O Fenótipo Lean Mass Hyper-Responder: Resposta Lipídica Paradoxal a Dietas com Baixo Teor de Hidratos de Carbono

Introdução

Lean Mass Hyper-responder, LMHR, refere-se a um padrão lipídico observado em algumas pessoas magras, metabolicamente saudáveis, que seguem dietas pobres em hidratos de carbono ou cetogénicas. O LMHR pode incluir colesterol LDL elevado, colesterol HDL alto e triglicerídeos muito baixos. O LMHR desafia a avaliação convencional do risco cardiovascular e tem suscitado debate científico.

O Lipid Energy Model sugere que o LMHR pode refletir um estado metabólico adaptativo, em vez de patologia. No LMHR, o organismo pode transportar de forma eficiente energia derivada da gordura através da corrente sanguínea quando os hidratos de carbono são restringidos. Além disso, a investigação atual, utilizando técnicas avançadas de imagiologia coronária, produziu interpretações divergentes sobre as implicações cardiovasculares. Essa incerteza afeta clínicos e doentes.

Esta análise explora a ciência por detrás do LMHR, revê a evidência emergente e descreve considerações práticas para pessoas que experienciam ou estudam o LMHR.

Visão geral das dietas com restrição de hidratos de carbono (CRDs)

As dietas com restrição de hidratos de carbono (CRDs), incluindo uma vasta gama de abordagens de dietas muito baixas em hidratos de carbono (VLCDs) e dietas cetogénicas (KDs), têm ganho considerável atenção e popularidade. As KDs normalmente restringem a ingestão de hidratos de carbono para menos de 25–50 gramas por dia, induzindo um estado metabólico conhecido como cetose nutricional (leia mais sobre cetose no Biohacker's Guide to Ketosis).(1) Estas estratégias alimentares são utilizadas para vários objetivos de saúde, incluindo controlo de peso, melhoria da diabetes tipo 2 e tratamento de certas condições crónicas, como a epilepsia, na qual as dietas cetogénicas têm sido utilizadas há mais de um século.(2) A investigação emergente também explora os seus potenciais benefícios terapêuticos para um leque mais amplo de perturbações neurológicas e de saúde mental, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e perturbações do humor.(3)

Apesar dos seus potenciais benefícios, as CRDs estão associadas a efeitos marcadamente variáveis nos perfis lipídicos plasmáticos, em particular no colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).(4) Embora o LDL-C seja amplamente reconhecido como um fator de risco essencial para a doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), a sua resposta a uma dieta com restrição de hidratos de carbono é notoriamente heterogénea. Alguns estudos relatam aumentos significativos ou mesmo extremos do LDL-C após a adoção de uma CRD. Por outro lado, outras investigações não mostram aumentos clinicamente relevantes ou mostram mesmo reduções nos níveis de LDL-C. Curiosamente, com base na mais recente meta-análise (2025) sobre CRDs e dislipidemia, as CRDs melhoram significativamente os perfis lipídicos e contribuem para o controlo de peso em indivíduos com dislipidemia.(5)

Esta heterogeneidade observada parece estar associada às características basais dos indivíduos que adotam a dieta. Muitos estudos que demonstram aumentos discretos ou inexistentes no LDL-C envolveram participantes com condições pré-existentes, como obesidade, síndrome metabólica ou diabetes tipo 2. Estas condições estão frequentemente associadas a um perfil metabólico adverso caracterizado por resistência à insulina, incluindo tipicamente colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL-C) baixo e triglicerídeos (TG) elevados, um padrão conhecido como dislipidemia aterogénica.(6)

Por exemplo, um estudo não aleatorizado envolvendo doentes com diabetes tipo 2 numa dieta muito hipocalórica (VLCD) registou apenas um aumento médio modesto do LDL-C de 11 mg/dL após dois anos.(7) De modo semelhante, uma substituição isocalórica de gordura por hidratos de carbono em participantes com obesidade e síndrome metabólica não elevou o LDL-C, mesmo com aumento da ingestão de gordura saturada.(8)

Em contraste flagrante, estudos envolvendo indivíduos magros e metabolicamente saudáveis relataram aumentos substanciais no LDL-C após a adoção de CRDs. Um estudo observacional que comparou corredores de ultraresistência adaptados à dieta cetogénica, que consumiam habitualmente dietas pobres em hidratos de carbono (10% das calorias) versus ricas em hidratos de carbono (57% das calorias), encontrou níveis de LDL-C significativamente mais elevados no grupo pobre em hidratos de carbono (161 vs. 88 mg/dL).(9) Além disso, um estudo de alimentação cruzado em mulheres jovens, magras e saudáveis mostrou um aumento médio do LDL-C de 70 mg/dL numa dieta muito hipocalórica (VLCD) em comparação com uma dieta padrão, tendo todas as participantes registado um aumento.(10) 

Embora o número de participantes nestes estudos fosse bastante reduzido, este padrão sugere que indivíduos magros e metabolicamente saudáveis antes de iniciarem uma CRD podem, paradoxalmente, ser mais suscetíveis a aumentos significativos do colesterol LDL induzidos pela dieta. 

Descrever as origens desta heterogeneidade é crucial para identificar indivíduos que possam estar em risco de aumentos significativos de LDL-C quando iniciam uma dieta com restrição de hidratos de carbono.

Introduzindo o Fenótipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR)

O fenótipo Lean Mass Hyper-responder (LMHR) refere-se a um padrão específico e particularmente acentuado de alterações lipídicas identificado entre as várias respostas anteriormente apresentadas. Este fenótipo foi inicialmente observado de forma anedótica em comunidades online de pessoas que seguem CRDs e, mais tarde, foi formalmente proposto e investigado em contexto académico. Caracteriza-se por níveis de LDL-C extremamente elevados que se desenvolvem após a adoção de uma CRD, surgindo paradoxalmente em paralelo com marcadores lipídicos tipicamente associados a uma saúde cardiovascular favorável: níveis muito elevados de HDL-C e níveis muito baixos de triglicéridos.(11)

Destacando a Questão Central

Este perfil lipídico LMHR único apresenta um dilema clínico e científico significativo. O LDL-C elevado é amplamente considerado uma causa primária do desenvolvimento e progressão da ASCVD. As orientações clínicas padrão recomendam frequentemente tratamento com base em níveis de LDL-C que excedem determinados limiares.(12)

Os médicos muitas vezes medem apenas os níveis de LDL-C para poupar custos às suas clínicas. No entanto, o fenótipo LMHR envolve aumentos de LDL-C que ocorrem num contexto alimentar específico (induzido por CRD), tipicamente em indivíduos magros, e são acompanhados por HDL-C elevado e triglicéridos (TGs) baixos — fatores geralmente associados a um menor risco de ASCVD. 

Isto levanta uma questão crítica: o LDL-C marcadamente elevado observado no fenótipo LMHR acarreta o mesmo risco cardiovascular que o LDL-C elevado observado noutros contextos, como a hipercolesterolemia familiar ou a dislipidemia aterogénica?

Responder a esta questão é essencial para fornecer orientações clínicas adequadas, sobretudo tendo em conta a crescente adoção de CRDs por várias razões de saúde. O fenómeno LMHR exige uma análise mais atenta para perceber se o contexto metabólico em que o LDL-C está elevado modula o risco associado.

Definição do Fenótipo Lean Mass Hyperresponder (LMHR)

A Tríade Lipídica Característica

O fenótipo LMHR é formalmente definido por uma tríade específica de valores lipídicos medidos enquanto um indivíduo consome uma CRD ou KD. Estes critérios foram selecionados com base na observação empírica e na raridade de cada limiar individualmente na população geral, tal como resumido na Tabela 1.

Nota: Estes limiares representam níveis atingidos enquanto se consome uma dieta com restrição de hidratos de carbono.

A presença simultânea destes três valores lipídicos distingue o fenótipo LMHR. Os níveis de LDL-C excedem frequentemente, e de forma substancial, o limiar de 200 mg/dL e, em alguns casos, podem atingir 500 mg/dL ou mais em determinados indivíduos.(13)

Associações Principais

A investigação sobre indivíduos que seguem CRDs revelou fortes associações entre a tríade lipídica LMHR e características fisiológicas específicas:(14-16)

1. Magreza: Um achado consistente entre os estudos é uma relação inversa entre o Índice de Massa Corporal (IMC) e a magnitude da alteração do LDL-C observada numa CRD. Os indivíduos mais magros tendem a apresentar aumentos maiores do LDL-C. Consequentemente, aqueles que cumprem os critérios LMHR têm normalmente um IMC significativamente mais baixo do que os indivíduos que seguem CRDs e não cumprem os critérios. Uma análise de inquérito indicou um IMC médio de 22.0 kg/m² nos respondentes LMHR, versus 24.6 kg/m² nos respondentes não LMHR. Embora o termo "Lean Mass" faça parte do nome devido a esta forte associação empírica, é essencial notar que a definição formal assenta apenas na tríade lipídica, e não num limiar específico de IMC.
2. Saúde Metabólica: O fenótipo LMHR está fortemente associado a marcadores indicativos de boa saúde metabólica antes de iniciar uma CRD. Especificamente, uma baixa razão basal de triglicéridos para HDL-C (TG/HDL-C), considerada um marcador de sensibilidade à insulina e de um estado metabólico favorável, prevê aumentos maiores do LDL-C após a restrição de hidratos de carbono. Os indivíduos que desenvolvem o perfil LMHR tendem a ter níveis mais baixos de triglicéridos (TG) e níveis mais elevados de colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL-C), mesmo antes de iniciar a dieta, em comparação com aqueles que não o desenvolvem. Enquanto seguem uma CRD, os indivíduos LMHR mantêm esta assinatura metabólica favorável, exibindo razões TG/HDL-C muito baixas, por exemplo, uma média de 0.5 numa coorte de estudo, em paralelo com os seus níveis elevados de LDL-C.
3. Níveis Prévios de LDL-C: Uma observação crucial é que os indivíduos que desenvolvem o fenótipo LMHR geralmente não têm LDL-C elevado antes de adotar uma CRD. Os seus níveis de LDL-C antes da dieta são tipicamente normais, sem nada de notável, e semelhantes aos de indivíduos que seguem CRDs mas não apresentam a resposta LMHR. Por exemplo, um estudo verificou que os níveis médios prévios de LDL-C eram praticamente idênticos entre os grupos LMHR (148 mg/dL) e não LMHR (145 mg/dL). Isto sugere fortemente que a hipercolesterolemia extrema característica do LMHR é um fenómeno adquirido, induzido pela dieta, em indivíduos suscetíveis, em vez de uma condição pré-existente. Esta natureza funcional, dependente da dieta, é um diferenciador importante em relação a condições genéticas como a Hipercolesterolemia Familiar.

Distinguir LMHR da Dislipidemia Aterogénica e da Hipercolesterolemia Familiar (FH)

Compreender o contexto único da LMHR exige distingui-la de outras condições caracterizadas por perfis lipídicos anormais, em particular a dislipidemia aterogénica associada à síndrome metabólica e a perturbação genética Hipercolesterolemia Familiar (FH).

Dislipidemia Aterogénica

Esta alteração lipídica comum, frequentemente observada com obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica e diabetes tipo 2, apresenta-se tipicamente com triglicéridos elevados (por exemplo, >150 mg/dL), HDL-C baixo (por exemplo, <40 mg/dL nos homens, <50 mg/dL nas mulheres) e, muitas vezes, uma predominância de partículas de LDL pequenas e densas (sdLDL). Os níveis de LDL-C na dislipidemia aterogénica podem ser normais ou apenas ligeiramente elevados. O perfil LMHR é essencialmente o inverso deste padrão, com triglicéridos baixos (TGs) e colesterol das lipoproteínas de alta densidade elevado (HDL-C), em conjunto com colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) marcadamente elevado. Esta diferença fundamental nos marcadores lipídicos associados (HDL-C, TG) sugere uma fisiopatologia subjacente potencialmente diferente e, possivelmente, riscos associados também diferentes.(17-18)

Hipercolesterolemia Familiar (FH): A FH é uma perturbação genética hereditária, causada mais frequentemente por mutações que afetam a via do recetor de LDL, levando a uma depuração prejudicada das partículas de LDL do sangue. Isto resulta numa exposição ao longo da vida a níveis muito elevados de LDL-C, frequentemente acima de 190 mg/dL e, por vezes, a níveis superiores a 400-600 mg/dL, particularmente nas formas homozigóticas. Esta exposição crónica acelera significativamente a aterosclerose, levando a um risco enormemente aumentado de ASCVD prematura, manifestando-se por vezes ainda na infância. Embora os níveis de LDL-C na LMHR possam sobrepor-se aos observados na FH, existem várias distinções importantes:(19-20)

• Etiologia: A LMHR é induzida pela dieta, especificamente por CRDs em indivíduos suscetíveis, enquanto a FH é genética.
• Reversibilidade: O fenótipo LMHR, caracterizado por LDL-C elevado, é tipicamente reversível quando os hidratos de carbono dietéticos são reintroduzidos. A FH requer gestão ao longo da vida, geralmente incluindo farmacoterapia; a dieta isoladamente não consegue normalizar os níveis de LDL-C.
• Lípidos Associados: A LMHR é definida por uma tríade que inclui HDL-C elevado e TGs baixos. Na FH, o HDL-C e os TGs estão frequentemente dentro do intervalo normal, embora existam variações.
• Genética: Os indivíduos com o fenótipo LMHR que realizaram testes genéticos, em geral, não apresentaram mutações tipicamente associadas à hipercolesterolemia familiar (FH).
• Contexto Clínico: Surgiram preocupações sobre o potencial de diagnosticar incorretamente indivíduos com LMHR como tendo FH, ou vice-versa, salientando a importância de distinguir entre estas condições para uma gestão adequada e avaliação do risco.

A Tabela 2 fornece uma visão comparativa destes perfis lipídicos (ver abaixo).

Nota: Os dados diretos sobre a distribuição do tamanho das partículas de LDL, especificamente bem caracterizados em coortes LMHR, são limitados nas fontes fornecidas, e existem algumas evidências contraditórias.

Explorar os Mecanismos Subjacentes: O Modelo de Energia Lipídica (LEM)

Explicação Detalhada do LEM

O Modelo de Energia Lipídica (LEM) foi proposto para explicar as alterações lipídicas paradoxais observadas no fenótipo LMHR. Este modelo oferece uma estrutura fisiológica que sugere que o perfil LMHR não resulta de patologia, mas sim de uma adaptação a um metabolismo energético alterado em condições específicas.

A premissa central do LEM é que indivíduos magros (baixa percentagem de gordura corporal) e sensíveis à insulina que adotam uma CRD suficientemente rigorosa para esgotar significativamente as reservas de glicogénio hepático forçam uma mudança metabólica importante para a utilização da gordura como principal fonte de energia.(21)

Imagem: O Modelo de Energia Lipídica.

Fonte: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

O tecido adiposo liberta quantidades aumentadas de ácidos gordos não esterificados (NEFAs) para a circulação. O fígado capta estes NEFAs e reesterifica-os em triglicéridos, em vez de os armazenar, como pode ocorrer em estados de excesso energético ou resistência à insulina, como a doença hepática gordurosa não alcoólica. Estes triglicéridos são então embalados em partículas de Lipoproteínas de Muito Baixa Densidade (VLDL) e exportados do fígado para a corrente sanguínea.

De acordo com LEM, esta exportação de VLDL serve como um mecanismo crucial para o transporte de energia sob a forma de triglicéridos do fígado para os tecidos periféricos, como o músculo esquelético, o músculo cardíaco ou o tecido adiposo, em ciclos de armazenamento e libertação quando a disponibilidade de hidratos de carbono é baixa.

Uma vez em circulação, estas partículas de VLDL ricas em triglicéridos encontram a enzima Lipoproteína Lipase (LPL) localizada no endotélio capilar dos tecidos periféricos. O LEM postula que, no contexto LMHR, a atividade da LPL é robusta, conduzindo a uma hidrólise eficiente dos triglicéridos no interior das partículas de VLDL. Este processo liberta ácidos gordos para captação e utilização pelos tecidos circundantes, satisfazendo as suas necessidades energéticas.

A remoção eficiente dos triglicéridos da VLDL transforma estas partículas primeiro em Lipoproteínas de Densidade Intermédia (IDL) e posteriormente em Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL). O LEM propõe que a elevada taxa de produção, renovação e lipólise da VLDL resulta num número aumentado de partículas de LDL a circular no sangue, conduzindo consequentemente aos níveis elevados de LDL-C medidos, característicos do LMHR.

Simultaneamente, durante a lipólise da VLDL, os componentes de superfície (fosfolípidos, colesterol livre, algumas apolipoproteínas) tornam-se redundantes e são transferidos para partículas aceitadoras, envolvendo principalmente a apolipoproteína A-I (ApoA-I). Isto leva à formação e maturação de partículas de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL), o que explica os níveis elevados de HDL-C observados no LMHR.(22)

Por fim, a captação eficiente de triglicéridos pelos tecidos periféricos através da atividade da LPL resulta em baixos níveis de triglicéridos remanescentes na circulação.

Imagem: O HDL elevado é um resultado e uma causa do metabolismo eficiente, mediado pela lipoproteína lipase, das lipoproteínas ricas em triglicéridos, e vice-versa. 

Fonte: Norwitz, N. G., Soto-Mota, A., Kaplan, B., Ludwig, D. S., Budoff, M., Kontush, A., &amp; Feldman, D. (2022). The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets.&nbsp;Metabolites,&nbsp;12(5), 460.

Assim, o LEM fornece uma hipótese mecanística unificada que explica toda a tríade lipídica LMHR (LDL-C elevado, HDL-C elevado, TG baixos) como consequência de um aumento do fluxo através da via de transporte de energia da VLDL, impulsionado pelas exigências metabólicas da restrição de hidratos de carbono em indivíduos magros e sensíveis à insulina. 

Esta perspetiva reformula o LDL-C elevado não como resultado de depuração prejudicada, como na hipercolesterolemia familiar, ou FH, mas como um marcador de um sistema fisiológico de fornecimento de energia de alta capacidade.

Evidência de Apoio

Reintrodução de Hidratos de Carbono

Uma previsão-chave do LEM é que a reposição da ingestão dietética de hidratos de carbono deve reverter o fenótipo LMHR. O reabastecimento das reservas de glicogénio hepático diminuiria a necessidade de um transporte extensivo de gordura mediado pela VLDL para energia sistémica, o que, por sua vez, reduziria a produção de VLDL e baixaria o número de partículas LDL e os níveis de LDL-C. Esta previsão é apoiada por séries de casos e contextos experimentais. Foi demonstrado que a reintrodução moderada de hidratos de carbono produz diminuições acentuadas do LDL-C em indivíduos que apresentam o perfil LMHR.(23)

A "experiência das bolachas Oreo" de Norwitz, N. (2024) é uma demonstração marcante envolvendo um único indivíduo LMHR, numa dieta cetogénica estável, que adicionou 12 bolachas Oreo (fornecendo aproximadamente 100g de hidratos de carbono por dia) à sua dieta durante 16 dias. O seu nível de LDL-C desceu abruptamente de um valor basal de 384 mg/dL para 111 mg/dL (uma redução de 71%), colocando-o dentro do intervalo normal. O facto de este efeito dramático ter ocorrido com o uso de um alimento processado rico em hidratos de carbono simples, frequentemente considerado não saudável, sublinha a ênfase do LEM na disponibilidade de hidratos de carbono como regulador primário, e não na qualidade ou na origem dos hidratos de carbono. Isto sugere que basta sinalizar ao fígado suficiência de hidratos de carbono para reduzir a regulação da via de exportação de VLDL, que é responsável pelo LDL-C elevado.(24)

Associação Inversa com o IMC

A associação inversa com o IMC refere-se à observação consistente de que a magreza, ou um IMC mais baixo, está associada a aumentos maiores do LDL-C em CRD. O LEM está em boa concordância com a associação inversa com o IMC descrita nesta observação. O modelo LEM postula que indivíduos com menores reservas de gordura corporal podem depender mais fortemente de um sistema de transporte de energia mediado por VLDL quando os hidratos de carbono são restringidos. O modelo LEM também observa que indivíduos com IMC mais baixo podem ter reservas de glicogénio mais facilmente esgotadas. Sob restrição de hidratos de carbono, menores reservas de gordura corporal e reservas de glicogénio potencialmente esgotadas podem aumentar a dependência do transporte de energia mediado por VLDL. Além disso, uma maior dependência do transporte de energia mediado por VLDL traduz-se num maior fluxo de VLDL. Consequentemente, um maior fluxo de VLDL está associado a níveis de LDL-C mais elevados do que os níveis de LDL-C observados em indivíduos com maiores reservas de gordura corporal.(25)

Papel da Gordura Alimentar

A evidência que o sustenta provém de um relato detalhado de caso de um indivíduo LMHR (identificado como LM) que desenvolveu níveis extremamente elevados de LDL-C (com pico de 545 mg/dL) enquanto seguia uma dieta cetogénica especificamente concebida para ser pobre em gordura saturada e rica em gorduras insaturadas. Durante os períodos em que o seu LDL-C estava mais elevado, foi relatado que o perfil de gordura da sua alimentação continha mais de 80% de gorduras insaturadas. Além disso, os seus dados longitudinais sugeriram que as alterações nos seus níveis de LDL-C estavam mais estreita e inversamente associadas às alterações no seu peso corporal e IMC do que às variações na ingestão de gordura saturada. Um aumento de 6-10 lbs no peso corporal esteve associado a uma diminuição do LDL-C superior a 100 mg/dL.(26)

Esta observação está alinhada com a previsão do LEM de que um aumento da gordura corporal pode reduzir a dependência do transporte por VLDL, baixando assim o LDL-C, e sugere que, para este indivíduo, as alterações na composição corporal foram um fator mais dominante do que a ingestão de gordura saturada. Uma meta-análise também concluiu que um IMC baixo (<25 kg/m²) era um preditor muito mais forte de aumentos do LDL-C em CRD do que uma ingestão elevada de gordura saturada.(27)

No entanto, isto não implica que a composição da gordura alimentar seja totalmente irrelevante. Como referido, o tipo e a quantidade de gordura e proteína consumidas como calorias compensatórias quando se restringem os hidratos de carbono podem influenciar os perfis lipídicos, particularmente os níveis de triglicéridos. Embora o fenómeno central de LMHR de LDL-C elevado impulsionado pelo fluxo de VLDL possa ser regulado principalmente pela disponibilidade de hidratos de carbono e pela magreza, de acordo com o LEM, escolhas alimentares específicas relativamente às fontes de gordura podem ainda modular aspetos do perfil lipídico global.

O Dilema do Risco Cardiovascular em LMHR

O dilema do risco cardiovascular em LMHR refere-se à questão de saber se o sinal “não saudável” do LDL-C e do ApoB supera os sinais “saudáveis” do HDL-C, dos TGs e do estado metabólico global, ou se este contexto metabólico favorável pode atenuar o risco tipicamente associado a níveis tão elevados de LDL.

Perspetivas a partir das Características das Partículas de LDL

A potencial aterogenicidade das partículas de LDL é influenciada não só pela sua concentração (LDL-C) e número (ApoB, LDL-P), mas também pelas suas características físicas e químicas, em particular o tamanho e a densidade.

Conceitos Gerais

O conjunto de partículas de LDL em circulação é heterogéneo. As partículas de LDL pequenas e densas (sdLDL) são amplamente consideradas mais aterogénicas por partícula do que as partículas de LDL maiores e mais leves. 

Vários fatores contribuem para esta maior aterogenicidade:(28)

• As partículas sdLDL podem penetrar mais facilmente na íntima arterial (camada interna da parede)
• Apresentam um tempo de permanência prolongado na circulação devido a menor afinidade para o recetor de LDL
• E mostram maior suscetibilidade a modificação oxidativa

Estas alterações aumentam a sua captação pelos macrófagos na parede arterial, contribuindo para a formação de células espumosas e para o desenvolvimento de placa. A predominância de partículas sdLDL, frequentemente chamada padrão B de LDL, é uma característica-chave da dislipidemia aterogénica, tipicamente associada a triglicéridos elevados e HDL-C baixo e frequentemente ligada à resistência à insulina. Em contrapartida, as partículas de LDL maiores e mais leves (padrão A) são consideradas menos aterogénicas.(29)

A apolipoproteína B (ApoB) fornece uma medida direta do número total de partículas de lipoproteínas aterogénicas (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) porque cada partícula contém exatamente uma molécula de ApoB. Muitos especialistas consideram a ApoB ou o número de partículas de LDL (LDL-P) como preditores superiores do risco de ASCVD em comparação com o LDL-C, particularmente em situações em que o LDL-C pode estar em discordância com o número de partículas, como em indivíduos com triglicéridos elevados ou níveis muito baixos de LDL-C.(30)

Contexto LMHR

Tendo em conta que o fenótipo LMHR se caracteriza por triglicéridos baixos e HDL-C elevado (o oposto da dislipidemia aterogénica), poder-se-ia intuitivamente hipotetizar que as partículas de LDL elevadas em indivíduos LMHR são predominantemente do tipo maior e flutuante (Pattern A), o que poderá torná-las menos aterogénicas. No entanto, os dados diretos e abrangentes sobre as subfrações de LDL e a dimensão/densidade das partículas, especificamente em coortes LMHR bem definidas, são escassos nos materiais de investigação fornecidos.

Um comentário crítico importante apontou para um ensaio clínico aleatorizado e controlado em mulheres jovens e magras (uma população suscetível a aumentos acentuados de LDL-C com CRDs) que concluiu que uma CRD conduziu a um perfil lipídico deletério, incluindo aumentos de ApoB e, especificamente, de partículas de LDL pequenas e densas, pondo em causa a suposição de que as partículas de LDL neste contexto sejam necessariamente benignas.(31-32) 

Além disso, o ensaio KETO-CTA relatou um nível basal médio elevado de ApoB de 185 mg/dL na sua coorte LMHR/quase-LMHR, confirmando a presença de muitas partículas contendo ApoB, independentemente da sua distribuição por tamanhos.(33)

Assim, embora o meio metabólico de TG baixos e HDL elevado possa favorecer LDL maiores, faltam provas concretas que confirmem um perfil de partículas de LDL predominantemente benigno em LMHR, e alguns dados sugerem o contrário. Os níveis elevados de ApoB indicam uma elevada carga de partículas aterogénicas.

Evidência de estudos imagiológicos

A evidência de estudos imagiológicos inclui relatos sobre 80 pessoas no KETO Trial e 100 pessoas no KETOCTA Trial. Os achados imagiológicos nestes relatos não mostraram uma diferença estatisticamente significativa na placa no KETO Trial, e a conclusão do KETOCTA afirmou que os níveis basais de ApoB/LDL-C, ou as alterações nesses níveis, não estavam associados à progressão da placa ao longo de 1 ano.

• Relatos de casos iniciais: Por exemplo, 1 indivíduo LMHR atingiu um pico de LDL-C de 545 mg/dL numa dieta cetogénica pobre em gordura saturada. Um angiograma por tomografia computorizada não encontrou placa coronária detetável após 2 anos.(34)

• KETO Trial: O KETO Trial comparou 80 indivíduos LMHR/quase-LMHR, com LDL-C médio de 272 mg/dL, com 80 controlos emparelhados, com LDL-C médio de 123 mg/dL. O KETO Trial não encontrou diferença estatisticamente significativa na carga de placa coronária após quase 5 anos de exposição a LDL-C mais elevado.(35) Veja a imagem abaixo.

• KETOCTA Trial: O KETOCTA Trial acompanhou 100 indivíduos LMHR/quase-LMHR durante 1 ano. A conclusão publicada afirmou que nem os níveis basais de ApoB/LDL-C nem as alterações nesses níveis estavam associados à progressão da placa coronária.(36) O KETOCTA Trial não testou causalidade. O KETOCTA Trial testou se níveis já elevados de LDL-C e ApoB previam mais placa ao longo de mais 1 ano.

Crítica à Teoria LMHR: Pontos-Chave de Gene Food (mygenefood.com)

Mas, como acontece com todas as novas teorias, especialmente sobre um tema tão debatido e contraditório, haverá críticas e, esperemos, mais discussão objetiva.(37)

Abaixo, encontra-se um breve resumo da crítica:

A crítica da Gene Food à teoria do Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) revela como o Lipid Energy Model de Dave Feldman não consegue explicar porque é que indivíduos magros desenvolvem colesterol LDL extremamente elevado em dietas pobres em hidratos de carbono. O aspeto mais incriminatório é o estudo KETOCTA, conduzido pela equipa de Feldman, que mostrou inadvertidamente uma progressão alarmante da placa (aumento de 18.8 mm³ em placa mole) e o aparecimento de nova placa em 9% dos participantes em apenas um ano — taxas 3-5 vezes superiores às observadas em populações de alto risco. A crítica sublinha como o modelo viola princípios fundamentais da homeostase do colesterol e do equilíbrio de massa, ao mesmo tempo que ignora explicações mais plausíveis, como variantes genéticas que afetam a absorção (ABCG5/8), a síntese (APOE) ou a depuração (LDLR). Ironicamente, o próprio documento de posição de Feldman reconhece o papel causal da LDL na doença cardíaca, tornando particularmente perigosa a sua sugestão de que os LMHR possam ser exceções, quando a ciência lipídica convencional e, agora, os dados do seu estudo indicam que estes indivíduos enfrentam um risco cardiovascular significativo.

Considerações Clínicas e Fronteiras da Investigação

Os indivíduos que exibem o fenótipo LMHR ultrapassam frequentemente limiares de LDL-C como 190 mg/dL.

As principais diretrizes de prevenção da doença cardiovascular, incluindo as implicitamente referidas da ESC e da EAS, não fornecem atualmente recomendações específicas para a abordagem de LMHR.

Estas diretrizes, em geral, dão prioridade à redução do LDL-C para a prevenção de ASCVD. Frequentemente recomendam farmacoterapia, tipicamente estatinas, quando o LDL-C excede limiares como 190 mg/dL, particularmente em contextos de prevenção primária.

As pessoas com o fenótipo LMHR frequentemente ultrapassam estes limiares de LDL-C. Segundo as diretrizes padrão, esta é uma categoria em que a medicação é tipicamente considerada.

No entanto, a aplicação destas recomendações gerais ao contexto LMHR permanece altamente incerta e continua a ser debatida.

HDL-C elevado, triglicéridos baixos, boa sensibilidade à insulina e a natureza reversível do LDL-C elevado induzido pela dieta complicam a aplicação direta das diretrizes.

Estas diretrizes foram desenvolvidas principalmente a partir de populações com fisiopatologia subjacente diferente, como a hipercolesterolemia familiar e a dislipidemia aterogénica.

N.b. Algumas análises sugerem que a terapêutica com estatinas pode não se justificar em pessoas numa dieta com baixo teor de hidratos de carbono e LDL-C elevado, se apresentarem uma baixa razão TG/HDL.

Estas análises defendem que o LDL-C é um preditor ineficaz do risco de DCV neste contexto específico. Isto cria um dilema clínico para os doentes e os profissionais de saúde que gerem o perfil LMHR.(38)

Potenciais Estratégias de Gestão Baseadas na Compreensão dos Mecanismos

LMHR refere-se a indivíduos cujas abordagens de gestão dependem atualmente do julgamento clínico, informado pela compreensão dos mecanismos e pela evidência disponível. Dada a ausência de diretrizes definitivas e a incerteza contínua quanto ao risco, não existe uma única abordagem de gestão estabelecida descrita aqui. Em vez disso, recorre-se ao julgamento clínico para orientar as decisões relativas a indivíduos LMHR. Além disso, esse julgamento é informado pela compreensão dos mecanismos e pela evidência disponível. Isto reflete a atual ausência de diretrizes definitivas, e não um consenso estabelecido sobre o risco ou a gestão.

As potenciais estratégias incluem

Monitorização: Uma prática clínica prudente envolve a monitorização regular do perfil lipídico completo (LDL-C, HDL-C, triglicéridos, ApoB, Lp(a), Ox-LDL, LDL-P), juntamente com outros fatores de risco cardiovascular relevantes, como a pressão arterial, o metabolismo da glicose e marcadores de inflamação.

Modificação Dietética -> Reintrodução de Hidratos de Carbono: Com base no LEM e na evidência empírica, aumentar a ingestão dietética de hidratos de carbono é o método conhecido mais direto e eficaz para reverter o fenótipo LMHR e reduzir os níveis de LDL-C. Isto oferece uma potente alavanca não farmacológica para a redução do LDL-C, se tal for considerado clinicamente necessário ou desejado pelo doente. A quantidade e o tipo de hidratos de carbono necessários podem variar de pessoa para pessoa.(39)

Consideração sobre Gorduras/Proteínas: De acordo com o LEM, embora possa não ser o principal fator impulsionador da elevação do LDL-C em si, uma avaliação cuidadosa do tipo e da quantidade de gordura e proteína consumidas na dieta pode ser relevante, particularmente se os níveis de triglicéridos forem inesperadamente elevados e se estiver a ser tentado um ajuste fino do perfil lipídico global.(40)

Ajuste do Peso Corporal: A relação inversa entre o IMC ou o peso corporal e o LDL-C observada num estudo de caso de LMHR sugere que um aumento modesto do peso corporal (tornar-se menos magro) pode reduzir os níveis de LDL-C. No entanto, a tentativa deliberada de aumentar de peso como estratégia para reduzir o LDL-C tem implicações mais amplas para a saúde que são desconhecidas e, em geral, não pode ser recomendada com base na evidência atualmente limitada.(41)

Intervenção Farmacológica: O papel e o benefício líquido dos medicamentos hipolipemiantes, como as estatinas, na população LMHR são desconhecidos. Embora as estatinas reduzam eficazmente o LDL-C através de mecanismos distintos da modulação dos hidratos de carbono na dieta (principalmente aumentando a atividade do recetor de LDL), o seu impacto nos desfechos cardiovasculares globais, especificamente no contexto metabólico único do LMHR, não está estabelecido. As decisões relativamente à farmacoterapia exigem uma consideração cuidadosa do perfil global de risco de um indivíduo, da incerteza em torno do risco LMHR, das preferências do doente e dos potenciais efeitos secundários da medicação.(42-43)

As ambiguidades atuais sublinham a necessidade urgente de investigação científica rigorosa adicional, incluindo estudos de desfecho a longo prazo, estudos mecanísticos e ensaios de intervenção.

Avaliação Personalizada do Risco

Sem dados definitivos e diretrizes específicas, justifica-se uma abordagem personalizada à avaliação do risco cardiovascular em indivíduos que apresentam o fenótipo LMHR. 

Esta abordagem deve integrar múltiplos fatores para além do painel lipídico padrão:

1. Testes Lipídicos Avançados: A medição da concentração de ApoB fornece uma contagem direta de partículas aterogénicas e é considerada essencial por muitos especialistas. O número de partículas LDL (LDL-P) e, potencialmente, a análise de subfrações de LDL poderão oferecer informações adicionais, embora a sua utilidade específica no LMHR exija mais validação. A medição da lipoproteína(a) [Lp(a)] também é importante como fator de risco genético independente.
2. Marcadores Metabólicos e Inflamatórios: A avaliação de marcadores de sensibilidade à insulina (por exemplo, glicose em jejum, insulina, HbA1c, HOMA-IR) e de inflamação (por exemplo, hs-CRP) ajuda a caracterizar o contexto metabólico global.
3. Imagem Direta da Aterosclerose: Dada a potencial discordância entre os níveis lipídicos e a carga de placa sugerida pelo ensaio KETO e a conclusão do KETOCTA de que a placa basal prediz a progressão, a imagem direta das artérias coronárias através da pontuação CAC ou de CCTA pode ser particularmente valiosa. Estas ferramentas ajudam a quantificar a carga aterosclerótica existente e a informar as decisões de gestão, ao identificar indivíduos com doença subclínica que podem necessitar de uma intervenção mais agressiva, apesar do debate em curso sobre o risco intrínseco do próprio perfil lipídico LMHR.

Conclusão

O fenótipo LMHR representa um perfil lipídico distinto e paradoxal, caracterizado por LDL-C marcadamente elevado, em simultâneo com HDL-C elevado e triglicéridos baixos. Este padrão surge predominantemente em indivíduos magros, com uma saúde metabólica de base favorável, que seguem dietas com restrição de hidratos de carbono.

A questão central em torno do LMHR é a incerteza relativamente ao seu risco cardiovascular associado. Embora os primeiros dados de imagiologia transversal sugerissem que o LMHR poderá não aumentar a carga de placa coronária, dados longitudinais recentes tornaram-se altamente controversos, com algumas análises a sugerirem uma progressão potencialmente rápida de placa não calcificada num subgrupo de participantes.

O fenómeno LMHR desafia as interpretações convencionais dos biomarcadores lipídicos e destaca a importância de considerar um contexto metabólico mais amplo na avaliação do risco cardiovascular.

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