi delle VLDL determini un aumento del numero di particelle LDL in circolo nel sangue, portando di conseguenza agli elevati livelli misurati di LDL-C caratteristici dell'LMHR.

Allo stesso tempo, durante la lipolisi delle VLDL, i componenti di superficie (fosfolipidi, colesterolo libero, alcune apolipoproteine) diventano ridondanti e vengono trasferiti a particelle accettrici, coinvolgendo principalmente l'apolipoproteina A-I (ApoA-I). Questo porta alla formazione e alla maturazione di particelle di lipoproteine ad alta densità (High-Density Lipoprotein, HDL), il che spiega gli elevati livelli di HDL-C osservati nell'LMHR.(22)

Infine, l'efficiente captazione dei trigliceridi da parte dei tessuti periferici attraverso l'attività della LPL determina bassi livelli di trigliceridi residui nella circolazione.

Image: Un HDL elevato è il risultato e la causa di un efficiente metabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi mediato dalla lipoproteina lipasi, e viceversa.

Source: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., & Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets. Metabolites, 12(5), 460.

Pertanto, LEM fornisce un'ipotesi meccanicistica unificata che spiega l'intera triade lipidica dell'LMHR (LDL-C alto, HDL-C alto, TG bassi) come conseguenza di un aumento del flusso attraverso la via di trasporto energetico mediata dalle VLDL, guidato dalle esigenze metaboliche della restrizione dei carboidrati in individui magri e insulino-sensibili.

Questa prospettiva riformula l'LDL-C elevato non come risultato di una clearance compromessa (come nell'ipercolesterolemia familiare, o FH), ma come un marcatore di un sistema fisiologico di distribuzione energetica ad alta capacità.

Evidenze a supporto

Reintroduzione dei carboidrati

Una previsione chiave di LEM è che il ripristino dell'apporto dietetico di carboidrati dovrebbe invertire il fenotipo LMHR. Il reintegro delle riserve di glicogeno epatico diminuirebbe la necessità di un ampio trasporto di grassi mediato dalle VLDL per l'energia sistemica, il che a sua volta ridurrebbe la produzione di VLDL e abbasserebbe il numero di particelle LDL e i livelli di LDL-C. Questa previsione è supportata da serie di casi e contesti sperimentali. È stato dimostrato che una reintroduzione moderata dei carboidrati produce marcate riduzioni dell'LDL-C negli individui che presentano il profilo LMHR.(23)

L'"Oreo Cookie Experiment" di Norwitz, N. (2024) è una dimostrazione sorprendente che ha coinvolto un singolo soggetto LMHR, con una dieta chetogenica stabile, che ha aggiunto 12 biscotti Oreo (fornendo circa 100g di carboidrati al giorno) alla propria dieta per 16 giorni. Il suo livello di LDL-C è crollato da un valore basale di 384 mg/dL a 111 mg/dL (una riduzione del 71%), riportandolo nell'intervallo normale. Il fatto che questo effetto drammatico si sia verificato utilizzando un alimento processato ad alto contenuto di carboidrati semplici, spesso considerato non salutare, sottolinea l'enfasi di LEM sulla disponibilità di carboidrati come regolatore principale, piuttosto che sulla qualità o sulla fonte dei carboidrati. Questo suggerisce che sia sufficiente segnalare al fegato una disponibilità adeguata di carboidrati per ridurre l'attività della via di esportazione delle VLDL, responsabile dell'LDL-C elevato.(24)

Associazione inversa con il BMI

L’associazione inversa con il BMI si riferisce all’osservazione costante che la magrezza, o un BMI più basso, è associata a incrementi maggiori dell’LDL-C nelle CRD. Il LEM si allinea bene con l’associazione inversa con il BMI descritta in questa osservazione. Il modello LEM ipotizza che le persone con minori riserve di grasso corporeo possano fare un affidamento maggiore su un sistema di trasporto energetico mediato dalle VLDL quando i carboidrati sono limitati. Il modello LEM osserva inoltre che le persone con BMI più basso possono avere riserve di glicogeno più facilmente esauribili. In condizioni di restrizione dei carboidrati, minori riserve di grasso corporeo e potenzialmente riserve di glicogeno esaurite possono aumentare la dipendenza dal trasporto energetico mediato dalle VLDL. Inoltre, una maggiore dipendenza dal trasporto energetico mediato dalle VLDL si traduce in un aumento del flusso di VLDL. Di conseguenza, un aumento del flusso di VLDL è associato a livelli di LDL-C più elevati rispetto ai livelli di LDL-C osservati nelle persone con maggiori riserve di grasso corporeo.(25)

Ruolo dei grassi alimentari

Le prove a sostegno di ciò provengono da un dettagliato caso clinico di un individuo LMHR, identificato come LM, che ha sviluppato livelli estremamente elevati di LDL-C, con un picco di 545 mg/dL, mentre seguiva una dieta chetogenica specificamente progettata per essere povera di grassi saturi e ricca di grassi insaturi. Durante i periodi in cui il suo LDL-C era più alto, il profilo dei grassi della sua dieta risultava composto per oltre l’80% da grassi insaturi. Inoltre, i suoi dati longitudinali suggerivano che le variazioni dei livelli di LDL-C fossero associate in modo più stretto e inverso alle variazioni del peso corporeo e del BMI che alle variazioni dell’assunzione di grassi saturi. Un aumento del peso corporeo di 6-10 lbs era associato a una riduzione di oltre 100 mg/dL dell’LDL-C.(26)

Questa osservazione si allinea con la previsione del LEM secondo cui un aumento del grasso corporeo può ridurre la dipendenza dal trasporto delle VLDL, abbassando così l’LDL-C, e suggerisce che, per questo individuo, le variazioni della composizione corporea fossero un fattore più dominante dell’assunzione di grassi saturi. Una meta-analisi ha inoltre rilevato che un BMI basso (<25 kg/m²) era un predittore molto più forte degli aumenti di LDL-C nelle CRD rispetto a un’elevata assunzione di grassi saturi.(27)

Tuttavia, ciò non implica che la composizione dei grassi alimentari sia del tutto irrilevante. Come già menzionato, il tipo e la quantità di grassi e proteine consumati come calorie compensatorie quando si riducono i carboidrati potrebbero influenzare il profilo lipidico, in particolare i livelli di trigliceridi. Sebbene il fenomeno centrale LMHR dell’elevato LDL-C guidato dal flusso di VLDL possa essere regolato principalmente dalla disponibilità di carboidrati e dalla magrezza secondo il LEM, specifiche scelte alimentari riguardo alle fonti di grassi potrebbero comunque modulare alcuni aspetti del profilo lipidico complessivo.

L’enigma del rischio cardiovascolare nell’LMHR

L’enigma del rischio cardiovascolare nell’LMHR si riferisce al fatto che il segnale "sfavorevole" di LDL-C e ApoB prevalga sui segnali "favorevoli" di HDL-C, TG e stato metabolico complessivo, oppure che questo contesto metabolico favorevole possa attenuare il rischio tipicamente associato a livelli così elevati di LDL.

Indicazioni dalle caratteristiche delle particelle LDL

La potenziale aterogenicità delle particelle LDL è influenzata non solo dalla loro concentrazione (LDL-C) e dal loro numero (ApoB, LDL-P), ma anche dalle loro caratteristiche fisiche e chimiche, in particolare dimensione e densità.

Concetti generali

Il pool di particelle LDL in circolazione è eterogeneo. Le particelle LDL piccole e dense (sdLDL) sono ampiamente considerate più aterogene per singola particella rispetto alle particelle LDL più grandi e meno dense.

Diversi fattori contribuiscono a questa maggiore aterogenicità:(28)

Le particelle sdLDL possono penetrare più facilmente nell’intima arteriosa (strato interno della parete)
Presentano un tempo di permanenza prolungato in circolo a causa della minore affinità per il recettore LDL
E mostrano una maggiore suscettibilità alla modifica ossidativa

Questi cambiamenti ne favoriscono l’assorbimento da parte dei macrofagi nella parete arteriosa, contribuendo alla formazione di cellule schiumose e allo sviluppo della placca. Una predominanza di particelle sdLDL, spesso definita LDL Pattern B, è una caratteristica chiave della dislipidemia aterogena, tipicamente associata ad alti trigliceridi e a HDL-C basso e spesso collegata all’insulino-resistenza. Al contrario, le particelle LDL più grandi e meno dense (Pattern A) sono considerate meno aterogene.(29)

L’apolipoproteina B (ApoB) fornisce una misura diretta del numero totale di particelle lipoproteiche aterogene (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) perché ogni particella contiene esattamente una molecola di ApoB. Molti esperti considerano l’ApoB o il numero di particelle LDL (LDL-P) predittori superiori del rischio ASCVD rispetto all’LDL-C, in particolare nelle situazioni in cui l’LDL-C può essere discordante rispetto al numero di particelle, come nelle persone con trigliceridi elevati o livelli di LDL-C molto bassi.(30)

Contesto LMHR

Dato che il fenotipo LMHR è caratterizzato da trigliceridi bassi e HDL-C elevato (l'opposto della dislipidemia aterogena), si potrebbe intuitivamente ipotizzare che le particelle LDL elevate negli individui LMHR siano prevalentemente del tipo più grande e galleggiante (Pattern A), il che potrebbe renderle meno aterogene. Tuttavia, i dati diretti e completi sulle sottoclassi di LDL e sulla dimensione/densità delle particelle, specificamente all'interno di coorti LMHR ben definite, sono scarsi nei materiali di ricerca forniti.

Un importante commento critico ha richiamato un trial randomizzato controllato condotto su donne giovani e magre (una popolazione suscettibile a marcati aumenti di LDL-C con le CRD), che ha rilevato che una CRD portava a un profilo lipidico sfavorevole, inclusi aumenti di ApoB e in particolare di particelle LDL piccole e dense, mettendo in discussione l'assunto che le particelle LDL in questo contesto siano necessariamente benigne.(31-32)

Inoltre, il trial KETO-CTA ha riportato un valore medio basale elevato di ApoB, pari a 185 mg/dL, nella sua coorte LMHR/near-LMHR, confermando la presenza di molte particelle contenenti ApoB, indipendentemente dalla loro distribuzione dimensionale.(33)

Pertanto, sebbene il contesto metabolico di TG bassi e HDL elevato possa favorire LDL più grandi, mancano prove concrete che confermino un profilo delle particelle LDL prevalentemente benigno negli LMHR, e alcuni dati suggeriscono il contrario. Gli elevati livelli di ApoB indicano un elevato carico di particelle aterogene.

Evidenze dagli studi di imaging

Le evidenze provenienti dagli studi di imaging includono resoconti su 80 persone nel KETO Trial e 100 persone nel KETOCTA Trial. I risultati di imaging in questi resoconti non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nella placca nel KETO Trial, e la conclusione del KETOCTA ha affermato che i livelli basali di ApoB/LDL-C, o le variazioni di tali livelli, non erano associati alla progressione della placca nell'arco di 1 anno.

Primi case report: Per esempio, 1 individuo LMHR ha raggiunto un picco di LDL-C di 545 mg/dL con una dieta chetogenica a basso contenuto di grassi saturi. Un'angiografia coronarica tomografica computerizzata non ha rilevato placca coronarica rilevabile dopo 2 anni.(34)
KETO Trial: Il KETO Trial ha confrontato 80 individui LMHR/near-LMHR, con LDL-C medio di 272 mg/dL, con 80 controlli appaiati, con LDL-C medio di 123 mg/dL. Il KETO Trial non ha rilevato alcuna differenza statisticamente significativa nel carico di placca coronarica dopo quasi 5 anni di esposizione a LDL-C più elevato.(35) Vedi immagine sotto.
KETOCTA Trial: Il KETOCTA Trial ha seguito 100 individui LMHR/near-LMHR per 1 anno. La conclusione pubblicata affermava che né i livelli basali di ApoB/LDL-C né le variazioni di tali livelli erano associati alla progressione della placca coronarica.(36) Il KETOCTA Trial non ha testato la causalità. Il KETOCTA Trial ha verificato se LDL-C e ApoB già elevati predicessero una maggiore progressione della placca nel corso di 1 ulteriore anno.

The lean mass hyper-responder phenotype: paradoxical lipid

Critica della teoria LMHR: punti chiave da Gene Food (mygenefood.com)

Ma, come accade per ogni nuova teoria, soprattutto su un tema così caldo e contraddittorio, ci saranno critiche e, si spera, ulteriori discussioni oggettive.(37)

Di seguito, un breve riassunto della critica:

La critica di Gene Food alla teoria del Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) mostra come il Lipid Energy Model di Dave Feldman non riesca a spiegare perché individui magri sviluppino livelli di colesterolo LDL estremamente elevati con diete low-carb. Il dato più incriminante è lo studio KETOCTA, condotto dal team di Feldman, che ha mostrato involontariamente una progressione della placca allarmante (aumento di 18.8 mm³ di placca molle) e la comparsa di nuova placca nel 9% dei partecipanti in appena un anno, tassi 3-5 volte più alti di quelli osservati in popolazioni ad alto rischio. La critica evidenzia come il modello violi i principi fondamentali dell'omeostasi del colesterolo e del bilancio di massa, ignorando al contempo spiegazioni più plausibili come varianti genetiche che influenzano l'assorbimento (ABCG5/8), la sintesi (APOE) o la clearance (LDLR). Ironia della sorte, lo stesso position paper di Feldman riconosce il ruolo causale dell'LDL nelle malattie cardiache, rendendo particolarmente pericolosa la sua ipotesi che gli LMHR possano essere eccezioni, quando la scienza lipidica convenzionale e ora i dati del suo studio indicano che questi individui affrontano un rischio cardiovascolare significativo.

Considerazioni cliniche e frontiere della ricerca

Gli individui che presentano il fenotipo LMHR superano frequentemente soglie di LDL-C come 190 mg/dL.

Le principali linee guida per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, comprese quelle implicitamente richiamate dall'ESC e dall'EAS, non forniscono attualmente raccomandazioni specifiche per la gestione dell'LMHR.

Queste linee guida generalmente danno priorità alla riduzione dell'LDL-C per la prevenzione dell'ASCVD. Spesso raccomandano la farmacoterapia, tipicamente le statine, quando l'LDL-C supera soglie come 190 mg/dL, soprattutto in contesti di prevenzione primaria.

Le persone con il fenotipo LMHR spesso superano queste soglie di LDL-C. Secondo le linee guida standard, questa è una categoria in cui di norma viene considerato il trattamento farmacologico.

Tuttavia, l'applicazione di queste raccomandazioni generali al contesto LMHR resta altamente incerta ed è ancora oggetto di dibattito.

Un HDL-C elevato, trigliceridi bassi, una buona sensibilità all'insulina e la natura reversibile, indotta dalla dieta, di un LDL-C elevato complicano l'applicazione diretta delle linee guida.

Queste linee guida sono state sviluppate principalmente a partire da popolazioni con fisiopatologia di base diversa, come l'ipercolesterolemia familiare e la dislipidemia aterogena.

N.b. Alcune analisi suggeriscono che la terapia con statine potrebbe non essere indicata nelle persone che seguono una dieta a basso contenuto di carboidrati con LDL-C elevato se presentano un rapporto TG/HDL basso.

Queste analisi sostengono che l'LDL-C sia un predittore inefficace del rischio di CVD in questo contesto specifico. Ciò crea un dilemma clinico per i pazienti e per gli operatori sanitari che gestiscono il profilo LMHR.(38)

Potenziali strategie di gestione basate sulla comprensione meccanicistica

LMHR si riferisce a individui per i quali gli approcci di gestione attualmente si basano sul giudizio clinico, informato dalla comprensione meccanicistica e dalle evidenze disponibili. Data l'assenza di linee guida definitive e l'incertezza persistente sul rischio, non esiste qui un unico approccio gestionale consolidato. Al contrario, il giudizio clinico viene utilizzato per guidare le decisioni per le persone con LMHR. Inoltre, tale giudizio è informato dalla comprensione meccanicistica e dalle evidenze disponibili. Questo riflette l'attuale assenza di linee guida definitive, non un consenso consolidato sul rischio o sulla gestione.

Le potenziali strategie includono

Monitoraggio: Una pratica clinica prudente prevede il monitoraggio regolare del profilo lipidico completo (LDL-C, HDL-C, trigliceridi, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P), insieme ad altri fattori di rischio cardiovascolare rilevanti, come pressione arteriosa, metabolismo del glucosio e marker di infiammazione.

Modifica dietetica -> Reintroduzione dei carboidrati: Sulla base della LEM e delle evidenze empiriche, aumentare l'assunzione dietetica di carboidrati è il metodo noto più diretto ed efficace per invertire il fenotipo LMHR e ridurre i livelli di LDL-C. Questo offre una potente leva non farmacologica per la riduzione dell'LDL-C, se ritenuto clinicamente necessario o desiderato dal paziente. La quantità e il tipo di carboidrati richiesti possono variare da persona a persona.(39)

Considerazione su grassi/proteine: Secondo la LEM, sebbene possa non essere il principale fattore determinante dell'aumento dell'LDL-C, un'attenta valutazione del tipo e della quantità di grassi e proteine alimentari consumati può essere rilevante, in particolare se i livelli di trigliceridi sono insolitamente alti e si tenta una messa a punto del profilo lipidico complessivo.(40)

Aggiustamento del peso corporeo: La relazione inversa tra BMI o peso corporeo e LDL-C osservata in uno studio di caso su LMHR suggerisce che un modesto aumento del peso corporeo (diventare meno magri) possa ridurre i livelli di LDL-C. Tuttavia, la ricerca deliberata dell'aumento di peso come strategia per abbassare l'LDL-C ha implicazioni più ampie per la salute sconosciute e, in generale, non può essere raccomandata sulla base delle limitate evidenze attuali.(41)

Intervento farmacologico: Il ruolo e il beneficio netto dei farmaci ipolipemizzanti, come le statine, nella popolazione LMHR sono sconosciuti. Sebbene le statine riducano efficacemente l'LDL-C tramite meccanismi distinti dalla modulazione dei carboidrati alimentari, principalmente aumentando l'attività dei recettori per le LDL, il loro impatto sugli esiti cardiovascolari complessivi, nello specifico nel peculiare contesto metabolico dell'LMHR, non è definito. Le decisioni relative alla farmacoterapia richiedono un'attenta considerazione del profilo di rischio complessivo dell'individuo, dell'incertezza che circonda il rischio LMHR, delle preferenze del paziente e dei potenziali effetti collaterali del farmaco.(42-43)

Le attuali ambiguità sottolineano l'urgente necessità di ulteriori rigorose indagini scientifiche, inclusi studi sugli esiti a lungo termine, studi meccanicistici e trial di intervento.

Valutazione personalizzata del rischio

In assenza di dati definitivi e di linee guida specifiche, è giustificato un approccio personalizzato alla valutazione del rischio cardiovascolare negli individui che presentano il fenotipo LMHR.

Questo approccio dovrebbe integrare molteplici fattori oltre il pannello lipidico standard:

Test lipidici avanzati: La misurazione della concentrazione di ApoB fornisce un conteggio diretto delle particelle aterogene ed è considerata essenziale da molti esperti. Il numero di particelle LDL (LDL-P) e potenzialmente l'analisi delle sottofrazioni LDL potrebbero offrire ulteriori informazioni, sebbene la loro utilità specifica nell'LMHR richieda ulteriori convalide. Anche la misurazione della lipoproteina(a) [Lp(a)] è importante in quanto fattore di rischio genetico indipendente.
Marker metabolici e infiammatori: La valutazione dei marker della sensibilità all'insulina (ad es. glicemia a digiuno, insulina, HbA1c, HOMA-IR) e dell'infiammazione (ad es. hs-CRP) aiuta a caratterizzare il contesto metabolico complessivo.
Imaging diretto dell'aterosclerosi: Data la potenziale discordanza tra i livelli lipidici e il carico di placca suggerita dal trial KETO e il rilievo del KETOCTA secondo cui la placca basale predice la progressione, l'imaging diretto delle arterie coronarie mediante scoring CAC o CCTA può essere particolarmente utile. Questi strumenti aiutano a quantificare il carico aterosclerotico esistente e a informare le decisioni di gestione identificando gli individui con malattia subclinica che potrebbero richiedere un intervento più aggressivo, nonostante il dibattito in corso sul rischio intrinseco del profilo lipidico LMHR stesso.

Conclusione

Il fenotipo LMHR rappresenta un profilo lipidico distinto e paradossale, caratterizzato da LDL-C marcatamente elevato, contemporaneamente a HDL-C alto e trigliceridi bassi. Questo pattern emerge prevalentemente in individui magri con un favorevole stato metabolico di base che seguono diete a ridotto contenuto di carboidrati.

La questione centrale relativa a LMHR è l’incertezza riguardo al rischio cardiovascolare a esso associato. Sebbene i primi dati di imaging trasversale suggerissero che LMHR potrebbe non aumentare il carico di placca coronarica, i dati longitudinali più recenti sono diventati altamente controversi, con alcune analisi che suggeriscono una potenziale rapida progressione della placca non calcificata in un sottogruppo di partecipanti.

Il fenomeno LMHR mette in discussione le interpretazioni convenzionali dei biomarcatori lipidici e sottolinea l’importanza di considerare un contesto metabolico più ampio quando si valuta il rischio cardiovascolare.

Il fenotipo Lean Mass Hyper-Responder: risposta lipidica paradossale alle diete a basso contenuto di carboidrati

Introduzione

Panoramica delle diete con restrizione di carboidrati (CRD)

Presentazione del fenotipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

Mettere in evidenza la questione centrale