Biomarcadores do Envelhecimento e Metilação do ADN na Senescência Celular

Biomarkers of Aging: The Science Tracking Your Biological

Introdução

Compreender os biomarcadores do envelhecimento é fundamental para compreender o processo de envelhecimento e desenvolver estratégias eficazes para promover o tempo de vida saudável e a longevidade. Estes biomarcadores fornecem indicadores mensuráveis da idade biológica, permitindo aos investigadores e clínicos avaliar quão bem o organismo funciona para além dos anos cronológicos.

Avaliar o processo de envelhecimento de vários ângulos oferece uma perspetiva abrangente, desde marcadores moleculares como o comprimento dos telómeros e os relógios de metilação do DNA até indicadores fenotípicos como a força de preensão manual e a velocidade da marcha. Este artigo analisa biomarcadores relevantes do envelhecimento, incluindo marcadores moleculares, fenotípicos, diagnósticos e epigenéticos, para compreender, prever e, potencialmente, modificar o curso do envelhecimento.

Os biomarcadores do envelhecimento podem basear-se em dados fenotípicos (função física e antropometria) e em dados moleculares (por exemplo, comprimento dos telómeros, relógios epigenéticos & biomarcadores laboratoriais sanguíneos). Os biomarcadores laboratoriais de rotina são normalmente medidos em laboratórios clínicos acreditados com base em métodos padronizados. Uma combinação de biomarcadores laboratoriais abrangentes, epigenéticos, não epigenéticos, de capacidade física e de função orgânica, bem como marcadores de senescência, é provavelmente a chave para formular um biomarcador composto válido do envelhecimento.

No entanto, um biomarcador padronizado (composto) do envelhecimento que meça especificamente todos os aspetos importantes do envelhecimento ainda não foi estabelecido nem totalmente validado.

Biomarcadores Moleculares do Envelhecimento

Os biomarcadores moleculares do envelhecimento baseiam-se em análises de alto débito, cujo valor preditivo é frequentemente desconhecido e que são utilizados principalmente apenas em contexto de investigação. Na sua maioria, tratam-se dos chamados biomarcadores ao nível de todo o genoma, ou “omics”.

Categoria do biomarcador	Subcategoria do biomarcador	Biomarcador	Tendência com a idade
DNA e cromossomas	Telómero	Comprimento dos telómeros dos leucócitos	Diminuição
DNA e cromossomas	Reparação do DNA	Imuno-histoquímica de γ-H2A.X	Aumento
DNA e cromossomas	Modificação epigenética	Metilação do DNA	Hipometilação global e hipermetilação local
Transcriptoma de RNA	Perfis do transcriptoma	Heterogeneidade de CD38 em células T CD4+ & CD27+	Diminuição
Transcriptoma de RNA		Heterogeneidade de CD197 em células T CD4+ & CD25+	Aumento
Transcriptoma de RNA	microRNAs circulantes (miRNAs)	miR-34a, miR-21, miR-126-3p	Aumento
Transcriptoma de RNA		miR-151a-3p, miR-181a-5p, miR-1248	Diminuição
Transcriptoma de RNA	RNAs longos não codificantes	MIR31HG	Aumento da senescência celular
Transcriptoma de RNA		AK156230	Diminuição da senescência celular
Transcriptoma de RNA		Meg3	Aumento da senescência celular
Metabolismo	Deteção de nutrientes	Hormona do crescimento e insulina/fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)	Diminuição
Metabolismo		Alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) e pS6RP	Aumento
Metabolismo		NAD+, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6	Diminuição
Metabolismo	Metabolismo proteico	Carbamilação de proteínas, como a taxa de homocitrulina	Aumento
Metabolismo		Produtos finais de glicação avançada e N-glicanos	Aumento
Metabolismo	Metabolismo lipídico	Triglicéridos	Aumento
Stress oxidativo e mitocôndrias		o-tyrosine, 3-chlorotyrosine, 3-nitrotyrosine, 8-iso prostaglandin F2α, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-hydroxyguanosine	Aumento
Senescência celular		β-galactosidase associada à senescência	Aumento da senescência celular
Senescência celular		p16INK4A	Aumento da senescência celular
Inflamação e comunicação intercelular		Fenótipo secretor associado à senescência	Aumento

Tabela: Biomarcadores moleculares do envelhecimento.

Fonte: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Teste sanguíneo GlycanAge

GlycanAge é um teste sanguíneo feito em casa que analisa glicanos (açúcares que revestem as células) no organismo para determinar a sua idade biológica. Avaliam a composição do glicoma IgG (que regula a inflamação crónica de baixo grau e impulsiona o envelhecimento). A tecnologia GlycanAge vai além dos testes de idade biológica existentes, ao integrar aspetos genéticos, epigenéticos e ambientais do envelhecimento.(1)

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Biomarcadores do envelhecimento: a ciência que acompanha o seu envelhecimento biológico

Biomarcadores Fenotípicos do Envelhecimento

Os biomarcadores fenotípicos não moleculares descrevem as funções fisiológicas do corpo, especificamente a capacidade física e a função dos órgãos. O envelhecimento leva a alterações aos níveis estrutural, funcional e molecular da maioria das células, tecidos e sistemas de órgãos. A perda progressiva e gradual das funções de manutenção dos tecidos é característica do envelhecimento.(2)

Categoria de biomarcador	Biomarcador	Tendência com a idade
Função física	Velocidade de marcha	Diminuição
	Levantar-se da cadeira	Diminuição
	Equilíbrio em pé	Diminuição
	Força de preensão	Diminuição
Antropometria	Massa muscular	Diminuição
	Índice de massa corporal	Aumento
	Circunferência da cintura	Aumento
Características faciais	Largura da boca	Aumento
	Largura do nariz	Aumento
	Distância boca-nariz	Aumento
	Inclinação do canto do olho	Diminuição

Tabela: Biomarcadores fenotípicos do envelhecimento.

Fonte: Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.

Biomarcadores Diagnósticos do Envelhecimento

Os biomarcadores diagnósticos ajudam a diagnosticar, confirmar ou excluir uma doença. Podem ser prognósticos de morte (mortalidade) ou do início e progressão da doença (morbilidade). Os biomarcadores diagnósticos também podem ser preditivos para monitorizar o sucesso ou o fracasso de algum tratamento. Estes biomarcadores também são utilizados nos cuidados de saúde preventivos para prever e, mais importante ainda, prevenir o aparecimento de uma doença.

Biomarcador potencial	Processo associado à idade	Resultado possivelmente associado ao envelhecimento
Linfócitos/GB (num hemograma completo) [PA]	Inflamação e doenças autoimunes	Cronicamente reduzido ou elevado
Insulina	Resistência à insulina & estado diabético	Cronicamente elevado
Glicose & glicose em jejum	Resistência à insulina & estado diabético	Cronicamente elevado
Proteína C-reativa (CRP/hs-CRP) [IA & PA]	Inflamação, cancro & doença cardiovascular	Cronicamente elevado
Colesterol	Doença cardiovascular	Cronicamente diminuído ou elevado
Albumina [PA]	Disfunção renal e hepática	Diminuído
IL-6 [PA]	Inflamação	Elevado
Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)	Inflamação e cancro	Elevado
Hemoglobina	Anemia e outras perturbações hematopoiéticas	Cronicamente diminuído ou elevado
Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)	Doença metabólica	Elevado
Colesterol LDL	Doença cardiovascular	Cronicamente diminuído ou elevado
Triglicéridos	Doença cardiovascular	Cronicamente elevado
Colesterol HDL	Doença cardiovascular	Cronicamente diminuído
Creatinina [PA]	Disfunção renal	Elevado
Monócitos	Inflamação	Cronicamente elevado
Hemoglobina glicada (HbA1C)	Resistência à insulina & estado diabético	Elevado
Cistatina C	Disfunção renal	Elevado
NT-proBNP	Insuficiência cardíaca	Elevado
Fosfatase alcalina [PA]	Lesão hepática & perturbação óssea	Cronicamente elevado
Hematócrito/eritrócitos (no hemograma completo)	Anemia	Cronicamente reduzido ou elevado
D-dímero	Estado de hipercoagulabilidade	Elevado
IL-8 [IA]	Inflamação	Elevado
Inibidor do ativador do plasminogénio-1 (PAI1)	Estado protrombótico no cancro e noutras fases agudas	Cronicamente elevado
Bilirrubina	Disfunção hepática	Cronicamente elevado
Ureia	Disfunção renal	Cronicamente elevado
IL-15	Inflamação	Cronicamente elevado
VCM (no hemograma completo)	Anemia e outras doenças hematopoiéticas	Cronicamente reduzido ou elevado
CHCM (no hemograma completo)	Anemia e outras doenças hematopoiéticas	Cronicamente reduzido ou elevado
Rácio CD4/CD8	Imunodeficiência e autoimunidade	Cronicamente reduzido
Péptido C (preferível à insulina)	Resistência à insulina & estado diabético	Cronicamente elevado
IL1-β	Inflamação	Cronicamente elevado

Tabela: Potenciais marcadores sanguíneos laboratoriais de rotina.

Fonte adaptada de: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Biomarcadores laboratoriais epigenéticos

O epigenoma é um sistema dinâmico que desempenha um papel importante no envelhecimento. A metilação do ADN e as modificações das histonas alteram-se com a idade cronológica e com doenças crónicas ao longo do tempo.(3) O envelhecimento está associado a hipometilação geral e hipermetilação local. Para analisar adequadamente a metilação do ADN, foram desenvolvidos vários “relógios epigenéticos” (como o relógio de Horvath, o relógio de Weidner e o relógio de Hannum).(4)

Biomarcador potencial	Material & método	Previsão
Metilação do ADN e relógios de envelhecimento:
Relógio de Horvath	ADN (análise de metilação)	Idade cronológica
Relógio de Hannum	DNA (análise de metilação)	Idade cronológica
DNAm GrimAge	DNA (análise de metilação)	Idade biológica
DNAm PhenoAge	DNA (análise de metilação)	Idade biológica
Relógio de Weidner	DNA (análise de metilação)	Idade cronológica
EpiTOC	DNA (análise de metilação)	Idade biológica
miRNA (microRNA)	RNA (microarrays de sequenciação de nova geração)	Morbidade, mortalidade
Perfis de expressão de RNA não codificante	RNA (sequenciação)	Idade cronológica
exRNA (RNA extracelular)	Sangue/plasma (sequenciação de nova geração)	Morbidade, mortalidade
Modificações das histonas:
Metilação de H4K20	Sangue/plasma (múltiplos métodos)	Stresse celular
Acetilação de H4K16	Sangue/plasma (múltiplos métodos)	Stresse celular
Metilação de H3K4	Extrato proteico (múltiplos métodos)	Stresse celular
Metilação de H3K9	DNA do tecido (múltiplos métodos)	Stresse celular
Metilação de H3K27	DNA do tecido (múltiplos métodos)	Stresse celular
Remodelação da cromatina	DNA (ensaios de remodelação da cromatina)	Idade cronológica

Tabela: Potenciais biomarcadores epigenéticos.

Fonte adaptada de: Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.

Em resumo: O envelhecimento é um processo extremamente complexo e altamente individual, que não é totalmente compreendido. Por isso, muitos biomarcadores relacionados com o envelhecimento podem apenas arranhar a superfície e oferecer um ponto de vista a partir de um ângulo específico sobre o envelhecimento. Assim, uma combinação de análises laboratoriais de rotina abrangentes, testes epigenéticos, biomarcadores moleculares e marcadores fenotípicos pode ser a melhor solução para avaliar uma visão abrangente do processo de envelhecimento de um indivíduo.

DNAm PhenoAge - Um teste de biomarcador fácil de realizar do envelhecimento biológico

Um estudo de Levine et al. 2018 introduziu uma abordagem inovadora para desenvolver um biomarcador epigenético do envelhecimento usando a metilação do DNA (DNAm). Este novo biomarcador, DNAm PhenoAge, representa um avanço significativo em relação a marcadores anteriores, ao focar-se na idade fenotípica em vez da idade cronológica, resultando em melhores previsões dos anos de vida saudável e dos riscos de mortalidade. O DNAm PhenoAge demonstra uma capacidade notável para prever uma ampla gama de desfechos de morbilidade e mortalidade, particularmente doença cardiovascular e doença coronária. Ao contrário de biomarcadores anteriores, o DNAm PhenoAge estende o seu poder preditivo para além de amostras de sangue, alcançando outros tecidos.(4)

A natureza moderadamente hereditária do biomarcador está associada a marcadores de imunossenescência, processos pró-inflamatórios e vários fatores associados ao envelhecimento. O DNAm PhenoAge supera biomarcadores epigenéticos anteriores devido à sua seleção específica de locais CpG otimizados para prever a desregulação fisiológica. Embora não tenha a intenção de substituir biomarcadores clínicos em decisões médicas, o DNAm PhenoAge oferece informações valiosas sobre os mecanismos do envelhecimento e a avaliação de intervenções no envelhecimento.

Além disso, o potencial do biomarcador para distinguir o envelhecimento pré-clínico e as taxas de envelhecimento específicas de células/tecidos torna-o uma ferramenta valiosa para vários estudos relacionados com a idade. O estudo aprofunda as associações entre o DNAm PhenoAge e vias transcricionais, revelando ligações com vias pró-inflamatórias, de interferão e de reparação de danos. A herdabilidade do DNAm PhenoAge é uma possibilidade, o que requer mais investigação para descobrir a sua arquitetura genética.

Curiosamente, o DNAm PhenoAge mantém-se relativamente estável ao longo do tempo, o que suscita questões sobre a influência da genética e a persistência de características sociais e comportamentais. As potenciais aplicações do biomarcador incluem avaliar intervenções no envelhecimento e obter informações sobre a dinâmica do processo de envelhecimento. O DNAm PhenoAge surge como um biomarcador promissor, com implicações para a investigação fundamental dos mecanismos do envelhecimento e para aplicações translacionais práticas.

A lista de biomarcadores incluídos no teste DNAm PhenoAge:

Albumina (g/L) – fígado
Creatinina (μmol/L) – rim
Glicose sérica (mmol/L) – metabólico
Proteína C-reativa (mg/dL) – inflamação
Volume corpuscular médio (fL) – imune
Amplitude de distribuição eritrocitária (%) – imune
Fosfatase alcalina (U/L) – fígado
Contagem de glóbulos brancos (1000 células/μL) - imune

Calcule o seu DNAm PhenoAge aq ui (se tiver testados todos os biomarcadores mencionados acima).

Conclusão

O envelhecimento é um processo multifacetado e altamente individualizado, influenciado por alterações moleculares, celulares e fisiológicas. Os biomarcadores do envelhecimento, desde o comprimento dos telómeros e os padrões de metilação do DNA até ao desempenho físico e às métricas da função orgânica, fornecem uma estrutura valiosa para estudar e gerir esta complexidade. Apesar dos avanços significativos, nenhum biomarcador padronizado único capta totalmente todas as dimensões do envelhecimento, o que evidencia a necessidade de abordagens integrativas que combinem vários tipos de biomarcadores. Ferramentas como o DNAm PhenoAge representam um passo promissor em frente, oferecendo informações sobre os mecanismos biológicos do envelhecimento e potenciais intervenções. Com mais desenvolvimento, investigação científica e experiência, estes biomarcadores continuarão a servir como instrumentos críticos para avançar a medicina de precisão, promover o envelhecimento saudável e otimizar estratégias de longevidade.

Referências Científicas:

Referências adicionais para tabelas e biomarcadores:

Xia, X. & Chen, W. & McDermott, J. & Han, J. (2017). Molecular and phenotypic biomarkers of aging. F1000Research 6: 860.
Hartmann, A. et al. (2021). Ranking biomarkers of aging by citation profiling and effort scoring. Frontiers in Genetics 12: 797.