Como o Dano no DNA e as Células Senescentes Moldam a Ciência do Envelhecimento

A ciência do envelhecimento é o estudo de 15 marcos biológicos distintos que governam a forma como o corpo humano muda ao longo do tempo. Estes mecanismos interligados incluem danos no ADN, telómeros encurtados, desequilíbrios do microbioma intestinal e falhas na reciclagem celular. Além disso, a ciência do envelhecimento ajuda a explicar como as intervenções no estilo de vida podem visar estas vias biológicas. Este guia traduz a complexa ciência da longevidade em orientações práticas para pessoas preocupadas com a saúde que procuram formas baseadas em evidência de prolongar o tempo de vida saudável. Compreender estes processos do envelhecimento oferece um potencial roteiro para abrandar o declínio biológico. Nutrição direcionada, atividade física, técnicas de redução do stress e intervenções científicas emergentes podem ajudar a otimizar um processo biológico modificável.

“He who would eat much must eat little, for by eating less he will live longer, and so be able to eat more.”, Luigi Cornaro (1484 to 1566)

Perspetivas Históricas sobre o Envelhecimento

O envelhecimento e a reversão do processo de envelhecimento têm intrigado as pessoas ao longo da história. Uma das primeiras tentativas documentadas de reverter o processo de envelhecimento veio do nobre veneziano Luigi Cornaro (1467-1566), que publicou "The Art of Living Long", descrevendo um estilo de vida para alcançar a longevidade. Na juventude, Cornaro levou uma vida de excessos, o que resultou em numerosos problemas de saúde aos 35 anos. Ao mudar o seu estilo de vida, viveu até quase aos 100 anos.

O primeiro estudo formal de Mohammad bin Yousuf al-Harawi sobre o envelhecimento foi publicado em 1582 pela Ibn Sina Academy of Medieval Medicine Sciences no seu livro Ainul Hayat ("The Source of Life"). Este livro abordava fatores comportamentais e do estilo de vida que influenciam o envelhecimento, incluindo dieta, ambiente, condições habitacionais e fármacos que podem aumentar ou diminuir as taxas de envelhecimento.

História Recente da Investigação sobre o Envelhecimento

A história recente da investigação sobre o envelhecimento corresponde ao estudo científico do envelhecimento, e esta área acelerou dramaticamente ao longo do último século.

• 1908: O vencedor do Prémio Nobel Elie Metchnikoff (1845-1916) descobriu a fagocitose, uma parte crítica do sistema imunitário, e cunhou o termo "gerontologia".
• 1915-1917: Thomas Osborne realizou as primeiras experiências sistemáticas para determinar os efeitos da restrição alimentar na duração da vida em ratos.
• 1930s: Rudolph Schoenheimer descobriu a marcação isotópica de biomoléculas, revelando que todos os constituintes de um organismo se encontram num estado constante de renovação química.
• 1956: Denham Harman apresentou a Teoria dos Radicais Livres do Envelhecimento, propondo que os organismos envelhecem porque acumulam danos oxidativos.
• 1962, 1974, 2001, 2009, 2012, 2015, 2016, 2017: Descobertas reconhecidas com o Nobel abrangeram a estrutura molecular do ADN; os lisossomas, mais tarde considerados essenciais para a autofagia; reguladores-chave do ciclo celular; como os cromossomas são protegidos pelos telómeros e pela enzima telomerase; que células maduras podem ser reprogramadas para se tornarem pluripotentes; como as células reparam ADN danificado; mecanismos de autofagia; e mecanismos moleculares que controlam o ritmo circadiano.
• 2019: David Sinclair popularizou a ciência do envelhecimento com o seu livro Lifespan: Why We Age and Why We Don't Have To.

Os Nove Marcos Originais do Envelhecimento

Os Nove Marcos Originais do Envelhecimento referem-se a um quadro de 2013 publicado por Carlos López-Otín e colegas que identificou e categorizou os marcos celulares e moleculares do envelhecimento.(1) O artigo propôs nove marcos candidatos que contribuem para o processo de envelhecimento e determinam em conjunto o fenótipo do envelhecimento.

Um marco deve idealmente cumprir três critérios:

1. Deve manifestar-se durante o envelhecimento normal.
2. O seu agravamento experimental deve acelerar o envelhecimento.
3. A sua melhoria experimental deve retardar o processo normal de envelhecimento e aumentar o tempo de vida saudável.

1. Instabilidade Genómica

Agentes físicos, químicos e biológicos externos desafiam continuamente a integridade e a estabilidade do DNA, e ameaças internas, incluindo erros de replicação do DNA, reações hidrolíticas espontâneas e a produção de espécies reativas de oxigénio, acabam por levar à acumulação de dano genético ao longo da vida.(2-3)

2. Encurtamento dos telómeros

Os telómeros são particularmente suscetíveis à deterioração relacionada com a idade. O encurtamento dos telómeros observa-se durante o envelhecimento normal, tanto em humanos como em ratinhos. Os telómeros estão associados a um complexo multiproteico chamado shelterin, que impede o acesso das proteínas de reparação do DNA aos telómeros. Sem ele, os telómeros seriam reparados como quebras de DNA, levando a fusões cromossómicas. O dano no DNA ao nível dos telómeros é notavelmente constante e altamente eficiente a induzir senescência.(4-7)

3. Alterações epigenéticas

Muitas alterações epigenéticas afetam todas as células e tecidos ao longo da vida, sendo causadas pela alimentação, por produtos químicos, medicamentos, luz solar, calor/frio, exercício, etc. As alterações epigenéticas envolvem modificações nos padrões de metilação do DNA, modificações pós-traducionais das histonas e remodelação da cromatina. Os membros da família das sirtuínas (desacetilases proteicas dependentes de NAD e ADP-ribosiltransferases) têm sido amplamente estudados como potenciais fatores antienvelhecimento. Em humanos, pelo menos três membros da família das sirtuínas (SIRT1, SIRT3 e SIRT6) contribuem para um envelhecimento saudável.(8-10)

4. Perda da proteostase

A proteostase compreende mecanismos para estabilizar proteínas corretamente enoveladas (especialmente a família de proteínas de choque térmico) e mecanismos para degradar proteínas pelo proteassoma e pelo lisossoma. Vários estudos demonstraram que o envelhecimento altera a proteostase, levando à expressão crónica de proteínas desenoveladas, mal enoveladas e agregadas. Estas contribuem para o desenvolvimento de algumas doenças degenerativas relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer.(11-13)

Imagem: Perda da proteostase. A incapacidade de reenovelar ou degradar proteínas desenoveladas pode levar à sua acumulação e agregação, resultando em efeitos proteotóxicos.
Fonte: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

5. Desregulação da deteção de nutrientes

A sinalização de IGF-1 e insulina, conhecida como via IIS, é a via de controlo do envelhecimento mais conservada na evolução. Para além da via IIS, que participa na deteção da glucose, existem três outros sistemas relacionados e interligados de deteção de nutrientes: mTOR (deteção de concentrações elevadas de aminoácidos), AMPK (deteção de estados de baixa energia através da deteção de níveis elevados de AMP) e sirtuínas (deteção de estados de baixa energia através da deteção de níveis elevados de NAD+). Existem provas sólidas de que a sinalização anabólica (mTOR, insulina elevada) acelera o envelhecimento, enquanto a diminuição da sinalização de nutrientes (AMPK, insulina baixa) prolonga a longevidade.(14-16)

6. Disfunção mitocondrial

Verifica-se um aumento da disfunção mitocondrial no processo de envelhecimento. Quando um organismo envelhece, a eficácia da cadeia respiratória celular diminui, levando à fuga de eletrões e à redução da produção de ATP. A menor eficiência da bioenergética mitocondrial com o envelhecimento pode resultar de múltiplos mecanismos interligados, incluindo a diminuição da biogénese mitocondrial, a acumulação de mutações e deleções no mtDNA, o stress oxidativo nas proteínas mitocondriais, a desestabilização da cadeia respiratória, alterações na composição lipídica das membranas mitocondriais e alterações na dinâmica mitocondrial.(17-19)

7. Senescência celular

Como o número de células senescentes aumenta com a idade, pressupõe-se que a senescência contribui para o envelhecimento. No entanto, a senescência é necessária para evitar a disseminação e a proliferação de células danificadas, desencadeando uma resposta do sistema imunitário. Este ponto de controlo celular requer um sistema eficiente de substituição celular, que envolve tanto a eliminação de células senescentes como a mobilização de células progenitoras para restaurar números ótimos de células.

As células senescentes expressam alterações substanciais no seu secretoma, que é particularmente enriquecido em citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases da matriz. Isto é, por isso, designado por fenótipo secretor associado à senescência (SASP).(20)

8. Exaustão das células estaminais

As células estaminais adultas podem autorrenovar-se e diferenciar-se em vários tipos celulares dentro de um tecido. Embora os fenótipos e os mecanismos variem amplamente, a função de todas as populações de células estaminais diminui com a idade. A depleção de células estaminais é uma consequência unificadora de vários danos associados ao envelhecimento e constitui provavelmente um dos principais culpados do envelhecimento celular.(21)

Estudos em ratos idosos revelaram uma diminuição global da atividade do ciclo celular das células estaminais hematopoiéticas (HSCs), o que se correlaciona com a acumulação de danos no DNA e a sobre-expressão de proteínas inibidoras do ciclo celular (por exemplo, p16INK4a). O encurtamento dos telómeros é também uma causa significativa do declínio das células estaminais durante o envelhecimento.(22-24)

9. Comunicação Intercelular Alterada

O envelhecimento celular também ocorre ao nível da comunicação intercelular. Inclui a sinalização neuro-hormonal, o aumento das reações inflamatórias, a imunovigilância de agentes patogénicos e de células pré-malignas, e alterações no ambiente extracelular.

O envelhecimento devido à inflamação é chamado inflammaging. Pode resultar de múltiplas causas, como a acumulação de danos tecidulares pró-inflamatórios, a incapacidade de um sistema imunitário disfuncional para eliminar eficazmente agentes patogénicos e células hospedeiras disfuncionais, ou uma resposta autofágica deficiente.(25)

As alterações do envelhecimento num tecido podem levar a uma deterioração específica do envelhecimento no tecido vizinho. As células senescentes podem induzir senescência nas células adjacentes através de contactos célula-célula mediados por junções comunicantes e de processos que envolvem espécies reativas de oxigénio. Este fenómeno também é designado por efeito bystander das células senescentes.(26)

Rigidez da Matriz Extracelular: Um Potencial Novo Marco?

Em 2021, os investigadores Alexander Fedintsev e Alexey Moskalev publicaram um artigo que examinava a rigidez da matriz extracelular (ECM) e a acumulação de ligações cruzadas entre moléculas de vida longa, como o colagénio e a elastina. Sugerem que reações químicas não enzimáticas, como a glicação, a carbamilação e a carbonilação, causam a rigidez da ECM. Isto pode até ser uma causa a montante de vários marcos aceites do envelhecimento, como a senescência celular.

Estas alterações levam à formação de adutos e ligações cruzadas que, por sua vez, causam inflamação, fibrose, comprometimento do relógio circadiano tecidular, envelhecimento das células estaminais, etc. Já foi anteriormente estabelecido que os produtos finais de glicação avançada (AGEs) têm significado patogénico em vários tecidos e vias do organismo. Organismos com longevidades extraordinariamente longas, como as baleias-da-Gronelândia, têm taxas excecionalmente baixas de acumulação de AGEs.(27)

Expansão de 9 para 12 Marcos do Envelhecimento

Expandir de 9 para 12 marcos do envelhecimento refere-se à atualização de 2023 do quadro dos marcos do envelhecimento, publicada na Cell, na qual López-Otín e colegas acrescentaram 3 novos marcos: disbiose, inflamação crónica e macroautofagia comprometida.(28)

O estudo de 2023, "Hallmarks of aging: expanding universe," apresenta estas adições como uma expansão do modelo existente, fazendo evoluir o quadro de 9 marcos para 12 marcos. Nesse contexto, a disbiose, a inflamação crónica e a macroautofagia comprometida são identificadas como marcos recentemente acrescentados no quadro atualizado.(28) Os detalhes bibliográficos citados para a fonte são López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Imagem: Os marcos do envelhecimento.
Fonte: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

10. Disbiose

A disbiose é um desequilíbrio na comunidade microbiana intestinal, levando à inflamação crónica e a outros resultados adversos para a saúde. À medida que envelhecemos, a individualidade dos nossos microbiomas intestinais aumenta, um fenómeno associado a metabolitos microbianos bem conhecidos envolvidos na regulação imunitária, na inflamação e no envelhecimento.

Em idades mais avançadas, os indivíduos saudáveis tendem a manter uma trajetória em direção a uma composição microbiana distinta, enquanto aqueles com pior estado de saúde apresentam uma deriva reduzida ou inexistente. Isto sublinha o papel crítico da microbiota intestinal no processo de envelhecimento e sugere que a modulação da microbiota pode ser promissora para manter a saúde e prevenir doenças relacionadas com a idade.(29)

11. Inflamação Crónica

A inflamação crónica, ou silenciosa, é outro marco do envelhecimento recentemente acrescentado. A inflamação crónica ocorre quando o sistema imunitário está constantemente ativado, levando a danos tecidulares e disfunção. À medida que envelhecemos, os níveis de citocinas inflamatórias e de biomarcadores sanguíneos como a PCR tendem a aumentar. Isto indica a presença de inflamação de baixo grau, que é um marco do processo de envelhecimento. É de notar que níveis elevados de IL-6 na corrente sanguínea servem como biomarcador preditivo da mortalidade por todas as causas em populações humanas em envelhecimento.(30)

Isto sublinha a importância de monitorizar a inflamação como um fator crítico no envelhecimento e nas doenças a ele associadas. A inflamação crónica contribui para muitas doenças relacionadas com a idade, incluindo Alzheimer, cancro e doença cardiovascular.

12. Macroautofagia Comprometida

A macroautofagia comprometida, ou simplesmente autofagia, é o terceiro marco do envelhecimento recentemente acrescentado. A macroautofagia é um processo celular que elimina organelos e proteínas danificados ou disfuncionais. Quando a macroautofagia está comprometida, estes componentes danificados acumulam-se nas células, conduzindo a disfunção celular e doença.

A autofagia contribui para a proteostase e afeta macromoléculas não proteicas (por exemplo, DNA citosólico, lípidos, glicogénio), bem como organelos como as mitocôndrias (alvo da mitofagia), lisossomas (lisofagia), retículo endoplasmático (reticulofagia), peroxissomas (pexofagia) e agentes patogénicos invasores (xenofagia). Uma das razões mais significativas para a diminuição da renovação dos organelos é o declínio da autofagia com a idade.(31)

Integração dos Marcos

No seu estudo recente, López-Otín et al. defendem que estes doze marcadores fundamentais do envelhecimento estão funcionalmente inter-relacionados. Estes marcadores indicam determinantes-chave que orientam o processo de envelhecimento e estão interligados com oito atributos principais de bem-estar. Estes últimos dizem respeito a um conjunto de características organizacionais, como a compartimentação espacial, a manutenção da homeostase ao longo de um período prolongado e as respostas à perturbação.

Além disso, os marcadores do envelhecimento estão associados a oito estratos sugeridos de organização do organismo. Os fatores acima mencionados criam coletivamente um espaço multidimensional complexo de interações que esclarece algumas características cardinais do processo de envelhecimento. Ao compreender estas interligações e interações, os investigadores poderão descobrir novos conhecimentos sobre o mecanismo do envelhecimento, conduzindo assim ao desenvolvimento de estratégias mais eficazes para promover um envelhecimento saudável e aumentar a qualidade de vida das pessoas mais velhas.

Image: Integração dos marcos.
Source: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186 (2): P243–278.

Acrescentar Mais à Mistura: 3 Novos Marcos do Envelhecimento

À medida que a ciência do envelhecimento e da longevidade avança, por vezes é difícil acompanhar toda a investigação recente, especialmente neste campo de estudo em desenvolvimento. Dito isto, há três novas propostas a acrescentar aos 12 marcos do envelhecimento apresentados anteriormente:

13. Propriedades Mecânicas Alteradas

A mecanobiologia explora o conceito de o envelhecimento alterar as propriedades mecânicas dos tecidos. Investiga como as forças mecânicas e as alterações nas propriedades mecânicas das células e dos tecidos contribuem para a doença e o envelhecimento. A mecanoterapia, incluindo autoterapias como exercícios de alongamento e mobilidade, pode ajudar a reparar o tecido.(32-33)

14. Aumento do Tamanho Celular

O aumento do volume celular (hipertrofia celular) está associado ao envelhecimento e à senescência celular. A investigação mostrou que, à medida que as células envelhecem, tendem a aumentar de tamanho, e esta alteração pode afetar a função celular. No entanto, as células funcionam melhor quando não estão aumentadas. A adoção de uma dieta nutritiva parece ser altamente benéfica para combater eficazmente o aumento do volume celular.(34-35)

15. Desregulação do splicing

A desregulação do splicing do RNA, uma marca distintiva do envelhecimento, relaciona-se com a transcrição do código genético em RNA mensageiro (mRNA) antes de ser traduzido em proteínas. Com o envelhecimento, a precisão deste processo de splicing pode deteriorar-se, levando a várias doenças associadas à idade, como o cancro e a diabetes tipo 2. A investigação mostrou que a dieta mediterrânica influencia positivamente os problemas relacionados com a desregulação do splicing.(36-38)

Conclusão

Estes 15 marcos fornecem uma estrutura para compreender os complexos processos biológicos do envelhecimento. São cruciais para o desenvolvimento de intervenções naturais e médicas para abrandar e potencialmente reverter aspetos do processo de envelhecimento.

🔬 Compreender a natureza interligada destes marcos é essencial para desenvolver abordagens abrangentes ao envelhecimento saudável. À medida que a investigação continua a evoluir, a nossa compreensão dos mecanismos do envelhecimento irá aprofundar-se, conduzindo potencialmente a avanços no prolongamento não apenas da longevidade, mas também da healthspan—o período de vida vivido com boa saúde.

Referências Científicas:

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